谌贻璞--慢性肾脏病的高血压治疗

null慢性肾脏病的高血压治疗慢性肾脏病的高血压治疗北京中日友好医院肾病中心 谌贻璞nullnullMDRD试验概况:MDRD试验概况: 美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双 盲、对照试验 840例慢性肾功能不全病人, 每4个月观察一次GFR变化 （125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年 研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展 1984~1985年设计，1985~1988年预试验,1988~1993年 正式试验，1994~ 1999年，公布结果（5+10篇论著） 肾实质高血压降压目标值MDRD试验高血压研究的总结文献：MDRD试验高血压研究的总结文献：试验设计文献： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18 试验总结文献： 1. New Engl J Med 1994; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428肾实质高血压降压目标值肾实质高血压降压目标值肾实质高血压降压目标值 尿蛋白≥1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下； 尿蛋白<1克/日时， MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收 缩压（及脉压）降低更重要 对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？ “肾脏病改变饮食研究”（MDRD） 美国1994～1997肾实质高血压降压药物选择肾实质高血压降压药物选择 要能有效降低血压！ 常首选长效降压药 常需多种降压药配伍应用 ——如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官肾实质高血压降压药物选择肾实质高血压降压药物选择 要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！ 肾实质性高血压病人常需终身服药， 当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖 代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些 代谢的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类 血脂 血糖 血尿酸 利尿药 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 * β受体阻滞剂 α受体阻滞剂 注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响 肾实质高血压降压药物选择肾实质高血压降压药物选择 要能最有效地保护肾脏！ 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB) 钙通道阻滞剂（CCB） 其它降血压药物血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂治疗适应证： 降低系统高血压 减少尿蛋白排除 延缓肾功能损害进展null肾素-血管紧张素-醛固酮系统nullACEI类药物降血压机制血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理：能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压→降低球内高压（间 接作用） 扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉 →降低球内高压（直接作用） null ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性 AⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性 ACEI 阻断了AⅡ生成，故能减少尿蛋 白、尤其大分子蛋白滤过血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 AⅡ刺激肾小球细胞增多ECM产生 AⅡ刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 → 纤溶酶原激活剂tPA被抑制→ 纤溶酶及基质金 属蛋白酶（MMP）产生减少→ ECM降解减少 --ACEI阻断了AⅡ的上述致病作用，减少ECM蓄积血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 降低肾小球内“三高” 间接效应 直接效应 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质蓄积 治疗机制：血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 ①减低肾小球内“三高” ②改善肾小球滤过膜选 择通透性 ③减少细胞外基质蓄积血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 用药注意事项： SCr＜3mg/dl时可用 ACEI治疗，但是需注意如下副作用： ①引起高钾血症 ②血清肌酐（SCr）上升 两种情况： ----前者为正常反应，后者提示肾脏缺血 SCr升高幅度＜30％，常发生用药头2月内 SCr升高幅度＞30∼50％血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血的常见病因： 过度利尿，腹泻呕吐→脱水 肾病综合征→有效血容量不足 严重左心衰竭→心搏出量减少 非甾类消炎药→入球小动脉收缩 肾动脉粥样硬化→肾血流灌注减少血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血导致 SCr异常增高的处理： 暂停用ACEI，纠正肾缺血 肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正 再用ACEI 禁用ACEI血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂 ARB在治疗高血压上可能有 ACEI 疗效，还 可能比 ACEI有如下优点： ①不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用 ②疗效不受AⅡ非ACE催化生成的影响 ③疗效不受ACE基因多态性影响 ④促进AⅡ与AT2受体结合发挥效应血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂 肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同： ①扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如 ACEI明显（AT1受体密度学说，缓激肽学说） ②肾脏贮钾作用 ARB 比 ACEI轻（前列腺素作 用）血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂 在对抗细胞外基质（ECM）蓄积上，ARB与ACEI 可能有如下不同： ACEI ARB AⅡ刺激ECM生成 阻断 阻断 AⅡ抑制ECM降解 阻断 无效 （AⅡ在氨肽酶作用下转变为A Ⅳ,然后与血管内皮细胞上 A Ⅳ受体结合刺激PAI-1合成）血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂 药物作用 ACEI ARB 高血压 ↓↓ ↓↓ 入球小动脉阻力 ↓ ↓ 出球小动脉阻力 ↓↓↓ ↓↓ 肾小球滤过率 ↓↓ ↓ 尿蛋白 ↓↓ ↓↓ 血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂药物作用 ACEI ARB 血尿酸 – ↓↓* 血清钾 ↑↑ ↑ RI时调节剂量 多数是 否 HD时调节剂量 多数是 否 注 * 仅氯沙坦有此作用ACEI/ARB治疗的循证医学试验ACEI/ARB治疗的循证医学试验ACEI疗效：ACEI试验（1993，Lewis等，DN1） AIPRI试验（1996，Maschio等） REIN试验（1997-99，3篇） ACEI比CCB：AASK试验（2001，Wright等，高血压肾病） ESPIRAL试验（2001,Marin等） J-MIND试验（2001, Baba等，DN2） AT1RA疗效：RENAAL试验（2001年, Brenner等，DN2） IDNT试验（2001，Lewis等，DN2）钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论： 降低系统高血压→降低肾小球内高压 扩张入球小动脉 ＞ 扩张出球小动脉 →增加肾小球内高压 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 --- 有无保护作用关键是能否 将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值 即能有效保护肾脏 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用  减少肾脏肥大  调节系膜大分子转运  减少生长因子的促有丝分裂作用  减少自由基的形成  增加一氧化氮生成  抑制血小板聚集  降低残余肾脏的代谢活性  改善尿毒症性肾钙质沉着钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁 张力有关 血管壁张力由肾小球内压力（PGC） 和血管半径（RGC）决定 肾脏肥大 肾小球毛细血管半径 血管壁张力钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用 结论: CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成 CCBs能增强MMP CCBs能抑制TIMP ——所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：5478～82钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 当应用ACEI/ARB后血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶CCB  增强降血压治疗效果  更有效延缓肾损害进展 若非ACEI/ARB禁忌，不首选及单独应用双氢吡啶CCB钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 CCB在治疗肾实质性高血压上并非第一 选择药，但是，是应用最多的降压药物。 因为：①为有效降压ACEI /ARB常需 配伍CCB应用； ② 当ACEI/ARB副作用限制应用时， CCB仍能应用。其它降血压药物其它降血压药物 都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要 把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功 能损害进展 当用ACEI（或ARB）、利尿剂及双氢吡 啶CCB降压效果不佳时，可配合应用这些 降压药治疗 null首选ACEI（或ARB ) 与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留明显时） 再与CCB配伍应用 上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选 择应用其它降压药肾实质高血压降压药物选择nullAm J Kidney Dis 2000; 36:646-661肾实质高血压降压药物选择nullAm J Kidney Dis 2000; 36:646-661