2006 中药抗肿瘤的免疫学调节作用和作用机制研究进展

张 静等 中药抗肿瘤的免疫学调节作用和作用机制研究进展 第4期 中药抗肿瘤的免疫学调节作用和作用机制研究进展 张 静 综述 单保恩 审校 (河北医科大学第四医院科研中心，石家庄 05001 1) 中国图分类号 R392 R285 文献标识码 A 文章编号 1000-484X(2006)04-0385-04 目前，中草药及其活性成分的抗肿瘤作用研究 已成为肿瘤研究领域的一大热点，国内外学者分别 从基础理论、实验研究与临床治疗效果等方面，对中 药作用机制包括直接抗肿瘤，通过免疫途径或作为 抗肿瘤药物的增效剂而发挥间接抗肿瘤作用进行了 多层面、多靶点的广泛研究。本文就近年来中药抗 肿瘤的免疫学调节机制的研究进展作如下综述。 1 对 T细胞的作用 在杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞增殖的免疫学 作用中，T细胞参与的细胞免疫应答起重要作用。 许多中药提取物如白花蛇舌草、灵芝孢子粉、肉桂、 党参、白附子等，和一些中药成分如茯苓、刺五加、枸 杞、黄芪等中药多糖 ，对 T细胞的增殖活性均有很 强的促进作用，并能增强 CTL对肿瘤细胞的特异性 杀伤活性 。¨ 。有学者深入研究发现，灵芝多糖可 明显增强小鼠T细胞信号转录过程中 PKA及 PKC 的活性，从而激活T细胞 。 肿瘤宿主体内的 Thl／Th2免疫反应状态近年 来倍受国内外学者关注。Thl、Th2是 CD4 T细胞 的两个功能性亚群。肿瘤组织多达Th2型细胞因 子，肿瘤患者体内常出现Thl向Th2的漂移，造成免 疫抑制状态，因此，促使Th2向Thl逆转成为肿瘤免 疫治疗的一种新手段。有报道提出中药黄芪对肺癌 患者外周血单个核细胞 Th1／Th2状态有 良好的调 节作用，研究以IL-2代表 Thl型细胞因子，IL_4、IL一 6、IL一10代表 Th2型细胞因子，检测发现肺癌患者外 周血单个核细胞呈现 Th2型免疫反应优势状态，黄 芪可明显提高肺癌患者 IL-2的表达，显著下调 IL一 4、IL-6和 IL一1O的表达，促使 Th2型优势免疫反应 向 Thl方向逆转 。 2 对 LAK细胞的作用 LAK细胞为一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效 应细胞，被广泛应用于过继免疫治疗。一些中药如 作者简介；张 静(1974年 一)，女，免疫学专业博士生 ； 指导教师：单保恩(1962年 一)，男，教授，博士生导师，主要从事肿瘤 免疫的研究．Tel：031 1—86992004。 牛膝、黄芪、人参等多糖成分在一定剂量范围均能增 强 LAK细胞的增殖能力和杀伤作用。IL-2是 IAK 细胞增殖活化所必须的，有报道显示，穿心莲内酯具 有类 IL-2效应，通过生物放大作用和稳定细胞膜， 增加 LAK细胞表型，使其细胞杀伤效应时间明显延 长 。但 LAK细胞在患者体内杀瘤活性尚不理想， 其原因除与其在体内的数量和分布有关外，还与免 疫抑制因子有关。TGF—B是由多种肿瘤细胞分泌的 免疫抑制因子，能强烈抑制 T细胞增殖和 CTL、NK、 LAK、TIL细胞的杀伤活性，与过继免疫治疗疗效不 佳直接相关。有研究发现淫羊藿甙可抑制人肺巨细 胞腺癌分泌TGF—B，逆转免疫抑制作用，增强免疫效 应细胞 LAK的杀伤活性，提高过继免疫治疗效果 。 3 对肿瘤浸润淋巴细胞活性的影响 肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor infiltraing lymphcyte， TIL)是一种渗入到肿瘤组织内针对自身肿瘤细胞有 特异性杀伤作用的抗肿瘤效应细胞。近年来，随着 细胞分离技术和体外扩增培养方法的建立和完善， TIL的功能研究进展快速。有报道指出，某些中药 提取物对 TIL具有诱导活化和促增殖作用，如当归、 刺五加水提物或这两种水提物与 IL-2联合应用，可 诱导食管癌患者 TIL的体外扩增，能替代或部分替 代 IL_4、TNF一 用于来 自食管癌患者的 TIL体外刺 激增殖的培养，提高其杀伤活性 J。丹参注射液可 使从癌症患者恶性胸水中分离获取的TIL和自体瘤 细胞中分离的TIL体外长期存活(>17天)，并可明 显促进 TIL的体外增殖 ，增强抗肿瘤活性，作用类似 IL-2 J 。 有人，黄芪提取物、香菇多糖、人参皂 甙也可促进 TIL增 殖，明显增强 TIL的抗 瘤活 性 。’ J。TIL是继淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)之 后新发现的一种高效过继免疫细胞，已从实验阶段 进入临床研究，中药作为 TIL诱导剂具有 良好应用 前景 4 对树突状细胞作用的影响 树突状细胞(Dendritic cell，DC)是功能最强的 抗原提呈细胞(APC)，被认为是机体免疫应答的始 维普资讯 http://www.cqvip.com 动者，在特异性细胞免疫反应中发挥着非常重要的 作用 ¨。DC的数量和活性与肿瘤的发生、发展、转 移和预后密切相关，如何在体内外通过刺激扩增和 激活 DC，提高其抗原提呈功能以诱导抗肿瘤免疫反 应，成为近年来的一大研究热点。有关中药对 DC 影响的研究也有些报道。王毅等研究发现，T细胞 与 DC以 10：1及 25：1的比例混合和培养时，人 参皂苷 Rgl 100 g／ml和 T：DC为 25：1时，人参 皂苷 Rhl 10 g／ml，能促进T细胞增殖，Rgl及 Rhl 各剂量均能促进 IL．2及植物血凝素激活的杀伤细 胞(LPAK)对人乳头瘤细胞和对 L929细胞的杀伤 活性L】引。IL．12是 DC的一种主要效应因子，参麦 注射液可增加 DC对 IL．12的表达和分泌 ¨，从而 增强其诱导的T细胞增殖反应和免疫活性。DC不 仅可诱导 T细胞活化，还与 T细胞分化有关 ¨，如 中药提取物 B．葡聚糖可通过 DC来调节Thl／Th2的 平衡 J。肿瘤患者体内 DC数量减少而且其功能 常存在缺陷 引¨，提高肿瘤患者 DC的功能是改善其 预后不可忽视的途径，DC的研究进展为中药抗肿瘤 的免疫机制提供了新的视角。 5 对巨噬细胞作用的影响 活化的巨噬细胞可直接杀伤肿瘤细胞，还可释 放一些细胞因子发挥抗肿瘤效应及免疫调节作用。 有大量研究结果显示，从人参、柴胡、黄芪、银耳、芦 荟等植物中分离提取的多糖能显著增强腹腔巨噬细 胞的吞噬能力；白附子、灰树花提取物以及从白桦树 皮中提取的三萜类物质也能提高巨噬细胞吞噬功 能，并促进巨噬细胞分泌 TNF． 和 IL．1 Ll9’ 。有人 就灵芝多糖及从其他中药中提取的一种酸性多糖对 小鼠腹腔巨噬细胞信号转录过程的影响进行了深入 研究，证实灵芝多糖等物质可在转录方面促进小鼠 巨噬细胞分泌细胞因子，并影响其蛋白激酶活性，如 激活PKC和PTK，进一步使 NO产生增多L2 。NO 在活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细胞效应中起着重要作 用；地龙提取物可激活巨噬细胞和脾细胞，使其分泌 NO和 TNF一 水平增加，并存在剂量依赖关系 引； 木香提取物也可通过诱导巨噬细胞分泌 NO和热休 克蛋白72发挥抗肿瘤作用 J。 6 中药对NK细胞活化的作用 NK细胞是机体主要的非特异性肿瘤杀伤细 胞，瑞香狼毒甲醇提取物可刺激小鼠 NK细胞增殖， 协同 Con A刺激 NK细胞转化 ；灰树花乙醇沉淀 物和 RNA提取物、当归多糖等中药成分也可提高 中国免疫学杂志2006年第 22卷 NK细胞杀伤活性 玎工引。一些中药提取物可通过 增加细胞因子的分泌，如从甲壳动物中提取的壳多 糖可显著促进荷瘤小 鼠 NO、TNF和 IFN．^y的产 生 ；螺旋藻多糖可促进 IL-2产生，从而增强 NK 细胞的杀伤活性。有关中药成分对 NK细胞在基因 水平和蛋白水平上调节作用的报道相对较少，值得 深层次的研究。 7 中药可促进淋巴细胞产生细胞因子 目前抗肿瘤治疗最常用的细胞因子有 IL、IFN 和 TNF等，许多中药提取物通过诱导淋巴细胞产生 细胞因子来促进机体的免疫调节、细胞毒活性和免 疫监视功能。灵芝多糖可增加混合淋巴细胞培养上 清中IL-2、IL．3的含量和活性，体外能促进小鼠脾细 胞 IL．2和 IL一3 mRNA的表达 J。黄芪多糖、玉竹 提取物 B也可促进淋巴细胞产生 IL-2，后者还可诱 导淋巴细胞产生TNF． L3 J，TNF可在体外诱导不 同组织来源的肿瘤细胞株的凋亡作用，还可刺激其 他细胞因子产生。因此，能诱导TNF产生的中药提 取物是肿瘤治疗的有效辅剂。红毛五加、商陆、人 参、硬紫草、甘草、黄芪等均能促进 TNF产生 。 李家琦等 研究发现，党参、灵芝、香菇等中药可明 显诱导淋巴细胞产生 IFN一 ；黄芪、人参等可诱生 IFN—B和 IFN．^y；黄芩、黄连、生地、金银花、五味子等 可诱生IFN一^y。 8 中药对黏附分子产生作用的影响 肿瘤的浸润和转移是患者死亡的主要原因，多 种黏附分子如 CD44、CD54等在该过程中发挥了重 要作用 ，参与细胞间识别、黏附、信号传导、细胞迁移 定位等功能，以黏附分子为靶点的抗肿瘤治疗逐渐 为人们所重视。有报道指出，中药消痰散结方可明 显降低人胃癌细胞中黏附分子 CD44变异型中的亚 型 CD44V6的表达水平 ，CDd4V6作为一种透明质 酸受体能与细胞外间质及基底膜的透明质酸结合 ， 调节肿瘤细胞的运动和形态，使之易于进入淋巴和 血液循环系统，与多种恶性肿瘤的浸润和转移密切 相关，消痰散结方通过对该黏附分子表达的影响从 而抑制胃癌细胞的转移L3 。复方丹参对高转移性 人肺癌细胞与血管内皮细胞的黏附具有明显的抑制 作用，并可明显抑制 CD44和 CD54黏附分子的表 达 。川芎嗪和苦参碱具有类似的功能，可抑制肿 瘤细胞 CD44、CD49黏附分子的表达，还可减轻内皮 细胞的通透性，发挥抗肿瘤转移作用 。另外，一 些中药多糖也具有调节黏附分子表达的作用 引。 维普资讯 http://www.cqvip.com 张 静等 中药抗肿瘤的免疫学调节作用和作用机制研究进展 第4期 但目前有关中药提取物对黏附分子影响的研究尚不 多，有待进一步探讨。 9 中药对肿瘤疫苗的作用 肿瘤疫苗一直是抗肿瘤研究的重点，近年来取 得可喜进展，但由于缺乏特异性抗原和有效的抗原 递呈，使得现有肿瘤疫苗的使用范围和对象相当有 限。一些中药有效成分如人参、鬼臼提取物，与瘤苗 同时使用可显著增强瘤苗的抗肿瘤效应 3 。另有 研究发现，三棱、莪术提取物对肿瘤细胞疫苗能起到 修饰作用，运用肿瘤细胞 K562加三棱、莪术复合提 取物制成瘤苗免疫荷 B16瘤小鼠，能使其存活时问 明显延长，存活率显著提高；而且用该瘤苗免疫长期 存活的小鼠脾细胞制备 LAK细胞，较未免疫小鼠制 备的LAK细胞具有更强的抗瘤性 。可见，以中 药成分作为免疫佐剂制备的瘤苗，在增强疫苗的免 疫原性、刺激机体产生特异的细胞免疫等方面有着 较大的实际意义。 10 展望 中药对肿瘤的治疗具有巨大的潜力和不可替代 的优势，但中药提取物化学结构复杂，而免疫细胞 间、细胞因子间以及免疫应答的各环节相互作用、相 互影响，使得一些研究不够深入。随着现代免疫学 和分子生物学技术的发展，中药抗肿瘤的免疫作用 机制会被进一步揭示，为研究和开发针对不同靶点， 不同环节的新型抗肿瘤中药提供科学依据。 11 参考文献 1 陈雪华，朱正纲，马安伦．灵芝孢子粉对荷 HAC肝癌小 鼠抗肿瘤 的实验性研究 [J]．上海免疫学杂志，2000；20(2)：101—103． 2 Shan B E，Yoshida Y，Sugiura T et a1．Stimulating activity of Chi— nese medicinal herbs on human lymphocytes in vitro[J]．Internation· al J Immunopharmaeology，1999；21(3)：149—159． 3 李明春，雷林生，王庆彪．灵芝多糖对小鼠T细胞蛋白激酶 A和 蛋白激酶c活性的影响 [J]．中国药房，2001；12(2)：78-79． 4 郑春燕，肖 伟．肺癌患者外周血单个核细胞 Thl／Th2反应状态 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3．大会接受的所有论文都将刊登在大会论文摘要汇编中，所有注册参会代表都会得到此汇编。 七、大会秘书处将于2006年 8月 30日前向论文入选并参加会议的代表发出正式会议通知。 八、大会秘书处联系方式 地址：北京东单三条5号中国免疫学会 邮编：100005 联系人 ：魏薇 林嘉友 电话：010-65296451／85113258 传真：010-65296451(大会不接收传真发送的论文摘要) E—mail：linjiayou@imicams．ac．cn或 13911276077@sohu．com 中国免疫学会 维普资讯 http://www.cqvip.com