蜱传病原体的混合感染研究进展[1]

1l2 CHINA TROPICAL MEDICINE Vd．7Ⅳ0．J J曲ufy2007 中国热带医学 2007年第 7卷第 1期 [研究进展] ． 蜱传病原体的混合感染研究进展 Advance in the research of colnfectlon of tick—borne diseases．BAO Fu—kai．(Department of Microbiology and Immunology of Kunming Medical College，Kunming 65003 1，Yunnan，P．R．China) 宝福 凯 摘要：两种或两种以上病原体的混合感染是常见的临床过程。蜱具有传播不同病原体包括细茵、真菌、病毒和原 虫的能力。近年来，对蜱传病原体混合感染的研究也得到不少有价值的发现。目 前，蜱传混合感染可发生在蜱载体、 人类和动物。可能导致症状加重和病程延长。需要更深入的临床和动物模型研究以进一步弄清蜱传病原体混舍感染 的致病机理、临床后果以及对免疲应答的影响。 关t词：蜱；痛原体 ；混合感染 中圈分类号：R384．4 文献标识码；B 文章蝙号：1009—9727(2007)l—ll2一O3 混合感染是两种或两种以上病原体同时或先后侵入同一 机体，造成共同感染(Cainfection)，引起特定的临床症状的疾病 过程。混合感染在临床实践中很常见，典型的例子包括不同肝 炎病毒的混合感染、人类免疫缺陷病毒(HIV)与乙型肝炎病毒 (HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)混合感染，引起中耳炎、牙周炎 和腹膜炎的的混合细菌感染及节肢动物媒介引起的混合感 染[1I。 蜱是一类专性寄生的节肢动物，目前分为三个科，l9个属 约800多个种。其中以硬蜱种类最多，包括l3属共约6．50个种 和亚种。多种蜱均具有传播不同病原体包括细菌、真菌、病毒 和原虫的能力L2J。近年来 ，蜱传病原体感染的研究取得一系列 进展，对蜱传病原体混合感染的研究也得到不少有价值的发 现。目前，大多数有关蜱传病原体混合感染研究的主要对象是 伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi，BB，莱姆病病原体)、微小巴 贝虫(Babesia microti，BM)、埃立克体(Ehrlichia)和嗜吞噬细胞无 浆体 (Anaplasma phagocytophilum，AP，包 括粒细胞埃立克体)。 由于伯氏疏螺旋体感染的流行范围广、发病率较高，因此大多 数文献报道的是 BB与其它病原体。尤其是与BM、AP和埃立克 体的混合感染。本文拟对蜱传病原体在蜱、人类和动物中的混 合感染的流行病学特点和人类混合感染的临床意义进行简要 综述。 1 II-类的混合感染 蜱类的病原体混合感染在不同文献报道中差别较大，并有 明显的地区差异。BB与AP混合感染的的报道较多，资料详见 表 l[ 。 巴贝虫 (Babesia)是一种人畜共患病病原体。BB与 BM 在蜱类中的混合感染国外已有报道。Piesman等[4】在美国麻萨 诸塞州 Nantucket岛和 Naushor岛收集了 395只蜱稚虫，发现 Nantucket岛蜱稚虫的混合感染率为 19％。Naushor岛为 8％。 Varde等b】在美国新泽西调查表现，在 100只肩突硬蜱成虫中， BB与BM的混合感染率为2％。 衰 1 伯氏疏螺旋体与噜吞噬细胞无浆体混合癌染 Sko 等L6J在波兰西北部收集的533只蜱中，16．7％为 BB阳性。13．3％为 BM阳性、4．5％为 AP阳性，3．8％(20／533)存 在BB与其它病原体，尤其是与BM、AP的混合感染。 国内赵秋敏等[7】运用聚合酶链反应方法(PcR)对内蒙古 自治区、黑龙江省、北京市、福建省的蜱类标本粒细胞埃立克 体、莱姆病螺旋体、斑点热群立克次体，查菲埃立克体、斑点热 立克次体感染情况进行检测 ．结果表明。内蒙古采集的全沟硬 蜱408只，人粒细胞埃立克体感染率6．8％，莱姆病螺旋体感染 率7．8％，斑点热群立克次体感染率45．6％，其中粒细胞埃立克 体与莱姆病螺旋体复合感染标本 5份(5／408)，粒细胞埃立克 体与斑点热群立克次体复合感染标本 1份(]／408)．黑龙江采 集的46只全沟硬蜱中人粒细胞埃立克体感染率6．5％，莱姆病 螺旋体感染率 10．8％，斑点热群立克次体感染率34．8％，其中 粒细胞埃立克体与莱姆病螺旋体复合感染标本1份(1／46)．北 京市采集的蜱类标本922只，有 2只检测到莱姆病螺旋体的 DNA片段 ．福建省宁化地区采集的优势蜱种越原血蜱 283组 (659只)中，查菲埃立克体最小阳性率为3．8％(25组阳性)， 检测出有 2只(2／659)蜱同时感染了粒细胞埃立克体和斑点热 群立克次体。 作者单位：昆明医学院微生特学与免疫学教研室。云南 昆明 650031． 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国热带医学 2OO7年第 7卷第 1期 CHINA TROPICAL MEDICINE Vo1．7Ⅳ0．J Jsnury 2007 l13 蜱类的混合感染可能有三种方式：①蜱叮咬了混合感染的 动物，吸入含有几种病原体的血液(同时混合感染 ，Simultaneous coinfection)；②蜱在其不同发育期分别叮咬单一病原体感染的 动物，吸入含有一种病原体的血液(顺序混合感染。Sequential eoinfeetion)；③一种病原体通过卵传获得，另一种病原体通过吸 入单一病原体感染的动物血液获得。其中，前两种方式的可能 性较大。 2 人类的混合感染 人类混合感染的发生可能通过两种方式：①被携带多种病 原体的一个蜱叮咬；②被携带不同病原体的多个蜱叮咬。 1980年代中期，Grunwaldt等和 Marcus等分别报道了 BB与 BM的混合感染率病例。1997年 Nadelman等从一名蜱叮咬后 发热的47岁患者体内成功的分离到 BB和粒细胞埃立克体[3]。 人类的混合感染主要通过血清学调查和分子生物学检测 技术(特别是 PcR)加以确定。Mitchell等[8]在美国威斯康星州 的血清学调查表明，9％的莱姆病(Lyme disease，LD)患者存在 另一种病原体(AP或 BM)感染的证据。Magnareni等[9】在美国 莱姆病流行区康涅狄格州的研究发现，375名AP感染者中， 26％存在多种病原体混合感染，其中最常见的是BB与 BM的 混合感染，混合感染率达 11％。Pusterla等[10】在瑞士的调查发 现 149名莱姆病人中 13％为 AP抗体阳性。De Martino等[1 】在 美国康涅狄格州南部和罗得岛的研究表明，149名 BBIgM抗体 阳性的患者中，21％为 APIgM抗体阳性，从而有力地证明了两 种病原体的同时感染。 Hilton等_l J在纽约州莱姆病流行区对 671名高危人群进 行了五种病原体混合感染的研究，发现 5人存在混合感染。 Krause等_l3 J在康涅狄格州东南部和布罗克岛(Block Island)对 莱姆病、嗜吞噬细胞无浆体病和流感样症状患者的混合感染进 行了前瞻性研究，发现 11％的莱姆病 患者伴有 巴贝虫感染。 在310名伴有皮肤游走性红斑或流感样症状的患者中。192 (62％)为蜱传病原体感染，在这 192名患者中75名(39％)存在 混合感染(BB与AP或 BM之间)，最常见的混合感染是 BB和 BM感染 ，占 192名患者的 32％，占混合感染的 81％。BB与 AP 混合感染占192患者的6％，4个患者(2％)同时存在三种病原 体感染。Bdongia等【】 J在威斯康墨州为期三年的前瞻性研究 表明，两个州的LB与AP混合感染率是类似的。121名 BB和 AP感染者的BB与 AP总混合感染率 9％。在60名伴有皮肤游 走性红斑或流感样症状。在 BB感染者中8名(13％)伴有可疑 AP感染，而 AP感染者中 5％伴有皮肤游走性红斑和 BB感染 的血清学证据。Hulinska等【15]捷克共和国的研究表明，47名 AP者有 3名伴有 BB感染。 3 动物的混合感染 多种蜱传传染病均为人畜共患病，多种动物中也存在蜱传 病原体的混合感染。Magnarelli等『I ]检测 了 84只健康猫和 9 只发热猫(共 93只)的血清，其中44只(47％)为 BB抗体阳性， AP阳性率为 38％，混合感染率为 16％ Sukasawat等[17]用血清 学方法和 PCR在泰国对全的混合感染进行了研究 。发现泰国 犬中存在立克次体的混合感染。Zeidner等[ 8]对美国科罗拉多 州北部 儿9只野生鼠类的凋查显示，AP阳性率为 23．5％(28／ lI9)，BB阳性率为65．5％(78／119)．在 28只AP阳性鼠中， 78．5％(22／28)也存在 BB感染。Little等_l 在美国佐治亚州白 尾鹿中证明了查非埃立克体(E．chaffeensis)和嗜吞噬细胞无浆 体的混合感染。 4 混合感染的临床后果 蜱传病原体混合感染的研究尚不充分，在其致病机理、免 疫效应和I临床后果等方面有许多问题需要回答。对蜱传病原 体混合感染I临床后果的研究受到多种因素影响，包括小样本、 年龄及抗生素应用等。 Krause等_1 驯报道，在一项较大规模的前瞻性研究中，与 LB患者相比，BB与BM或AP混合感染的患者症状更多、更严 重。持续时间更长，在血标本 中检出 BB DNA的可能性更大。 虽然流感样症状在混合感染中常见，但并非混合感染的特征性 指标 BB感染的患者中 89％有流感样症状，而 BB与其它病 原体感染的患者中有流感样症状者达 99％，流感样症状对混 合感染的阳性预测值小于50％。仅有游走性红斑(无流感样 症状)高度显示 BB感染。血液学和其它实验室指标异常也可 能用于鉴别 BB单一感染和 BB与其它病原体混合感染，但至 今无人进行过这方面的研究。 至今共有两个回顾性研究探讨了混合感染患者的症状持 续时间和严重性问题。Wang等(2000)等 lJ对 171名莱姆病病 史的人进行调查，这些人中 22％同时伴有 BM感染的血清学证 据。调查发现，亚临床感染很常见，仅有2％的患者作出了BB 和巴贝虫混合感染的I临床诊断，患者莱姆病症状的持续时间和 严重性与 BM抗体存在与否无关。但此项研究的一个严重缺 陷是不能区分混合感染是同时感染还是先后感染，因而降低了 结论的可信度。Ramsey等 (2002)BB和AP混合感染的I临床 后果 他们报道，与AP单一感染相比，BB与AP混合感染可加 重急性期症状，但与急性期之后的症状持续时间无关。在这项 研究中，所有本人的感染均在急性期用 PCR和血清学方法加 以确定，从而增加了结论的可靠性。 由于 目前普遍的是，一旦怀疑为蜱传病原体感染。立 即用抗生素治疗，从而中断了感染的 自然进程，给混合感染临 床后果的研究带来困难。因此，建立实验动物混合感染模型对 研究蜱传病原体混合感染的发病机理和I临床后果具有重要意 义。Zeidner等[圳在小鼠模型中证明，BB和 AP混合感染可发 挥协同作用，提高 CD4 T细胞数量和白细胞介紊4产生，抑制 白细胞介素一2(IL一2)和 一干扰紊(IFN一7)的产生。Moro 等 】(2002)的 BB与 BM混合感染模型也显示，混合感染增加 了小鼠关节炎的严重性，同时伴有 IL一1O和 IL一13表达的明 显降低。但是，Coleman等 (2006)用类似模型进行的研究却 表明，BB与BM混合感染并无协同致病作用，与单一感染相 比，混合感染小鼠的病原体栽量 (Pathogen burden)、感染进程、 关节炎严重性并无显著差异。两项研究结果不一致的原因尚 不清楚。 4 展望 对蜱传病原体混合感染的研究才刚刚开始 ，还有很多有待 探明的问题。包括混合感染的发生机理和致病机理 ，混合感染 对免疫系统和免疫应答的影响，混合感染的I临床过程和I临床后 果等。进一步的研究应包括临床研究和动物模型研究。在临 床研究方面，需要选择更大样本的混合感染患者以评估混合感 维普资讯 http://www.cqvip.com 1l4 CHINA TROPICAL MEDICINE Vn1．7 No．1 Janury 2007 中国热带医学 2007年第7卷第 1期 染的长期临床后果。虽然目前的临床研究未发现混合感染增 加严重临床后果的危险性 ，但动物实验已显示混合感染可影响 免疫应答和导致更严重的后果。混合感染的临床研究应分别 评估 BB与 AP和 BB与 BM混合感染的后果，找出相应的独特 血液学指标和其它能够帮助混合感染诊断的预测性指标。最 终，混合感染的临床研究应致力于弄清混合感染的免疫学效应 及病原体遗传多样性在混合感染中的作用。由于人群的混合 感染研究受很多因紊的限制，因此，建立混合感染动物模型对 深入研究混合感染的致病机理、发病过程与临床后果具有重要 意义。 参考文献： (I]Bakaletz LO．Developing animal models for polymicrobial diseases[1]．Nat Rev Mierohiol，2004，2：552—568． [2]方美玉，林立辉，刘建伟 ．虫媒传染病[M]．北京：军事医学科学出 版社，2005，34—44． [3]Belongs EA．Epidemiolgy and impact of coinfections acquired from Ixodes tieks[J]．Vector Borne and Zocnotic Diseases，2002。2：265—273． [4]Piesman J。Mather'IN，Telford SR，et a1．Concurrent Borrelia bur~offeri and Ba~sia microti infection in nymphal Ixodes dammini[J]．J Clin micro- bial。1986．24：446～447． [5]Varde S。Beckley J，Schwartz I．Prevalence of tick—borne pathogens in Ixodes scapularisin a rural New Jerseyncunty[J]．EmergInfect 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