棉酚的药理作用研究

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 2010年 　1月 第 30卷 　第 1期 基础医学与临床 Basic & ClinicalMedicine January 2010 Vol. 30　No. 1 收稿日期 : 2009 - 03 - 30　　修回日期 : 2009 - 06 - 22 文章编号 : 1 00 1 263 25 ( 2 0 1 0 ) 0 1 20 0 9 3 20 4 短篇综述　 棉酚的药理作用研究 郭 　忠 , 赵 　晋 , 马建秀 (西北民族大学 医学院 , 甘肃 兰州 730030) 摘要 :棉酚 ( gossypol)是一种天然黄色多酚类化合物 ,主要存在于棉花的根、茎和种子中。最早作为一种男性节育 药为人们所熟知 ,后又试用于治疗女性激素依赖性疾病 ,包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血和 痛经等。进一步研究发现 ,棉酚具有多种生物活性 ,如抗炎、抗疟、抗病毒及抗氧化等 ,尤其是具有明显的诱导肿瘤 细胞凋亡的能力。 关键词 : 棉酚 ; 药理作用 ; 抗肿瘤 中图分类号 : R 730　　文献标志码 : A Progress in pharmacological action of gossypol GUO Zhong, ZHAO J in, MA J ian2xiu (Medical College of Northwest University forM inorities, Lanzhou 730030, China) Abstract: Gossypol is a kind of yellow polyphenolic compounds extracted from root, stem and seed of the cotton p lant. It had received significant attention for its potential app lication as a male antifertility agent. Then it was used to treat female hormone2dependent diseases, for instance, endometriosis, hysteromyoma, uterine bleeding and dys2 menorrheal. Current recent researches showed that gossypol hasmultip le biological activities, such as anti2inflamma2 tory, antimalarial, antiviral, antioxidant activities and so on, especially the activity to induce tumor cell apop tosis. Key words: gossypol; pharmacological action; anti2cancer 　　棉酚 ( gossypol)是一种天然黄色多酚羟基双萘 醛类化合物 ,主要存在于锦葵科植物棉花的根、茎和 种子中。1886年首先发现 , 1889年第一次从棉籽 中提取棉酚 , 1938年阐明其化学结构 ,分子质量为 518 (C30 H30O8 )。棉酚是我国科学家首先于 20世纪 60年代发现的一种男性节育药 ,为人们所熟知。后 又试用于治疗女性激素依赖性疾病 ,包括子宫内膜 异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血和痛经等。 近年来研究发现 ,棉酚具有多种生物活性 ,如抗炎、 抗疟、抗病毒及抗氧化等 ,尤其是棉酚具有明显的诱 导肿瘤细胞凋亡的能力 [ 1 ] ,在世界范围掀起了研究 的热潮。现对棉酚的药理作用进展做一综述。 1　棉酚的抗肿瘤作用 111　抑制肿瘤细胞生长 线粒体是细胞的能量工厂 ,是真核细胞生存的 基础。越来越多的实验证据表明 ,线粒体是细胞凋 亡调控的活动中心。诱变剂﹑化疗药物和电离辐射 均可造成细胞内不可修复的基因组损伤 ,激活凋亡 的内源通路 ,即线粒体通路 [ 2 ]。超微结构研究表 明 ,棉酚可引起线粒体肿胀 ,嵴断裂、固缩、消失等形 态学的改变。棉酚可通过乳酸脱氢酶 (LDH )同工 酶 5型抑制线粒体的氧化磷酸化和电子传递作用 , 高浓度的棉酚还可抑制线粒体ATP酶活性 ,减少糖 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 基础医学与临床 　　Basic & ClinicalMedicine 2010130 (1) 酵解。棉酚能够与呼吸链中的丙酮酸、苹果酸、琥 珀酸相作用 , 诱导 NAD和细胞色素 b的氧化状态 , 引起磷酸单脂、双脂水平下降及辅酶 Ⅰ、Ⅱ上升 , 从而抑制细胞的能量代谢和磷脂代谢作用 , 导致细 胞死亡 [ 3 ]。棉酚通过作用于核酶如抑制 DNA聚合 酶、拓扑异构酶 Ⅱ的活性来抑制肿瘤细胞 DNA合 成 , 引起 DNA断裂形成 DNA片段 [ 1 ]。使用棉酚处 理子宫内膜瘤细胞系的结果显示 , 子宫内膜瘤细胞 被 25和 50 nmol/L棉酚抑制 ; 10μmol/L的棉酚可 以抑制细胞的呼吸作用 ; 用 10和 013μmol/L棉酚 处理子宫内膜瘤细胞后 , 在细胞中检测到累积的棉 酚。证明棉酚对培养的子宫内膜瘤细胞有一定的毒 性 [ 4 ]。 112　抗增殖作用 棉酚存在右旋棉酚和左旋棉酚 2种光学异构 体 ,其中左旋棉酚是其主要活性成分。由于左旋棉 酚比醋酸棉酚毒性低、活性高 ,目前已成为抗肿瘤药 物研究的热点。将不同浓度的左旋棉酚与醋酸棉酚 作用于人前列腺癌 PC23和 DU2145细胞 ,结果显 示 ,左旋棉酚抑制 2种癌细胞的效果大约是醋酸棉 酚的 3倍 ;左旋棉酚诱导 PC23和 DU2145细胞凋亡 的效果明显 ,且随药物作用时间的延长凋亡率增加。 认为左旋棉酚具有很好的抗前列腺癌效果 ,可作为 潜在的小分子抗肿瘤抑制剂 [ 5 ]。 113　诱导肿瘤细胞凋亡 B CL 22家族成员均含有 BH3结构域 ,因此 ,左 旋棉酚作为非选择性 BH3类似物 ,可以与 B CL 22家 族中各种成员的 BH3结合域结合 , O liver等 [ 6 ]通过 实验证明 ,左旋棉酚不但能够特异性结合在细胞内 BCL22 /BCL2xl蛋白的 BH3位点 ,取代与之结合的促 凋亡蛋白如 BAX /BAK, 直接发挥抑制 BCL22 / BCL2xl活性的作用 ,还能够直接与促凋亡蛋白如 BAK的 BH3位点相结合 ,由于 BAK蛋白存在于线 粒体外膜 ,被左旋棉酚激活后 ,便迅速在线粒体外膜 寡聚化 ,破坏线粒体膜的完整性 ,释放细胞色素 C 等促凋亡因子 ,从而激活 caspase诱导细胞凋亡。 Balakrishnan等 [ 7 ]的实验也证实 ,棉酚作为一种 BH3 类似物 ,通过与抗凋亡蛋白的结合诱导慢性淋巴细 胞白血病细胞的凋亡。醋酸棉酚能有效抑制人宫颈 癌 HeLa细胞的增殖 ,且呈剂量 2时间依赖性。表明 醋酸棉酚能促进 HeLa细胞中 BAX蛋白的表达并降 低 BCL22蛋白的表达水平 ,推测醋酸棉酚可能通过 调节 BAX及 BCL22蛋白表达促进细胞凋亡。醋酸 棉酚能够激活 caspase23、caspase28、caspase29,故推 测醋酸棉酚可能通过激活 caspase家族凋亡相关激 酶诱导细胞凋亡 ,其途径可能与线粒体途径及死亡 受体途径相关 [ 8 ]。有研究也表明 ,醋酸棉酚具有促 进人鼻咽癌 CNE2细胞凋亡的作用 ,检测结果证实 , CNE2细胞存在 B CL 22基因高表达 ,醋酸棉酚能够 抑制抗凋亡因子 B CL 22的表达并上调促凋亡因子 BAX的表达水平 ,说明醋酸棉酚的抗肿瘤作用机制 可能是通过干预凋亡相关基因表达实现的 [ 9 ]。 活性氧 ( ROS)可通过细胞脂质过氧化、损伤 DNA分子、调节细胞凋亡相关基因诱导细胞凋亡。 最近研究提出 , ROS可能参与了线粒体起源的凋亡 通路 ,许多生物介质如肿瘤坏死因子 2α ( TNF2α)、γ2 干扰素 ( IFN2γ)以及抗肿瘤药物均可刺激肿瘤细胞 产生 ROS,诱导凋亡发生。在棉酚诱导人大肠癌 COLO205细胞凋亡的实验中发现 ,棉酚体内外的抗 肿瘤作用是通过活性氧依赖的线粒体途径实现 的 [ 10 ]。 棉酚能有效抑制白血病细胞系 Jurkat T细胞的 增殖并诱导其发生凋亡 ,呈现时间 2剂量依赖关系。 棉酚通过线粒体途径引起线粒体跨膜电位下降可能 是其诱导肿瘤细胞凋亡的途径之一 ,并且线粒体跨 膜电位下降可能早于细胞膜内侧的 PS外翻和细胞 核染色质形态改变等一系列变化。这些结果提示 , 棉酚是潜在有效的抗白血病药物 [ 11 ]。 114　与放化疗联合的协同作用 联合用药是肿瘤化疗中极为常用的方法。将 0105%的棉酚联合 011μmol/L的他莫昔芬或多柔比 星作用于乳腺癌细胞 ,结果表明 ,棉酚对乳腺癌细胞 系有抗增殖作用 ,而且在乳腺癌细胞中检测出 P2糖 蛋白含量降低 ,并存在剂量依赖效应 [ 12 ]。另有研究 表明 ,低浓度棉酚可增加肿瘤细胞系 A549、FaDu、 H1299、MCF7和 Du145的放疗敏感性 ,其机制主要 是抑制 DNA双链断裂的修复 [ 13 ]。Mohammad等 [ 14 ] 开展了关于左旋棉酚治疗弥散性大细胞淋巴瘤的临 床前研究 ,研究显示 ,在体外实验中 ,左旋棉酚与 CHOP化疗联合治疗的效果均明显高于两者单 独使用时的效果 ,表明左旋棉酚具有增强化疗敏感 性的作用。 49 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 2010130 (1) 基础医学与临床 　　Basic & ClinicalMedicine 2　其他药理作用 211　抑制角质化细胞增殖和抗氧化作用 Dodou等 [ 15 ]对合成的阻转异构体棉酚及其衍 生物的抗增殖和抗氧化活性进行了研究 ,证明棉酚 的任何一种外消旋体以及个别的阻转异构体对于银 屑病的治疗都有很大的潜力。 212　抗病毒和抗寄生虫作用 早在 20世纪 80年代就有研究报道 ,棉酚及其 衍生物有一定的对抗 Ⅰ型人类免疫缺陷病毒和 Ⅱ型 单纯疱疹病毒的生物活性 [ 16 - 17 ]。理论上 ,任何对血 吸虫糖酵解途径关键酶起抑制作用的药物均可能具 有抗血吸虫作用。对疟原虫及牛巴贝虫 LDH的研 究表明 ,棉酚及其衍生物以 LDH为分子靶标 ,具有 一定的抗疟原虫及牛巴贝虫作用 ,在新药研究中具 有一定意义 [ 18 ]。有学者发现 ,棉酚对日本血吸虫 LDH具有显著的抑制作用 ,尽管棉酚对宿主有一定 毒性 ,但对其衍生物的研究有助于抗血吸虫病新药 的筛选 [ 19 ]。 213　抗自身免疫作用 有学者研究了棉酚对正常人外周血 T淋巴细 胞体外活化作用的影响 ,在体外活化模型中 ,棉酚能 够同时抑制多克隆激活剂 PHA和 PDB对 T细胞的 活化作用 ,提示其作用部位可能位于 PKC或下游 , 并提示棉酚具有潜在的免疫调节作用 [ 20 ]。 214　抗生育作用 近几年 ,低剂量棉酚联合甾体类激素作为男性 避孕药的相关研究较为深入 ,结果显示 ,甾体激素在 被用来抑制精子发生的同时也降低了棉酚对精原细 胞的侵害 ,从而使低剂量的棉酚能够充分快速地发 挥其抑制精子发生的作用 [ 21 ]。棉酚和激素两者相 辅相承 ,从降低精子产量和破坏精子运动能力两个 重要环节发挥作用 ,从而比单独使用其中之一更快、 更好地使大鼠达到抗生育效果 [ 22 ]。也有学者报道 了棉酚造成精子质量降低的机制之一是由于其造成 睾丸组织内 NO的过量产生 ,从而损伤睾丸组织内 的多种细胞所致 ,能降低睾丸内 NO含量的药物可 提高精子质量 [ 23 ]。 3　不良反应 311　低钾血症 棉酚可以导致低钾血症。使用中必须熟悉低钾 血症的临床表现 ,及时发现与处理 ,以便杜绝不良后 果 ,有条件者应定期监测血钾的水平。 312　永久性无精子症 棉酚可致生精上皮萎缩。部分损害时仍有可能 恢复生育力 ,但若全部受损则不能恢复 ,而造成永久 性不育。 313　其他 肌无力、食欲减退、恶心、呕吐等胃肠道反应以 及心悸及肝功能轻度改变 ;可引起绝经的更年期症 状出现 , 闭经、性欲减退、潮热、皮肤瘙痒、出汗 等 [ 1 ]。 4　结语 数年来 ,棉酚在以抗肿瘤为主的研究已表现出 其良好的药用前景和应用价值。由于左旋棉酚为棉 酚的主要活性成分 ,因此筛选并合成一系列稳定的 左旋棉酚衍生物以及新剂型的研发 ,使之具有更强 的生物活性 ,对棉酚的进一步开发利用具有十分重 要的战略意义。 参考文献 : [ 1 ] Dodou K. 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