中药注射剂不良反应浅析

作者简介:王玉,女,主管药师 � � * 通讯作者:刘晓红,女,主任药师 � � T e:l ( 0315 ) 2722435 �药物与临床� 中药注射剂不良反应浅析 王玉, 刘晓红* (唐山工人医院,河北 唐山 063000 ) 中图分类号: R95� � � 文献标识码: E� � � 文章编号: 1001- 2494( 2007) 08- 0633- 03 � � 人们普遍认为中药的药性平和、不良反应小、安全可靠。 但随着中药新品种及新剂型不断出现, 特别是中药注射剂的 广泛应用, 其不良反应也日益突出, 渐渐引起人们的重视。 笔者收集了国内公开发行的医药期刊所报道的中药注射剂 的 ADR文献资料,进行归纳总结, 现报道如下。 按关键词检索中文科技期刊数据库,收集了 1995~ 2004 年国内发的有关中药制剂不良反应的医学期刊 20种, 文 献 23篇,共计 810例。 1� 概 � 述 总结整理了活血化瘀、清热解毒、抗肿瘤、增加免疫力 4 大类常用中药注射剂。包括复方丹参、脉络宁、葛根素、刺五 加、生脉注射液、灯盏花注射液、清开灵、穿琥宁、双黄莲、鱼 腥草、紫杉醇、多西紫杉醇、参麦注射液、黄芪注射液 14种常 用药品。其主要不良反应有 11个方面: 变态反应; ! 心血 管系统症状; ∀ 神经系统症状; #生殖系统症状; ∃ 泌尿系统 症状; %消化系统症状; &血液系统症状; ∋呼吸系统症状; (肌肉及肝肾系统症状; )皮肤及附件损害; ��� 其他症状。 产生不良反应的主要机制可能是由于中草药在提取过程中 未除尽杂质等引起的。 2� 对各品种的详细叙述 2� 1� 复方丹参注射液 由丹参和降香 2味中药提取精制而成, 具有扩张冠脉血 管, 保护心肌缺血缺氧、清除自由基、保护肝损害、镇静、改善 血液流变学等作用。 主要不良反应 [ 1�2] : 变态反应: 主要表现为皮肤瘙痒、 皮疹、过敏性哮喘、过敏性休克、喉头水肿等。! 心血管系 统: 主要表现为胸闷、室性早搏、心绞痛加重、窦性心动过速、 窦性心动过缓及低血压等。∀ 神经系统: 主要表现为头痛、 抽搐、破伤风样反应等。#生殖系统反应: 主要表现为性功 能减退。∃ 泌尿系统反应: 主要表现为溶血性尿毒综合证。 %消化系统反应:主要表现为口腔溃疡、呕吐、腹痛、腹泻等。 &肌肉及肝胆系统反应: 主要表现为肌肉发麻、腰骶部撕裂 样疼痛、黄疸加重及肝功能损害等。∋其他反应: 主要表现 为双下肢痛、排红色汗、静脉炎、血管炎、舌部不适、舌根发 麻、咯血等。 引起不良反应的机制可能是由于中草药在提取过程中 未除尽杂质, 残留的杂质如鞣质等输入静脉后引起过敏反 应, 因鞣质为多羟基芳香酸组成的化学性质活泼的物质, 其 进入机体后可作为半抗原与血浆蛋白的氨基结合成更大分 子的复合物, 从而引起变态反应。 2� 2� 脉络宁注射液 以玄参、石斛、牛膝、金银花、党参等中药材为原料, 经乙 醇等酯类溶剂提取精制而成。用于治疗脉管炎、脑血栓及其 后遗症等血栓闭塞性疾病。 主要不良反应 [ 3�4]: 过敏性休克: 主要表现为面色苍 白、口唇青紫、四肢厥冷、大汗淋漓、胸闷、气急、脉搏细弱、血 压下降等。! 心血管系统反应: 主要表现为心前区憋闷、心 绞痛等症状。 ∀ 皮肤反应: 主要表现为瘙痒、粟粒样疹、湿疹 皮炎样药疹、荨麻疹等。#血清病样反应: 主要表现为发热、 一过性白尿伴荨麻疹、严重者出现血管性水肿。∃ 呼吸系统 反应: 主要表现为胸闷憋气、面色紫绀、呼吸困难、咽喉阻塞 感、呼吸急促、双肺呼吸音粗等。%泌尿系统反应: 主要表现 为腰痛, 伴寒战、高热、乏力等,偶有肉眼血尿, 急性肾功能衰 竭。&其他反应: 主要表现为腰痛、腹痛、腹泻、内痔出血等。 2� 3� 葛根素注射液 是从豆科植物野葛的干燥根中提取而成 ,主要成分为葛 根素, 化学名为 D, 1�二羟基, 8��D葡萄糖醛基异黄酮。具有 扩张冠脉和脑血管、降低血液黏度, 改善循环等作用。 主要不良反应 [ 5]: 过敏反应: 主要表现为红斑、瘙痒、 肿胀、皮疹、丘疹、过敏性休克、肢端麻木等。! 肝胆系统反 应: 主要表现为肝功能损害。∀ 泌尿系统反应: 主要表现为 一过性血红蛋白尿、肾绞痛。#神经系统反应: 主要表现为 发热头痛、头昏、头胀。∃ 血液系统反应:主要表现为中性粒 细胞增加, 溶血反应。%心血管系统反应: 主要表现为心衰。 葛根素虽为中药制剂, 但因其引起的发热时间间隔较 长, 与因液体中微粒而导致的发热不同 ,估计其发热机制为 以下几点: 疗程过长,药物累积引起的毒性作用; ! 药物透 过血脑屏障, 直接刺激下丘脑体温调节中枢, 影响人体产热 和散热过程; ∀ 迟发性变态反应等。 2� 4� 刺五加注射液 是由植物刺五加经提取精制而成, 具有益气健脾、补肾 安神的功效, 该药能增加冠脉血流量, 减少心肌耗氧量、改善 血液循环及镇痛宁神。 主要不良反应 [ 6] : 过敏反应: 主要表现为皮肤发红、瘙 �633�中国药学杂志 2007年 4月第 42卷第 8期 � � � � � � � � � � � � � � � Ch in Pharm J, 2007 April, Vol�42N o�8 痒、发热、呼吸困难、声音嘶哑;出现大面积荨麻疹; 过敏性休 克; 重症者出现大疱疹、多形性红斑样药疹。 2� 5� 生脉注射液 是用红参、麦冬、五味子提取制成的中药制剂, 具有活血 化瘀、理气开窍、益气强心、生筋复脉等功效。 主要不良反应 [ 7�8]: 变态反应: 主要表现为过敏性休 克、药物热、丘疹。 ! 其他反应: 主要表现为窦性停搏、角膜 水肿。 不良反应产生原因:生脉注射液在提取过程中未除尽杂 质, 残留的杂质如鞣质等输入静脉进入体内后, 可作为半抗 原与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物,从而引起过 敏反应。抗原抗体复合物使迷走神经的兴奋性增高, 抑制窦 房结, 造成窦性停搏。 2� 6� ��七叶皂苷钠 是一种三萜皂苷 ,由中草药婆罗子的成熟果实提取并经 冷冻干燥制成。具有抗渗出、化瘀血、消肿胀、清除自由基, 控制炎症的功能。 主要不良反应 [ 9�10]: 过敏反应: 主要表现为水疱型疱 疹, 全身皮肤呈弥漫性潮红,肿胀、可见粟粒大密集成片的红 色丘疹, 并伴瘙痒; 严重者可致过敏性休克。! 肝肾系统反 应: 主要表现为肝损害、急性肾功能衰竭、血尿等。∀ 循环系 统反应: 主要表现为心动过缓、静脉损害。 2� 7� 灯盏花注射液 是由中草药灯盏花提取精制而成, 其有效成分为黄酮类 化合物,具有降血液黏稠度、降纤、溶解微血栓, 改善微循环 等多种药理作用。 主要不良反应 [ 11�12] : 过敏反应: 主要表现为皮疹伴瘙 痒、针刺感、荨麻疹、高热、寒战等。! 心血管系统反应: 主要 表现为头晕、胸闷、心慌、乏力, 同时伴大汗 ,上腹痛。∀ 其他 反应: 主要表现为发冷、发抖、四肢抽搐并诉四肢无力。 2� 8� 清开灵注射液 为板蓝根、金银花、栀子、水牛角、珍珠母、黄芩、胆酸等 纯中药制成的复方制剂。主要用于治疗热病神昏、中风偏 瘫、急慢性肝炎、乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血管病 等。 主要不良反应 [ 13] :变态反应: 主要表现为皮疹、丘疹、风 团瘙痒、荨麻疹样药疹等;药物热伴畏寒; 过敏性休克并致死 亡。 不良反应产生原因: 为复方中药制剂,每一味中药中含 有多种成分, 如酶、皂苷、角质蛋白等大分子物质, 这些大分 子物质作为抗原或半抗原直接进入血液, 易引起变态反应。 且其主要成分中的绿原酸是一种致敏原 , 也易引起过敏反 应。 2� 9� 穿琥宁注射液 是由穿心莲经浸泡制得穿心莲内酯, 穿心莲内酯在无水 吡啶中加入琥珀酸酐起合成反应,形成脱水穿心莲内酯琥珀 酸半酯, 为增加该盐溶解性, 加碳酸钾成盐反应, 生成单钾 盐。具有解热、消炎作用。 主要不良反应 [ 14�15] : 变态反应: 主要表现为过敏性休 克、药疹、药物热等。! 血液系统反应: 主要表现为皮下紫 癜、血小板减少、白细胞减少等。∀ 消化系统反应: 主要表现 为腹痛、腹泻。 不良反应产生原因: 本品相对分子质量较大, 易作为抗 原引起变态反应;此外一些杂质如高分子植物蛋白和穿琥宁 水解、氧化的产物、色素等也易引起变态反应。穿琥宁所致 血小板减少的机制尚不清楚,有待进一步研究。可能是穿琥 宁灭活病毒的同时, 使血小板膜发生结构改变, 因而刺激血 小板产生血小板抗体, 作用于血小板自身; 也可能是与病毒 抗体形成免疫复合物, 非特异地吸附于血小板而使之受损。 被抗体、补体或免疫复合物附着的血小板在单核巨噬细胞系 统中被巨噬细胞吞噬,因而血小板寿命明显缩短, 数量减少。 由于巨核细胞与血小板有共同的抗原性, 同样受抗体的作用 而产生成熟障碍,使血小板生成减少。 2� 10� 鱼腥草注射液 是从三白草科植物鱼腥草全草中提取的挥发性有效成 分 ∗ ∗ ∗ 癸酰乙醛、月桂醛等精制而成。 主要不良反应 [ 16�17]: 过敏反应: 主要表现为胸闷、心 慌、心悸、脸色潮红或脸色苍白、口唇发绀; 呼吸困难、憋气、 气喘; 紫癜、左宽关节疼痛、皮肤瘙痒、大片红斑等。! 消化 系统反应: 主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻。∀ 呼吸系统 反应: 主要表现为咳嗽、气促、呼吸困难或急性肺水肿、喉水 肿。#心血管系统反应 :胸闷、心悸、血压异常等。∃ 皮肤及 附件损害: 主要表现为过敏性红斑、紫癜、斑丘疹等皮疹、皮 炎。%其他反应: 脉管炎。 引起不良反应的原因: 本品成分复杂,其制剂有可能存 在某些变应原或在加工制作过程中可能产生或者杂入某些 变应原, 以至在使用后诱发变态反应。有报道认为: 本品过 敏反应可能是滴速过快诱发, 因为药物本身有扩张血管、增 加动脉血流量的作用。也有人认为,中药注射液中有不溶性 微粒超标, 或与其他输液配伍后微粒超标是产生不良反应的 因素之一。 2� 11� 多西紫杉醇 属于抗肿瘤药物, 作用于肿瘤细胞的 M期, 属细胞周期 特异性药物。 主要不良反应 [ 18] : 血液系统反应: 主要表现为白细胞 减少、中性粒细胞减少。! 液体潴留和血管性水肿。∀ 过敏 反应: 轻度表现为瘙痒、潮红、皮疹等, 严重者表现为低血压、 支气管痉挛, 弥漫性荨麻疹和血管性水肿。#神经毒性反 应: 常见的有混合性的感觉异常和感觉迟钝, 以及烧灼感、麻 木感、麻刺感、针刺感等。∃ 胃肠道反应: 主要表现为恶心、 呕吐、腹泻、口腔黏膜炎等。%其他反应:主要表现为体重增 加、乏力、注射部位反应、肝酶升高、味觉异常、咳嗽、心脏节 律异常、结膜炎、发热及便秘等。 2� 12� 紫杉醇 是从太平洋紫杉 (红豆杉 )的树皮中提取和纯化得到的。 它通过癌细胞微管蛋白, 停止有丝分裂过程, 中断细胞的生 �634� Ch in Pha rm J, 2007April, Vol�42N o�8� � � � � � � � � � � � � � 中国药学杂志 2007年 4月第 42卷第 8期 长, 促使癌细胞萎缩而发生死亡。 主要不良反应 [ 19�20] : 过敏反应: 轻度的仅表现为皮肤 潮红、荨麻疹; 严重表现为低血压、心动过速、呼吸困难等症 状。! 血液系统反应: 主要表现为白细胞减少,中性粒细胞 减少, 血小板减少, 血红蛋白降低, 中性白细胞减少性发热。 ∀ 消化系统反应: 恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘。#其他 反应: 脱发、静脉炎、周围神经毒性,乏力、头晕、浮肿及肾损 害、心脏毒性。 2� 13� 参麦注射液 是由人参、麦冬提取, 有效成分为人参皂苷、麦冬皂苷、 麦冬黄酮及微量人参多糖。具有明显抗内毒素、激活网状内 皮系统, 兴奋垂体�肾上腺皮质系统, 降低毛细血管通透性, 增强机体耐缺氧等多种作用。 主要不良反应 [ 21] : 变态反应: 主要表现为过敏性休 克、烦躁、胸闷、呼吸困难、面色潮红、皮肤瘙痒、四肢或全身 散在性红色皮疹等。! 循环系统反应 : 主要表现为诱发心 衰、心动过速、诱发心绞痛。∀ 局部疼痛:主要表现为剧烈腹 痛、严重胸痛、背痛。#其他反应:肝功能损害、癫痫大发作、 脉管炎、上消化道出血。 2� 14� 黄芪注射液 是由中药黄芪提取而来的, 主要成分为氨基酸、黄酮及 黄酮类似物黄芪皂苷, 其中主要是黄芪皂苷 + , 还含有多糖 及微量元素。具有抗病毒、强心、调节免疫功能、增强代谢的 作用。 主要不良反应 [ 22�23] : 过敏反应: 主要表现为发热、速发 性哮喘、咽部发痒、胸闷气短, 全身麻木等, 荨麻疹, 喉头水 肿。! 肝肾功能反应: 主要表现为肝肾功能损害、黄疸。∀ 消化系统反应: 主要表现为腹涨难忍并腹泻频繁。#血液系 统反应: 主要表现为溶血反应。 ∃ 其他: 剧烈头痛、腰背剧 痛、皮肤绿染、低毒性感染等。 引起不良反应的原因:本品提取工艺较为繁杂, 在制备 过程中混杂的微量不纯成分、存放过程中质量发生变化、使 用过程中与常用输液配伍致不溶性微粒增加、热原增加等因 素均有可能导致不良反应的发生;药液中含有许多大分子物 质, 经静脉输入后, 未除尽的半抗原物质有可能与血浆蛋白 结合, 成为高致敏原, 从而导致变态反应增多。黄芪注射液 的不良反应还可能与患者的个体差异、机体免疫力、用药的 速度、药物用量等因素有关。 3� 结 � 语 综上所述, 中药注射剂存在着多种不良反应, 其中以过 敏反应居多, 每种注射用中药制剂都或多或少的发生过过敏 反应。上面已经提到这与药物的成分及制剂质量有关。其 实中药注射剂成分往往复杂,所引起的不良反应也不能准确 的发现其引起的机制。因此, 在临床使用中药注射剂时, 一 定要密切注意病人用药后的反应, 一旦发生 ADR, 应立即停 药, 采用相应救治措施, 以使患者尽快康复, 确保临床合理、 有效、安全用药。 REFERENCES [ 1] � MOU M�Adverse effects of C ompound T anshinon i In jection[ J]� J Ch ina N ew M ed (中国新医药 ) , 2003, 2( 9) : 51�52� [ 2] � WANG H M, WANG X Y� Literature analysis on adverse effects of 164 variet ies ofC om poundT ansh in on i In ject ion [ J]�M ed R ev (药 品评价 ) , 2004, ( 3) : 209�210� [ 3 ] � CHEN A Q, JIA J S, L I L�Analys is of adverse effects of 70 cases u sing M ailuon ing in ject ion[ J] �Adverse Drug R eact J (药物不良 反应杂志 ) , 2003, ( 2) : 162�165� [ 4 ] � WANG SM, LI SM� Adverse effects ofM ailuon ing[ J]�H er M ed (医药导报 ) , 1998, 17 ( 3) : 187� [ 5] � OU YANG X Q, OU YANG L�Analysis of adverse effects of 121 cases u sing Daid zeine In ject ion [ J] �C en t P lains M ed J (中原医 刊 ), 2004, 31 ( 4) : 3�4� [ 6] � YAN B, L I Q�Adverse effects of Acanthopanacis Sen ticose In jec� tion [ J] �Shand ong J Trad itC hinM ed (山东中医杂志 ) , 2003, 22 ( 7) : 434�435� [ 7] � TIAN X Q, WANG Q F, GONG Y L�L iterature analysis of adverse effects of Shenm ai In jection[ J] �P harm Aff C onstitution (药事组 织 ), 2004, 13 ( 10) : 56�57� [ 8] � WANG C L, YANG Y� Adverse effects of Shenm ai In jection[ J]� AnhuiM ed P harm J (安徽医药 ), 2004, 8 ( 4) : 320� [ 9 ] � LIU CM, ZENG X H, H E Y K�An analys is on adverse effects of A escin e Sod ium for in ject ion and relevant factors in 35 cases[ J]. J iang su P harm C lin Re s(江苏药学与临床研究 ) , 2004, 12( sup� p lem ent) : 39�41� [ 10 ] � GUO H P, CHOU L H�S erious ly adverse effects of Sod ium A escin e[ J]�T ianjin Pharm (天津药学 ), 2004, 16 ( 2) : 48�50� [ 11] � ZHAO H, L IC J�Adverse effects ofB rev iscapine [ J] �Chin JM is� d iagn (中国误诊学杂志 ) , 2004, 4( 7 ): 1135�1136� [ 12 ] � GAO Q N�Adverse effects of B reviscap ine In jection [ J ] �C en t P lainsM ed J (中原医刊 ), 2001, 28 ( 10) : 59� [ 13 ] � JIN M�An analys is of adverse effects of 31 Q ingkailing In jection [ J] �Ch ina Pharm (中国药业 ) , 2003, 12 ( 7) : 80�81� [ 14] � CHEN Y�An an alysis and inves tiagtion of adverse ef fects of Chua� nhun ing In jection[ J]�J N orth Ch ina Coa lM ed Coll (华北煤炭医 学院学报 ) , 2004, 6 ( 3) : 333�334� [ 15 ] � ZHANG L H�An analys is and m easures of adverse effects of Chuanhun ing[ J] �Chin N ew M ed (中国新医药 ) , 2004, 3 ( 3 ): 67�69� [ 16] � HAN C H, LIANG Y D�An analys is of adverse effects ofH outtuy� fonate In ject ion in 155 cases [ J] �Ch in J Pharm acoepid em iol (药 物流行病学杂志 ) , 2004, 13( 5) : 243�244� [ 17] � WUW H�An an alysis of adverse effects ofH outtuyfonate In jection [ J] �A cad J Guangd ong C ol lP harm (广东药学院学报 ) , 2003, 19( 1) : 46�47� [ 18] � WU H B, LU Y� A dverse effects and p reventative m easu res of Pa� clitaxel[ J]�Adverse Drug R eac t J (药物不良反应杂志 ), 2004, 4: 248�249� [ 19 ] � WU S M�A ttent ive item s in clin ical app lications of an ti�tum or Pharm aceu tics of Paclitaxel[ J] �Chin J B iochem Pharm (中国生 化药物杂志 ) , 2004, 25( 1) : 62� [ 20] � TAN L, LI Q, SUN CH�An ana lysis of adverse effects of paclitax� el and com pound chem oth erapeut ics[ J] �Cap M ed (首都医药 ), 2003, ( 2 ) : 32�33� [ 21 ] � HUANG H Y, TAO T�Adverse effects of ch enm ai in ject ion [ J ]. Guangdong P harm J (广东药学 ) , 2004, 14( 2) : 50�51� [ 22] � L I X D� Adverse effects of Astragalu s m em branaceu s In jection [ J] . Ch in Pha rm Aff (中国药事 ) , 2003, 17( 11) : 714�716� [ 23 ] � XU JH, CHEN Y H�An analysis of adverse ef fects of astragalus m em branaceus in jection [ J]�Ch ina J Inf Trad it Ch in M ed (中国 中医药信息杂志 ) , 2004, 11( 12 ) : 1101� (收稿日期: 2006�03�21 ) �635�中国药学杂志 2007年 4月第 42卷第 8期 � � � � � � � � � � � � � � � Ch in Pharm J, 2007 April, Vol�42N o�8