慢性疲劳综合征研究进展
内科理论与实践2009年第4卷第4期
慢性疲劳综合征研究进展
·331·
·综述·。与刁R】a=。
李莉1,卢洪洲1,2,3
(1.上海市公共卫生临床中心复旦大学附属公共卫生临床中心感染科。上海201508;2.复旦大学附属
华山医院感染科。上海200040;3.复旦大学上海医学院内科学系,上海200032)
关键词:慢性疲劳综合征; 发病机制; 诊断; 治疗
中图分类号:R442.8文献识别码:C 文章编号:1673.6087(2009)04-0331-03
慢性疲劳综合征(chronicfatigues...
内科理论与实践2009年第4卷第4期
慢性疲劳综合征研究进展
·331·
·综述·。与刁R】a=。
李莉1,卢洪洲1,2,3
(1.上海市公共卫生临床中心复旦大学附属公共卫生临床中心感染科。上海201508;2.复旦大学附属
华山医院感染科。上海200040;3.复旦大学上海医学院内科学系,上海200032)
关键词:慢性疲劳综合征; 发病机制; 诊断; 治疗
中图分类号:R442.8文献识别码:C 文章编号:1673.6087(2009)04-0331-03
慢性疲劳综合征(chronicfatiguesyndrome.CFs)是一组
以长期极度疲劳为主要表现的全身性综合征,常伴有头痛、
咽喉痛、淋巴结肿大和压痛、肌肉关节疼痛以及多种神经精
神症状,其基本特征为新发生的、持续性或反复发作的虚弱
性疲劳,持续时间96个月,卧床休息不能缓解,而各项体格
检查和实验室检查无明显的异常发现。CFs对患者的1=作和
生活造成较严重的影响,日益受到医学界的高度重视。CFs
以慢性疲劳为主要表现,包括多种躯体和精神症状.经过多
年广泛研究,仍未发现其具有特异性的症状、体征和实验室
检查的异常改变。由于CFs病因和病理生理尚未明了.从而
缺乏有效的预防和控制措施。需进一步进行多项相关研究。
如应用分子生物技术。在核酸和抗原抗体水平发现与CFs
相关的潜在病原,寻找有助于临床诊断和流行病学分析的
分子标志等。目前有研究根据患者及健康献血员外周血基
因表达将C珞分为7种基因亚型III。
发病机制
CFS的发病机制比较复杂.多数认为其发生可能是病毒
感染、应激等多种因素引起神经内分泌免疫网络功能紊乱
的结果,有些CFS患者可能存在其他易感性。迄今对CFS进
行了广泛的医学研究。但其确切的病因仍不清楚。可能系多
种致病因素引起,也可能是其他躯体疾病的结果,目前仍缺
少肯定性研究。
一、微生物感染导致免疫系统功能紊乱
免疫细胞活化,慢性、持续性地表达细胞因子(cyto.
kine),如干扰索(INF)、白细胞介素(IL).1、IL广2等,而引发
CFS,同时转化生长因子(TGF).13。表达减少,中性粒细胞凋
亡增加闭。由于部分CFS患者表现为流感样症状.如发热、咽
痛、淋巴结肿痛以及疲劳、认知功能受损、睡眠障碍和肌肉
关节疼痛等症状均常见于许多感染性疾病的急性期,而且
一些患者在急性期过后前述症状可持续6个月以上。早期
的研究认为CFS系致病微生物感染所致.特别是EB病毒
(Epstein.Barrvirus,EBV)感染,并将其称为感染后疲劳综合
征,但尚未在CFS患者中持续检测到病毒【3J。目前尚无肯定
的证据表明任何已知的致病微生物与C聆之间有确切的联
系。许多致病微生物可引起本病,不同微生物以不同的方式
通讯作者:卢洪洲E-mail:luhongzhou@fudan.edu.Cll
影响不同的人群.这是因为宿主间基因差异和个体免疫力
的不同,微生物可能仅引发CFs。或C胯是微生物持续感染
的结果。已有多项研究报道接种疫苗可引发C脚。这也许可
作为微生物感染与CFs有关的证据。有多位学者对可疑病
原微生物f包括EBV、逆转录病毒、疱疹病毒、肠道病毒以及
支原体等)感染的患者进行了血清抗体检测和PCR检查,结
果表明,CFS患者与健康对照组之间无显著差异。因此有人
认为CFS可能系一种未知病毒感染所致。
由于CFs可能系多因素共同作用的结果,病毒或其他病
原微生物感染也许参与了部分患者的致病。目前认为可能与
CFS有关的微生物感染有:病毒感染,如EBV、巨细胞病毒、人
疱疹病毒6型(HHV-6)、人疱疹病毒7型(HHV-7)、丙型肝炎
病毒(HCV)、风疹病毒、Boma病病毒、脊髓厌质炎病毒、细小
病毒B19、人T细胞白血病病毒Ⅱ型、泡沫病毒、肠道病毒、人
慢病毒:其他微生物感染,如Q热屯克次体、支原体、弓形体、
布鲁菌、肺炎球菌、伯氏包柔螺旋体、白色念珠茵等田。
二、免疫学因素
已知IFN治疗可引起与C黔患者临床表现类似的不良
反应,许多CFs患者存在自身抗体、免疫复合物、过敏以及
细胞因子(如I【广l、IL-10等)产生异常,故有人认为C玛可
能系免疫功能紊乱所致。因此,有人也将Cf's称为慢性疲劳
并免疫功能障碍综合征.但在CFs患者中未发现有相应的
组织损伤。由于并非每例患者都有过敏史。过敏可能系引起
C聆的因素之一。有学者报道,与健康对照组相比,CFS患者
外周血中存在自然杀伤(NK)细胞数目减少或活性降低以及
T细胞活化标志的异常表达。但也有不同观点。另外许多报
道称CFs患者免疫反应偏向辅助性T细胞(n)2型。表现在
患者体内IFN.1比正常组减少,CD4/CD8比值升高。TGF-pI
作为抗炎性细胞因子在患者体内分泌减少,同时在感染性
疾病过程中也会出现闭。
三、下丘脑.垂体.肾上腺(hypothalarao.pituitary.adrenal,
HPA)轴的异常
多项实验研究结果表明,中枢神经系统可能在CFs的
发病中具有重要意义。CFs患者发病前常存在体力或情感的
应激,活化HPA轴,导致皮质醇和促肾上腺皮质释放激素释
放的增加,影响了免疫系统和其他许多系统.进而影响了某
些行为方式。但也有研究表明,CFS患者的皮质醇较健康人
低,原因可能是持续的感染导致抗促肾上腺皮质激素
万方数据
·332·
(ACTH)自身抗体刺激肾上腺持续大量分泌皮质醇,进而对
其反应下降转向分泌减少问。应激状态下引起的神经内分泌系
统改变导致交感、副交感神经系统的异常.从而引发神经源性
低血压(neuraJlymediatedhypotension,NMH);HPA轴被活化,
导致皮质醇和其他多种激素的分泌异常,进而影响免疫、中枢
神经、运动、消化等多个系统,从而引发CFS。但也有相反观
点,HPA轴的异常是CFS的原因还是结果尚需进一步研究pl。
四、大脑异常
近年的研究发现CFS患者大脑的结构和功能都存在异
常,甚至将此看作CFs患者疲倦的原因。有报道称CFs患者
皮质血流减少四,大脑灰质体积所占比例降低。另有报道提出
CFS患者大脑葡萄糖代谢异常,很多学者预测某些疱疹病毒。
如EBV、HHV石在大脑的积聚可能引发葡萄糖代谢的降低阁。
五、遗传背景因素
暴露在相同应激环境下。有的人易患C巧。而有的则应
付自如,很多研究证实CFS有遗传易感性。一项英国的研究
发现CFs可能与Ⅱ类人白细胞抗原(HLA.DQAI*OI)的表达
有关,虽然该基因与其他基因的连锁不平衡不能排除,但至
少提示基凶在诱发CFS过程中有一定作用昀。有研究证实:儿
童时期和青春期患CFs者与其父母CFS样疾病高度相关tTl。
Kerr等【11用基因芯片和PCR技术前后共分析、对比了80例
CFs患者与125名健康献血员的外周血细胞的基因表达,
发现有88个基因的表达差异(85个基因上调.3个基因下
调),数据分析CFs分为7种亚型,并且发现亚型与CFs的
临床表现及疾病的严重性相关。
六、其他冈素
有学者在研究中观察到CFS患者与NMH患者之间有
类似之处,NMH可通过倾斜桌实验(tilttabletesting)诱发。因
此,NMH可能系CFs的致病因素之一。目前尚无证据表明
CFS患者存在营养缺乏,但营养均衡的饮食对所有慢性病患
者而言都有助于其恢复健康。有研究认为.C玛与氧自由基、
色氨酸代谢紊乱、血脑屏障通透性增加、植物神经功能紊乱
等有关。
流行病学
随着现代生活节奏的加快,CFs的患病率也在增加。其
发病率国内外报道不一,美国的两项社区调查『依据疾病预
防控制中心(CDC)的定义1CFS的患病率为0.23%~0.42%。
而英国依据同样
的调查结果为2.6%。估计全球CFS患
病率为0.4%~l%,英国患者约24万,而美国约80万。中等
以上收入人员及低收入者为好发人群。某些特殊群体如电脑
软件设计人员、医务工作者、长期生活不规律的人易患CFS。
就性别而肓,中、青年女性患者居多,男女之比为l:3~l:6u一。
儿童、青少年发病率较成人低。现已有报道将CFS称为现代
文明病pl。
由于无集体发病.缺少如血液或体液性接触以及动物
接触史等与传染病相关的行为。故尚无证据肯定CFS系一
传染性疾病。因为CFS可能与潜在的病毒感染有关。故不排
JIntemMedConceptsPmet2009,Y些No.4
除部分病例存在传染的可能性。
临床表现
疲劳是指一种倦怠、精力不够或虚弱的感觉,可为多种
疾病的主要症状或伴随症状。可分为脑力疲劳和体力疲劳
2个方面。脑力疲劳表现为头脑昏沉。认知功能障碍,记忆力
减退,注意力不集中。易出差错和精神抑郁等。体力疲劳常
表现为进行一定的体力活动后容易疲劳或疲劳不易消失。
通常将自我报告的持续存在1个月或以上的疲劳称为长时
间疲劳(prolongedfatigue);持续或反复发作6个月或更长时
间的疲劳称为慢性疲劳(chronicfatigue)。慢性疲劳又分为2
类。如果疲劳的严重程度及伴随症状满足CF's的诊断标准,
则归为CFS;若不满足该诊断标准。则归为特发性慢性疲劳
Odiopathicchronicfatigue)。
CFs的疲劳表现为活动后的疲劳持续超过24h。经卧床
休息、睡眠不能缓解。发病前常经历过长时间的极度紧张、
精神负担过重等情况,部分患者病初有类似流感样症状表
现。常见的其他症状有:①低热;②肌肉疼痛,主要以颈胸部
肌肉为主。但全身其他肌肉群也可受累,严重的胸痛甚至被
怀疑为心肌缺血;③新发或严重的头痛;④注意力不集中,
记忆力下降;⑤颈部或腋下淋巴结肿大、触痛;⑥咽喉痛;⑦
多关节疼痛但无红肿。除上述症状外,约20%一50%患者可出
现其他表现,如头晕、对乙醇耐受性降低、消化道症状(腹痛、
腹胀、腹泻、恶心、食欲减退等)、情绪症状(抑郁、易激惹、焦
虑及惊恐发作等1、体重减轻、盗汗、心律不规则、睡眠障碍、
慢性咳嗽、气促等。
CFs患者康复的确切情况仍不清楚,且其标准尚存争
论。约50%患者随时间的推移(大多在发病5年内)而痊愈。部
分患者可继续工作或从事其他活动,但会继续或周期性存在
CF’s的一些症状.如咽喉痛、发热和肌痛等。另有部分患者病
情恶化,主要表现为肌痛加剧,记忆力进一步下降,但抑郁减
轻。总体上儿童和青少年CFS患者预后要好得多。
实验室检查方面尚无特异性检查。如果临床上疑为CFs
的患者。需要选择某些常规或特殊检查。以排除其他疾病引
起的类似症状.如消耗性疾病、贫血、自身免疫疾病、感染和
内分泌疾病等。因CFS患者常伴有一定的精神症状,故还应
对其进行精神状况检查以及神经心理学评估,以明确其所
伴随的精神症状以及是否合并有精神性疾病。
诊 断
当患者出现持续或反复发作的疲劳。持续时间超过
6个月,卧床休息不能缓解,并伴有一些非特异性症状如流
感样表现、肌痛及记忆功能障碍时,应考虑CFs的可能。诊
断CFs主要靠临床表现,然而疲劳是一个常见的非特异性
症状。可为多种疾病的主要或伴随症状,且CFs的病因和发
病机制尚不清楚.因此在诊断CFs之前应做一些必要的实
验室检查以排除其他疾病,具体可参考美国CDC1994年制
万方数据
PPO
高亮
PPO
高亮
PPO
高亮
内科理论与实践2009年第4卷第4期
订的CFS诊断标准。同时符合以下第一、二项2项标准,可
诊断为CFs;只符合第一项标准则诊断为特发性慢性疲劳。
第一项:临床不能解释的持续或反复发作的慢性疲劳,
该疲劳是新发生或有明确的发作期限;不是持续用力的结
果;经休息后无实质性缓解;导致在工作、教育、社会或个人
活动能力方面有明显的下降;持续时间超过6个月;排除其
他可引起类似症状的疾病。
第二项:下述症状中同时出现4项或以上.且这些症状
已持续存在或反复发作6个月或更长时间,但不早于疲劳
的出现。①短期记忆力或集中注意力的明显下降;(参咽喉
痛;③颈部或腋下淋巴结肿大、触痛;④肌痛;⑤不伴红肿的
多关节疼痛;⑥新发或严重的头痛;⑦不能缓解疲劳的睡
眠;⑧活动后的疲劳持续超过24h。
排除以下情况:①具有可解释慢性疲劳的现症疾病,如
甲状腺功能低下、睡眠呼吸暂停综合征、恶性肿瘤、乙型或
丙型肝炎;②既往或目前有严重精神疾病,如精神分裂症、
妄想、痴呆、神经性食欲下降;③有酗酒或其他药物依赖史;
④严重肥胖。
然而,此诊断标准目前尚有争议。因其对症状的描述只
是有或无,没有考虑症状的严重性。许多人都会偶尔出现这
些症状。如果用严重性等级就可以将那些CFS患者与抑郁
症患者和正常人区分开l堋。
治 疗
C娲病因不明。目前尚无特效治疗方法,可对症处理以
减轻症状,一般不治疗很少能痊愈。Cf’s的根治最终可能在
于其病因的明确以及对疲劳病理生理机制的阐明。
一、行为心理治疗
首先应使患者从精神紧张、重度脑力和体力劳动中解
脱,宜从事轻、中度活动。认知疗法(eognitivetherapy)有助于
促进患者的认知转变,尤其是帮助患者调整对生活的期望。
减轻现实生活中的精神压力。在缓解症状方面取得了较好
的疗效。但对一些患者无效;另外增加对患者的关心和社会
支持也会促进其恢复健康。各种放松疗法(relaxation
therapy),包括气功、瑜伽、按摩、太极拳及生物反馈训练等,
对患者放松、缓解紧张有一定效果。近年的研究评估显示,
认知疗法可使69%的CF’s患者恢复健康(其标准是美国
CDC诊断标准中症状的消失)lnl。尤其对于青少年CFs,这是
一种有效的治疗方法旧。
二、药物治疗
药物治疗主要用于减轻临床症状。CFs患者通常对药物
尤其是影响中枢神经系统的药物很敏感.故用药宜从小剂
量开始,逐步加量。慎用可引起疲劳的不良反应的药物。目
前常用的抗焦虑、催眠药物有多塞平(doxepin)、阿米替林
(amitriptyline)、氟西汀(fluoxetine)等。伴惊恐发作时可选用阿
酱唑仑(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)等。解热镇痛药如阿
司匹林、布洛芬等可用于退热并减轻疼痛。一般不主张使用抗
微生物药物,除非同时合并感染。倾斜桌实验阳性的患者可考
·333·
虑慎用氟氢可的$'z}(fludrocortisone)H服或增加水、钠的摄入。
三、其他
平衡营养、补充维生素(维生素A、C、E、B。:及辅酶Q,尤其
是B族维生素)、补充矿物质(锗、锌、镁、铁等)、补充必需脂肪酸
等可能有助于机体的康复,但其疗效有待进一步证实。
[10]
【121
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(收稿日期:2009-03.12)
(本文编辑:田甜)
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