运动对小肠铁吸收及一氧化氮的调节作用

136 IsSN167l-5926cN2l一1470很柳蟛乇肠彻中国临床康复 2006年4月25日第10卷 第16期 渐加重，增加了治疗的难度。因而关键在于早期诊断， 早期治疗。应当依据患者的年龄、病变程度制定个体 化治疗，并由有经验的小儿矫形外科医师实施。 虽说有各种补救手段，但同其他畸形一样，取得良好 疗效的机会往往仅在第一次手术中。 3参考文献 t KonigsbergDE'KamILA，ColbyS∥正Re蚰ItsofmediaIopenreduc6硼ofthe hipininnmts“thdevelopmentaldislocationoftIlehi叫nd证r加b2003； 23f11：1—9 2 CordierW，TonnisD，K8lchschmidtK’et越．h}tem托8Idt8曲eropenreduc． tionofdevel叩mentalhipdi810cationby眦anteriorappmachlateral舳dme． d谳oftlleiliop∞鹊m啪cleJndi越r0n^印B2005；l叫2)：79—87 3 KielyN，YounisU。DayJB'eI缸．neFe。gIl洲lme{l斌印pr∞chforopen陀duc． tionofdevelopmentaldygpl聃ia0fthehip地dinical肌dmdiolo颤e8Ireviewof 49hips．【Mi8ceu¨eousl，踟MJb妇3w口2004；86一B(3)：430-3 4 uc盯DH，18iklarzu，st阴itskiCkld．OpenReductionnrou曲aMed瑚Ap— pm舵hinDevelopm明talDi810c撕onoftheHip：AFOUow—upStudytoSkele试 Maturity．JRd沁r0砒op2004；24(5)：493—500 5 HandelsmanJE，Weinbe礓J，R衄iA，el甜．7I．1leroleofA0extemaIfix曰吐ionin pmximalfemoralosteotomiesinthepediatricneummuscularpopulation．J，毫- 击哪rDn^op曰2004；13(5)：303—7 6 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3DepartmentofSponHuHmnScience，NaIliingInstitute0fPhysical Education，Nanjing210014，JiangsuProvince，China LiYue一帅g★，Master，kcturer，staffRoomofPhysiology，Medicalc01189e ofJiangsuUniversity，zhenjiang212013，JiangsnProvince，China Corr髑pondenceto：x．aODe—sheng，Doetor’Associateprofessor，staff R00mofPhysiology，MedicalCollege0fJiangsuUniversi‘y，zhenjiallg 212013，JiangsuProvince，China Supportedby： theNationalNaturalScienceFouIldationofChina，No． 302706394；SocialDevelopInentFoundationofJian帮uProvince，No． BS2003022‘；agrantfmmResearchFound“onofJiangsuunivers峨No． 02JDG028+ Received：2005一12—20Ac∞pted：2006-01—25 Abstract oBJECTIVE：Theincidencerateofmobilelow—imnstatusinathletesis highersig阻ificantlythanthatintheothe。people，buttheefIectof complementaritvofimnisnotquiteideal．Thea幽ustableactivitvand functionalrel8￡ionofnitH>Prenmonoxideonironme阻bolismhavebeena fbcusinrecentIesearcheswhendidexer℃ise．ItisimDortanttounderstand thereasonofexe铲ise—inducedimnde6ciencyandthephysicalor pathophysiolo西calmechanismofef玷ctofsportsonimnmetabolism，and“ isbeneficial{brtheimDroⅣementofimnstatusinathletes． DATASoURCES：7r11ePUBMEDdatabasewassearchedforrelated aniclespubIishedfromJanuary1994toOctober2005withthekeywords of“exercise，iron，n主tricoxide”inEn对ish．Meanwhile，relatedartieleswere searchedinWan胁gdatabasebetweenJanuarv2000andOctober2005 withthesamekevwordsinChinese． STUDYSELECTIoN：Thenlaterialswereselectedfirstlv．andthe 口uota“onsofever、rarticlewerelookedover．Inclusivecriteria：Thecontent shouldbeaccordedwiththeadiustableactivitvandfhnctionalrelationof nitrogenmonoxideonimnmetabolismwhendidexercise．Exclusive cr{teria：ReDetitiveresearchorMeta8nalvsisartieles． DATAEXTRACTIoN：7rotallv60relativeliteratureswerecollected．and 28articIeswereaccordedwiththeinclusivecriteria．‘I’he32oldor repetitivearticleswer℃excluded．Inthe28inclusivearticles，4wereonthe correlationbe懈eenimnmetabolismandnitrogenmonoxide，8wereabout relationbetweenimnmetabolismandnitro鼬nmonoxideinthepmcessof spons，8wererelatedwithsignificanceofnitmgenmonoxideonphysical 万方数据 ISSN1671—5926CN2l一1470／R m“％和kfcomkf23385083@sinacom 李月英，等运动对小肠铁吸收及一氧化氮的调节作用 andpathologicalresearchonsmallintestineand7 articlesreferredto absorptionofmucousmembranecellofsmallintestineonirOB． DATASYNTHESIS：TheirOBwasindispensabletransitionmetalinliving body．Intheresearchonironmetabolisminathletesandanimalmodelswe foundthattheexercisecouldresultinmobileirOBdeficiency．eveniIon— deficiencyanemia．MUCOUSmembraneofsmallintestinewasthefirststepin irOBtransport，andtheabsorptivemechanismatmucousmembraneofsmall intestineWasthekeytosolvethisproblem．Tomasterthestructureof severalbig．moleculeproteinsrelatedwithiionabsorptionestablished academicbasisforirunabsorptioninmucousmembraneofsmallintestine undersportsstatus．Althoughtheincidencerateofexercise—inducedlow ironwashigherobviouslyinathletesthantheotherpeople，theeffectof iroBsupplementationWasnotideal．andwhethertheironstoragein enduranceathleteswas10Wornotwasquestionable．Ononehand．theeffect ofsportsoniYonmotabolismwastheresultofnegativebalaliceofirondue tomultiplereasons，ifitwastrue，thesupplementofironWaseffective，and theroutineiionsupplementwasneededinathletes．Ontheotherhand．it wasthoughtthatitwastheresultofnormalirolladjustmentinbody,SOiron supplementshouldbelimitedinordertoavoidtheincreaseofirontoxicity． CoNCLUSION：Thecontentofironinserumhasnegativecorrelation withthelevelofnitrogenmonoxide．Thecompensationofnitricoxide synthaseinhibitorL．NAMEcanamelioratemarkedlythelowiron．Iti8 supposedthatnitrogenmonoxidemaybeoneofthefactorstoimproveiron metabolism．Whethernitrogenmonoxideaffectonironmetabolismin intestinalmucousmembraneornot．thefirstpaceofirOBtransport．should beresearcheddeeply． LiYY，ChenSX．SunB．XiaoDS．Effeclofexerciseonironabsorptioninsmall inlestineandregulationofnitrogenmonoxideZhongguoLinchuangKan矛u2006；10 (16)：136—9(Chinal 李月英，陈素仙，孙飙，肖德生．运动对小肠铁吸收及一氧化氮的调节作用u】中国 临床康复，2006，10(161：136—9[wwwzglcld．coml 摘要 目的：运动性低铁状态在运动员中发生率明显高于一般人群，但补铁效 果很不理想。运动时一氧化氮对铁代谢的调节活动以及功能关系已成 为近年研究的热点，对了解运动导致铁缺乏的原因以及运动对铁代谢 影响的生理或病理生理机制尤为关键，且有利于运动员铁状态的改善。 资料来源：应用计算机检索PUBMED1994—01／2005—10期间的相关文 章，检索词为“exercise，iron，nitricoxide”，并限定文章语言种类为 “English”。同时计算机检索万方数据库2000—01／2005—10期间的相关 文章，检索词为“运动，铁，一氧化氮”，并限定文章语言种类为中文。 资料选择：对资料进行初审，并查看每篇文献后的引文。纳入：文章 所述内容应与运动时一氧化氮对铁代谢的调节活动以及功能关系的研 究相关。排除标准：重复研究或Meta分析类文章。 资料提炼：共收集到60篇相关文献，28篇文献符合纳入标准，排除的 32篇文献为内容陈旧或重复。符合纳入标准的28篇文献中，4篇涉及 铁代谢与一氧化氮的联系，8篇涉及运动过程中铁代谢与一氧化氮的关 系，8篇涉及一氧化氮对小肠生理和病理研究的意义，7篇涉及小肠黏 膜细胞对铁的吸收情况。 资料综合：铁是生命体中不可缺少的过渡金属，在对运动员及动物运动模 型的铁代谢研究中发现，运动可导致运动性铁缺乏，甚至发生铁缺乏性贫 血。小肠黏膜是机体铁转运的第一步，弄清楚铁在小肠黏膜处的吸收机制 是解决这个问题的关键，几个与铁吸收有关的大分子蛋白的结构的掌握， 为研究运动状态下小肠黏膜铁吸收情况奠定了理论基础。虽然运动性低 铁状态在运动员中发生率明显高于一般人群，但运动员补铁效果不理想， 耐力运动员体内铁储存量是否趋向于低水平仍有争议。运动对铁代谢的 影响，一方面认为是很多原因引起的铁负平衡的结果，若是这种缺铁状 况，对机体进行补铁应是有效的，应对运动员进行常规补铁。另一方面认 为是机体正常的铁调节结果，应当尽量减少补铁，以免增加铁毒性。 结论：血清中的铁含量与一氧化氮水平呈负相关，补充一氧化氮合成酶 抑制剂L—NAME可明显改善低铁状态，由此假设一氧化氮可能是改善 铁代谢的因素之一。小肠黏膜上皮是机体铁转运的第一步，一氧化氮是 否影响此处铁的转运有待于进一步分析。 主题词：运动；铁；一氧化氮；一氧化氮合酶；铁／缺乏；综述文献 O引言 铁是生命体不可缺少的必需元素，也是人体中最丰 137 富的过渡金属，绝大部分以血红蛋白和肌红蛋白形式存 在，贮存于血液和肌肉组织中，作为氧的运输载体，其余 则与各种蛋白质和酶结合，存在于肝、骨髓和脾脏中。 近20年里，在对运动员及动物运动模型的铁代谢 研究中发现，运动可导致运动性铁缺乏，甚至发生铁缺 乏性贫血【”。轻度铁缺乏即可影响运动员技能的发挥， 严重铁缺乏所导致的贫血则明显影响运动员的健康。 铁缺乏主要降低运动员的最大氧摄入和肌细胞的氧化 代谢能力，从而降低运动速度和运动耐力。虽然提出了 很多假说【11，如在运动情况下铁摄入不足，丢失过多导 致了铁负平衡，红细胞溶血引起体内铁的再分布，血量 增加引起血液稀释以及机体的适应性调节等，然而运 动导致铁水平的降低机制并不是很清楚。 虽然运动性低铁状态在运动员中发生率明显高 于一般人群，但运动员补铁效果不理想，有报道认为， 耐力运动员体内铁储存量是否趋向于低水平仍有争 -i=3L[2]。运动对铁代谢的影响，目前一方面报道认为是很 多原因引起的铁负平衡的结果，若是这种缺铁状况，对 机体进行补铁应是有效的，应对运动员进行常规补铁。 另一方面，也有报道认为是机体正常的铁调节结果， Xiao等【3】认为，剧烈运动的大鼠，血清中的铁水平与一 氧化氮水平呈负相关，若是这种情况，则应当尽量减少 补铁，以免增加铁毒性。因此这种低铁状态是真正的铁 缺乏还是假性铁缺乏争论较大，对补铁影响较大。作者 应用计算机检索PUBMED1994—01／2005—10和万方 数据库2000—01／2005—10相关文章，经归纳总结，拟 对最近几年一氧化氮对铁代谢的调节活动以及功能关 系的研究进展作一综述。 1铁代谢与一氧化氮的联系 一氧化氮与铁之间的关系并不是偶然发现的，它 与铁之间存在着必然的联系。一氧化氮是近年来人们 研究的热点，其化学性质很不稳定【4】，但有很强的亲脂 性，极易透过红细胞膜与血红蛋白、肌球蛋白和可溶性 鸟苷酸环化酶上的铁离子有高度亲和性。其与血红蛋 白亲和力是CO的1500倍。生成的一氧化氮与其初 级受体可溶性鸟苷酸环化酶中亚铁原卟啉基团的Fe“ 结合网，形成亚硝酰铁络合物并激活该酶，致胞内鸟苷 酸环化酶增加，再刺激鸟苷酸环化酶依赖蛋白激酶而 发挥舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖，抑制血小板黏 附、聚集和神经传导、免疫调节作用。 2运动过程中铁代谢与一氧化氮的关系 在近期的研究中发现，大强度的运动会增加一氧 化氮合成酶的活性，引起骨骼肌、主动脉、肝脏、脾和骨 髓一氧化氮的升高。一氧化氮的增加一方面会扩张血 管，增加运动时心脏和骨骼肌等重要组织的血氧供给； 另一方面，会加速铁从贮存部位向一些重要的细胞转运， 万方数据 338 ISSN1671-5926CN21—1470／R‘“∞口私e如∞ 中国临床康复 2006年4月25日第lo卷 第16期 从而降低血浆铁水平和组织中非血红素铁的含量醐。 研究还发现【3'10】，对于剧烈运动的大鼠(每天游泳 2h，连续游3个月)，血清中的铁水平与一氧化氮水平 呈现负相关，即运动的大鼠会出现血清铁降低，一氧 化氮水平升高，并且认为运动诱导一氧化氮含量的提 高可能是引起运动大鼠低铁状态的因素之一。 3一氧化氮对小肠生理和病理研究的意义 一氧化氮作为一种抑制性神经递质，参与了肠道 正常生理及病理生理调节。一氧化氮是一种具有双重 作用的信使分子和毒性分子，它在体内以L一精氨酸作 底物，在还原性辅酶Ⅱ等因子辅助下，由一氧化氮合 酶催化生成，一氧化氮合酶是一氧化氮生成的关键因 素，根据一氧化氮合酶的免疫克隆、细胞定位和对钙 刺激的敏感性分为两类3型[1l】：原生型一氧化氮合酶， 包括神经型和内皮型，及诱导型一氧化氮合酶。 岳鑫凤等[1珊究大鼠胃肠道的一氧化氮合酶分布发 现，诱导型一氧化氮合酶主要分布于胃体的平滑肌、十 二指肠腺；内皮型一氧化氮合酶主要分布于血管内皮及 胃肠道固有层的组织细胞内；神经型一氧化氮合酶主要 分布于胃肠道黏膜层上皮细胞、血管内皮细胞、固有层 组织细胞和肌间神经丛以及黏膜下神经丛的神经节细 胞。认为3种类型的一氧化氮合酶分布部位有一定的特 异性，又有一定程度的重叠，提示3种一氧化氮合酶可 能在生理病理活动中作用有所不同，又有协同效应。 神经型一氧化氮合酶、内皮型一氧化氮合酶主要 分布于神经细胞和血管内皮细胞，需要依靠钙离子或 钙调蛋白激活还原性辅酶Ⅱ等参与反应，由它催化生 成的一氧化氮主要起神经递质和第二信使的作用。诱 导型一氧化氮合酶主要分布于巨噬细胞和血管平滑 肌细胞，由它催化生成的一氧化氮较多，持续时间长， 不需要钙离子和钙调蛋白参与反应，生成的一氧化氮 具有细胞毒作用，参与介导免疫反应，可引起细胞和 组织损伤[13,14]。 近年来的研究明，一氧化氮广泛参与胃肠生理 功能，如胃肠功能紊乱、血液循环障碍等病理变化，认 为是某些神经肽类递质的变化，这种递质就是一氧化 氮【151。一氧化氮是胃肠道中非肾上腺素能非胆碱能神 经释放的抑制性递质，其中肌间神经丛中一氧化氮合 酶阳性神经元密度最高，黏膜下层和小血管周围也有 较密集的一氧化氮合酶阳性神经元。 运动状态下，运动应激引起肾上腺素能神经兴 奋，使非肾上腺素能非胆碱能神经受到抑制，导致主 要分布于非肾上腺素能非胆碱能神经中的原生型一 氧化氮合酶活性下降，由其催化产生的一氧化氮也随 之下降，引起平滑肌过度收缩，可能是导致肠道血液 灌流不足和运动功能障碍的重要原因。由于原生型一 氧化氮合酶的活性调节主要由神经系统支配，故应激 后很快就发现原生型一氧化氮舍酶活性降低，但随着 非肾上腺素能非胆碱能神经受抑状态的逐步解除，原 生型一氧化氮合酶活性也逐步恢复。生理状态下，肠组 织中诱导型一氧化氮合酶活性极低，只有在内毒素等 多种细胞因子的作用下，才被激活表达酶活性。诱导型 一氧化氮合酶诱导时间较长，但一经诱导合成，酶活性 持续时间长[16A7】。运动时，在总多神经递质、体液因素 的不断刺激下，诱导型一氧化氮合酶活性始终处于很 高水平，由于诱导型一氧化氮合酶活性变化幅度远大 于原生型一氧化氮合酶，因此大鼠肠组织中一氧化氮 含量也明显增高。诱导型一氧化氮合酶的过度表达产 生高浓度的一氧化氮，可能会出现较强的细胞毒性。 既然在支配胃肠环行肌的抑制性神经元中存在一 氧化氮合酶，那么一氧化氮在抑制性神经元到环形肌传 递的过程中起重要作用。国内有作者研究发现，高浓度 L-精氨酸对十二指肠平滑肌收缩有明显的抑制作用[LSI。 通过一氧化氮一原生型一氧化氮合酶途径，激活了细胞 内的原生型一氧化氮合酶依赖性蛋白激酶，导致Ca2+通 道关闭和Ca2+-农赖性K+通道的开放，最终使肌肉舒张。 4小肠黏膜细胞对铁的吸收 小肠是机体铁吸收的惟一部位，但至今铁在小肠 黏膜吸收的机制并不是很清楚，对于如何纠正运动员 的铁状态往往具有较大的盲目性。近几年来对小肠铁 吸收机制的研究已经取得了重大突破，这对于运动员 铁缺乏的预防和治疗提供了重要的研究线索。 在小肠吸收铁的过程中，铁通过小肠上皮细胞屏 障的速度和数量与体内铁状态有关。从分子学水平研 究，铗在小肠黏膜处吸收的过程水平大致如下： 4．1 肠黏膜细胞刷状缘处摄取铁 2001年Mekie等[t91在 十二指肠黏膜细胞中发现具有高铁还原酶活性的基 因，其表达蛋白为十二指肠细胞色素b，这种蛋白定位 于细胞刷状缘绒毛尖部，可将Fe3+还原为Fe2+，铁缺乏 可上调十二指肠细胞色素b基因的表达，其在十二指 肠的表达受铁的状况影响。Fe“须经肠上皮细胞膜上的 二价阳离子转运体转运入细胞[20l。二价阳离子转运体 是一种转运膜蛋白，在人体小肠和十二指肠黏膜表达 最高，并且主要定位于细胞的腔侧膜，具有特异性转运 Fe2+的功能。二价阳离子转运体由561个氨基酸组成， 主要依靠膜电位转运Fe“，Cu“，Zn2+等二价金属离子， 当体内铁缺乏时，小肠微绒毛刷状缘二价阳离子转运 体mRNA表达明显增加。 4．2肠黏膜细胞浆中铁的去向 一般认为铁(Fe2+)进入 肠黏膜细胞后首先在铁蛋白表面被氧化成Fe3+，铁进 入铁蛋白可防止游离铁对细胞的毒性损伤，同时也形 成了肠黏膜细胞内的铁储备【2l】。铁蛋白是细胞的铁贮 万方数据 中国临床康复第加卷j}坩期2006-04-25出版 ChineseJournalofClinicalRehabilitation,April252006V01．10No．16 存蛋白。肠黏膜细胞内铁蛋白的水平与机体铁的状态 相适应，铁缺乏将导致铁蛋白含量减少，而铁过多时， 铁蛋白的表达则增加。研究还发现铁蛋白的合成有赖 于铁的诱导瞄I。当机体铁缺乏或对铁需求增加时，铁优 先通过基侧膜进入血液。在机体铁过负荷时。铁被滞 留在细胞内，随细胞脱落而被排泄。 4．3 肠黏膜细胞基侧膜处铁的释放 1999年Vulpe等[231 发现一个参与细胞铁释放的新基因Hp。Hp蛋白是一 种多铜氧化酶，分子内部有铜结合位点和二硫键．其 作用与铜蓝蛋白相似，可将Fe“转化为Fe3+0Hp的表达 在小鼠细胞中仅限于肠绒毛细胞，在隐窝细胞几乎不 表达，显然这种定位与铁吸收部位一致。Hp突变可导 致小肠铁吸收障碍。 Fpl是一种能使细胞释放铁的功能基因[241，Fpl mRNA几乎表达于哺乳动物所有组织，在十二指肠黏 膜绒毛上皮细胞基侧膜表达最高，但隐窝细胞几乎不 表达。Fpl蛋白具有铁还原酶作用，将Fe*还原为Fe2+。 Fpl的表达受多种因素调节，例如异常铁状态、低氧、 发育等都会影响该基因的表达。 Fpl与Hp均位于小肠黏膜绒毛上皮细胞的基侧 膜，目前认为Fpl释放的Fe2+是在Hp氧化作用下首 先形成Fe“，然后进入血液。Hp并不能独立转运铁，而 是依赖于三价铁转运体FpltZ目。 小肠黏膜细胞铁吸收机制见图1。 图1 小肠黏膜细胞铁吸收机制 运动对小肠黏膜上皮细胞铁吸收机制的影响有 待于研究，这对于弄清运动后铁缺乏的性质具有重要 作用。 纵观运动对铁的影响的大量研究可以看出。细胞 水平的研究深入以及分子水平的研究，必将对运动与 铁关系的生理机制产生较大的影响，为进一步研究一 氧化氮对此处铁吸收的调节奠定理论基础。 5前景 一氧化氮已被公认为肠神经系统主要的抑制性 神经递质，对它的深入了解有利于发展对胃肠疾病及 调节运动状态下铁代谢的药物研究。如一定剂量的一 氧化氮合酶抑制剂L-NAME，可以增加运动状态下小 肠对铁的吸收。值得注意的是：一氧化氮合酶是一种 非常复杂的酶，它的不同类型在不同情况下活性可能 不同，找到特异性的药物比较困难瞄制；加之，L—NAME 139 的剂量不同，可能会出现截然不同的效果，对其剂量的 把握，任务非常艰巨。 运动时一氧化氮对铁代谢的调节活动以及功能关 系目前尚不清楚，而这种从分子水平的研究，对于完全 理解运动导致铁缺乏的原因以及运动对铁代谢影响的 生理或病理生理机制都是必要的，并且对于改善运动 员的铁状态是十分有意义的研究。 6参考文献 l 钱忠明，肖德生，王沁．铁代谢一基础与临床【M】北京：科学出版社，2000：320-30 2 肖德生．牟力龙，李月英，等长期游泳运动对大鼠铁状态的影响U1．中国应 用生理学杂志，2003，19(4)：359～62 3 XiaoDS，oinzMPlasmanitricoxideandironconcentrationsinexercisedrats arenegativelycorrelated．MolCellBlochem2000；208(1—21：163-6 4 徐建方，张漓。冯连世．运动与NO／NOS系统和CO／HO系统的研究进展【J]．中 国运动医学杂志，2004，23(4)：453—7 5 陈洪，张振科．幽门螺杆菌及其代谢产物NO与胃癌关系的研究现状『J1．中国 现代医药杂志，2005，7(2)：7880 6 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De-sheng(江苏大学医学院,生理学教研室,江苏省镇江市 ,212013)， 陈素仙,Chen Su-xian(江苏大学医学院,机能学教研室,江苏省镇江市,212013) ， 孙飙,Sun Biao(南京体育学院运动人体科学系,江苏省南京市,210014) 刊名： 中国临床康复 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF CLINICAL REHABILITATION 年，卷(期)： 2006,10(16) 被引用次数： 4次 参考文献(28条) 1.Qian ZM;Xiao DS;Tang PL Increased expression of transferring receptor on membrane of erythroblasts in strenuously exercised rats 1999(02) 2.Tatchum-Talom R;Schulz R;McNeill JR Upregulation of neuronal nitric oxide synthase in skeletal muscle by swim training 2000(04) 3.Frazer DM;Vulpe CD;McKie AT Cloning and gastrointestinal expression of rat hephaestin:relationship to other iron transport proteins[外文期刊] 2001(04) 4.Qian ZM Nitric oxide and changes of iron metabolism in exercise 2002(04) 5.Qian ZM;Xiao DS;Kc Y Increased nitric oxide is one of the causes of changes of iron metabolism in strenuously exercised rats 2001(03) 6.Donovan A;Brownline A;Zhuo Y Positional cloning of Zebrafish ferroportinl identifies a conserved vertebrate iron exporter 2000(6771) 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