兰索拉唑合成路线图解

中国医药工业杂志 Chinese Journal ofPharmaceuticals 2004，35(10 · ，， ， ， ， ，， ， ， ，， ， ， ，， ， ，’ ；药物合成路线图解 》 f‘ ‘‘ ‘ ‘ ‘ ‘‘ t ‘ ‘ ‘‘ ‘ ‘ ‘‘ ‘ r 兰索拉唑合成路线图解 Graphical Synthesis Routes of Lansoprazole 刘学峰1，蒋军荣2，陈建军z (1．浙江永宁制药厂，浙江台州 318020：2．台州职业技术学院，浙江台州 318000) LIU Xun—Feng ，JIANG Jun—Rong ，CHEN Jian—Jun ． Zh~iang Yongning Pharmaceutical Factory．Taizhou 318020；2．Taizhou Technical College，Taizhou 318000) 中图分类号：R975 ．6 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2004)10．635—03 兰索拉唑(1ansoprazole，1)，化学名为2．[[[3． 甲基．4．(2,2，2．三氟乙氧基)．2．吡啶基]甲基]亚磺酰 基]．1 苯并咪唑，是由日本武田公司开发的H+，K+． ATP酶抑制剂，于 1991年首次在法国上市，用于 食管炎和十二指肠溃疡的短期治疗_1-2j。与奥美拉 唑(omeprazole)相比，由于1的吡啶环4．位引入了 三氟乙氧基，使得 1具有更好的疗效、较少的副作 用和更强的稳定性[ 。 1的合成路线较多(见图1)，按不同起始原料大 致归纳如下。 1法：以2．氯甲基．3．甲基．4．三氟乙氧基吡啶 (6)为关键中间体，合成方法主要有以下5种。 (a)以2，3．二甲基吡啶(2)[ 在H2O2作用下进行 Ⅳ-氧化后硝化制得2，3．二甲基-4．硝基吡啶Ⅳ-氧化 物(3)[ ~6】，再经取代、氧化和氯代反应制得6[s，，]； (b)3．甲基．4．硝基吡啶Ⅳ-氧化物(7)依次与三 氟乙醇、硫酸二甲酯、过硫酸盐反应得到 1O，最 后经氯代得到6[8--10]； (C)2．甲基．3．羟基-4．吡喃酮(11)依次与卤代甲 烷、氨水反应得到的13再经卤化、取代、氯代反 应得到6[11]； (d)3．(2,2，2．三氟乙氧基)丙烯醛(16)与 1．氯． 2．丁酮直接缩合得到6[ (e)3．甲基吡啶(17)经硝化、氰化、取代、水 解、酯化、还原、氯代制得6_1 。 6与由邻苯二胺(24)经环合、酸化制得的2．巯 收稿日期：2004．02．17 作者简介：刘学峰(1971)，男，工程师，从事药物生产及研究。 T 1 0576．4225968 E-mail：jiangjunrong1976@163．net 基苯并咪唑(23)[14 缩合，得到2-[3．甲基-4一(2,2，2． 三氟乙氧基)吡啶 ．2．基甲基硫基]．1H．苯并咪唑 (26)[ ，26再经间氯过氧苯甲酸氧化，即得 目 标化合物 1[17,18]。 26还可以下面3种方法得到，再按照上法得到1： (a)3．甲基吡啶(17)在二甲苯中与NaNH2进行 Chichibabin反应，得到氨基物28，然后经重氮化、 水解得到29，由POCI 氯代后在过氧化氢中进行Ⅳ- 氧化，再经硝化、取代、还原等反应制得 2．氯 ． 3．甲基．4．(2，2，2．三氟乙氧基)吡啶(34) ]，最后与 35缩合得到26[I 9】。 (b)3由POCI 氯代后与23缩合得到37，然后 在碳酸钾作用下与三氟乙醇反应得到38，最后还原 制得26_2 ol。 (C)6与硫脲反应后水解得到39。39可在四氢 呋喃中与氯甲酸烷基酯反应得到40，再与24缩合 得到26121]；也可直接与2．氯．1 苯并咪唑(27)缩 合得到26[2 1。 2法：1．羟基．2．丁酮(41)与对甲苯磺酰氯反应 得到对甲苯磺酸丙酰甲酯(42)，然后再经取代、与 16环合、氧化得到45，最后与24环合得到1[I 2】； 或由42与23缩合后再与 16环合、氧化制得 1[I 2】。 3法：2，3．二氢．2．硫代．1 苯并咪唑．1一甲酰 胺48在氯仿中环合后氧化制得5O，继而在四氢呋 喃中与4缩合，最后经还原制得 1[22，z 。 4法：2．(1H．苯并咪唑．2．基硫基)．2-[3．甲基 4．(2,2，2．三氟乙氧基)吡啶．2．基]乙酰胺(53)(可分 别以51和 52、54和 55、56和 57及 58和 59反 应得~J[24，251)经氧化得到[(1 苯并咪唑．2一亚硫酰 维普资讯 http://www.cqvip.com · 636· 基)]-[3．甲基．4．(2，2，2．三氟乙氧基)吡啶．2．基]乙 酸铵盐(60)，然后经水解、脱羧制得 1[24,25]。 5法：34与2．(卤甲基亚磺酰基)．1 苯并咪唑 (61)直接缩合得 1[ ]。 6法：由2．(4．卤代．3．甲基吡啶．2．基甲基亚 磺酰基)．1 苯并咪唑(62)与2，2，2．三氟乙醇直接反 应制得 1[26]。 (本文资料查至CA 2002年第137卷) 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceu Q ， I Q2 参考文献： [1] 王瑞彬，丁惟培．质子泵抑制剂的开发及研究现状[J]．中国 药物化学杂志，1995，5(1)：73—78． [2] 孙 蕙．质子泵抑制剂达克普隆药理研究进展[J]．天津医科 大学学报，1995，1(2)：89．91． [3] 王瑞彬，阮金兰，丁惟培，等．质子泵抑制剂——兰索拉唑的 合成[J]．中国药物化学杂志，1995，5(2)：146．149． [4] 胡祖耀．新一代抗溃疡药一 质子泵抑制剂[J]．化工生产与 技术，1995，6(2)：8-11． [5] 段风辉，郝立新．兰索拉唑的合成 [J]．黑龙江医药，2000，13 (5)：273—274． [6] 王汝龙．原正平．化工产品手册—— 药物 [M]．化学工业出 版社，1999．615—616． [7] 段长强．十种畅销药物的工艺及中间体概述(二)[J]．精细 与专用化学品，2002，8：12—14． [8] Akira N，Yoshitaka M．Pyridyl methylsulfinyl benzimida- zole derivatives[P]．US：4727150，1988—02—23．(CA 1986， 105：97470a) [9] Akira N，Yoshitaka M．2-(2-Pyridylmethylthio一(sulfiny1)) benzimidazoles[P]．US：4689333，1987—08—25．(CA 1986， 105：133883y) [10]Aki~a N，Yoshitaka M．2一[2-Pyridylmethylthio一(sulfiny1)-l benzimidazoles[P]．US：4628098，1986—12．09．(CA 1986， 105：133883y) [1 1]Tadashi M，Tetsuro T’Shin—ichiro H．Stabilized 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