米格列奈治疗2型糖尿病的临床应用进展

·综述· 　　收稿日期 : 2009 - 05 - 22 　　作者单位 :中国医科大学临床医药学院 ,沈阳 110001 米格列奈治疗 2型糖尿病的临床应用进展 张希诺 ,李 　君 　　[摘 　要 ]　米格列奈是速效促胰岛素分泌的新一代格列奈类药物 ,与前两代的那格列奈和瑞格列奈相比 , 更能有效平稳地降低 2型糖尿病患者的餐后血糖。本文通过对米格列奈单独用药及与传统降糖药物联合应用 治疗 2型糖尿病的疗效进行对比 ,该药的临床应用前景。 [关键词 ]　米格列奈 ; 2型糖尿病 ;餐后血糖 　　随着人们生活水平的提高 ,生活方式的改变 及人口老龄化的进展 , 2型糖尿病患者不断增多 , 其治疗药物也逐渐更新。米格列奈属于格列奈 类 ,安全有效。国外通过单用本品或联合用药在 2 型糖尿病餐后血糖控制方面进行了一系列的临床 研究 ,结果表明 ,本品明显优于现已上市的同类药 物。目前 ,该药已进入 Ⅲ期临床实验 ,可能是未来 的一种理想的第二代格列奈类餐后血糖调节剂。 1　米格列奈的作用机制 本品通过关闭胰岛β细胞膜上的 ATP依赖性 K+通道 ,造成 Ca2 +内流 ,使细胞内 Ca2 +浓度增加 , 从而使细胞外含胰岛素的囊泡脱颗粒 ,刺激胰岛 素的分泌 [ 1 ]。可刺激早期第一时相胰岛素分泌 , 并选择性地增强胰岛素分泌 [ 122 ]。有实验表明 ,该 药抑制 ATP敏感型 K+ 通道中的 Kir 612 / sur亚 型 ,且主要是其中的 Kir 612 / sur1亚型。电生理研 究表明 ,在浓度为 10 μmol/L 时 ,米格列奈可使 ATP敏感的 K+通道完全阻断 [ 324 ]。 2　米格列奈的临床疗效 211　米格列奈的临床作用优势 　米格列奈用药 灵活 ,在餐后早期选择性地增强胰岛素分泌。血 糖可促进米格列奈刺激胰岛素释放 ,在有葡萄糖 存在时 ,米格列奈促进胰岛素分泌量比无葡萄糖 时约增加 50% [ 2 ]。米格列奈起效速度更快 ,持续 时间短且半衰期短 ,既有利于降低糖尿病患者的 餐后血糖 ,又可避免持续降糖引发的血糖过低。 体内体外都可以刺激双相胰岛素分泌 ,而且效果 逆转迅速。其安全性高 ,在白天降低胰岛素 ,耐受 性好。因此 ,长期使用不会产生因药物蓄积而致 的药源性低血糖。米格列奈控制餐后高血糖 ,并 显著改善了糖尿病患者群体的餐后氧化应激和炎 症增强的反应。A ssaloni[ 5 ]评估了米格列奈在控 制餐后高血糖的同时 ,是否伴随着氧化应激和炎 症的降低。研究发现 ,使用米格列奈 40 mg后 ,该 药迅速刺激胰岛素的分泌并伴有餐后高血糖的下 降。应用米格列奈组与对照组相比 ,硝基酪氨酸、 丙二酰二醛、氧化低密度脂蛋白、血浆酸性磷酸酶 都有显著的下降 ,同时 IL26、IL28、IL218、TNF2α也 有显著的下降。 212　米格列奈与其他降糖药联合应用 　口服降 糖药大多经过肝脏细胞色素 ( CYP)系统代谢 ,因 而易受药物之间相互作用影响。有学者通过米格 列奈和甘精胰岛素联合用药与强化胰岛素治疗 30 例肝肾功正常和无其他严重疾病的患者 (M value < 32[ 6 ] ) ,并进行临床对比研究 [ 7 ] ,其中 50 %患者 用药后治疗效果不佳。分析表明 ,有效组的年龄 [ (5119 ±1610)岁 ]较无效组的 [ (6719 ±817)岁 ] 小 ,有效组体重 [BM I: (2517 ±313) kg/m2 ]较无效 组的 [ (2313 ±311) kg /m2 , P < 0105 ]大 ,用药剂量 相对少。这说明米格列奈对年龄小、体重大的患 者效果更佳。Yamada[ 2 ]研究米格列奈与其他注射 药物联合用药 , 74例 2型糖尿病患者在每日 2次 预混胰岛素注射基础上 ,午餐时加用米格列奈 10 mg或那格列奈 90 mg,从用药开始直到停用格列 奈类后 12周 ,观察 HbA1c水平 ,在用格列奈类药物 期间 , HbA1c水平从 (7172 ±0166) %降低到 [ (7155 ±0171) % , P < 0101 ] ,停药后 HbA1c水平回到基 线水平 (7172 ±0181) %。这表明米格列奈与其他 注射降糖药相比 ,治疗 2型糖尿病同样有效 ,并可 以长期用药。胰岛素、促泌素交替治疗 ,可有效降 低 HbA1c水平 ,并有助于提升胰腺小叶的功能 [ 8 ]。 213　米格列奈的长期应用效果 　格列奈类药物 改善餐后高血糖 ,很少有高血糖突发事件的发生。 又因为选择磺酰脲类药物作为二线的口服降糖 药 ,从长远来看不能有效地改善餐后血糖。因此 , Naoki等 [ 9 ]针对米格列奈长期应用进行研究。临 床试验记录了 9例应用米格列奈 6个月的患者的 用药情况 ,其 HbA1c平均值为 ( 912 ±214 ) %。在 转用米格列奈后的第 2、4、6个月的 HbA1c平均值 分别为 ( 712 ±110 ) %、( 617 ±018 ) %、( 616 ± ·15·实用药物与临床 2010年第 13卷第 1期　Practical Pharm acy A nd C lin ical Rem edies, 2010, V ol. 13, N o. 1 018) %。结果表明 ,血糖的控制显著改善。应用 强化的胰岛素治疗患者的 HbA1c值 :起始 ( 917 ± 212) % , 2 个月 ( 714 ±111 ) % , 4 个月 ( 618 ± 110) % , 6个月 (710 ±110) %。此结果表明 ,米格 列奈与强化胰岛素治疗效果相似 ,并且在开始应 用甚至在 6个月后均有效。最近的一项研究发 现 [ 10 ] ,吡格列酮联合应用米格列奈不仅改善了 HbA1c ,也改善了餐后高血糖。其中 HbA1c水平从 基础的 (7164 ±0177) %分别在第 16、28、40和 52 周时 ,降至 ( 6184 ±0173 ) %、( 6164 ±0164 ) %、 (6167 ±0157) %和 ( 6181 ±0165) %。因此 ,米格 列奈与吡格列酮联合治疗 , 可长期明显改善 HbA1c、空腹血糖和餐后血糖。 3　米格列奈的不良反应 虽然米格列奈的不良反应较前几代药物 少 [ 11 ] ,但在临床试验中 ,米格列奈曾发生轻微的消 化系统不良反应、低血糖现象、体重增加和周围水 肿 ,并且其对肾脏的影响也有待于进一步研究。 王广宇 [ 12 ]观察了 40例受试者 (16周 ) ,其中 20例 应用米格列奈 ,出现轻度胃肠道不适 1例 ,可自行 缓解。另有报道 [ 13 ] ,餐后胰岛素分泌可能提高半 胱氨酸蛋白酶抑制剂 C,后者在评估糖尿病患者 肾功能方面比肌酐更准确 ,说明米格列奈对肾脏 有所影响。 4　发展方向及前景 米格列奈作为一种新药在临床应用还处于探 索阶段 ,但国外已有米格列奈与其他降糖药联合 应用的研究。研究表明 ,对于大多数患者来说 ,米 格列奈联合用药要优于单独用药 [ 6 ]。随着人类血 浆米格列奈含量测定技术的完善 [ 14 ]和 2型糖尿病 的晚期联合用药需要 ,米格列奈与传统降糖药的 联合应用将是未来临床治疗 2型糖尿病的重点与 发展方向 [ 15 ]。虽有文献报道那格列奈对于肾移植 术后糖耐量异常者餐后高血糖有效 ,并且能保护 应用免疫抑制剂的胰腺功能 [ 16 ]。然而 ,如何避免 米格列奈对肾的不利影响和部分对其不敏感的患 者的治疗方案仍有待进一步研究。 参考文献 : [ 1 ] 　陈小勇 ,彭润涛 ,江宇 ,等. 治疗糖尿病新药米格列奈 [ J ]. 中 国医药情报 , 2004, 10 (2) : 28231. 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