HER-2 阳性乳腺癌靶向治疗

311 HER-2 是细胞皮生长因子受体家族的一员，它的活化 会级联激活胞内 RAS/RAF/MAPK 途径，因此 HER-2 阳性乳腺 癌靶向治疗主要包括 HER-2 单克隆抗体的治疗（Trastuzumab 和 Pertuzumab）、小分子酪氨酸激酶抑制剂的治疗。 一、  单克隆抗体 （一）  曲妥珠单抗（Trastuzumab） HER-2 阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下降，预 示某些化疗和内分泌药物耐药。Trastuzumab 是特异地靶向 结合 HER-2 受体的人源化单克隆抗体，1998 年应用于临床， 开创了 HER-2 阳性乳腺癌靶向治疗的新纪元。Trastuzumab 可用于 HER-2 阳性乳腺癌的晚期解救治疗、辅助治疗及新辅 助治疗。 H0648g 试验对比了单用化疗与化疗加 Trastuzumab 应用 于 HER-2 高表达、转移性乳腺癌的一线解救化疗的疗效，结 果显示，联合治疗组患者的肿瘤缓解率、肿瘤进展时间和整体 生存都得到了显著提高。紫杉醇加 Trastuzumab 亚组，与单用 紫杉醇相比，ORR 明显提高；有效持续时间延长。Trastuzumab 加 AC（环磷酰胺加阿霉素）亚组与单独 AC 亚组比较，ORR 也显著提高，有效持续时间明显延长。Trastuzumab 与希罗 达，与长春瑞滨，与吉西他滨的双药联合均能显著提高有效 率和生存期。M77001 试验则是对比单药多西紫杉醇和多西 紫杉醇加 Trastuzumab 一线挽救治疗 HER-2 高表达、转移性 乳腺癌的疗效，结果显示使用 Trastuzumab 比单用化疗更能 改善患者生存期，更早联合 Trastuzumab 获益更多。BCIRG 007 研究显示 Trastuzumab 与紫杉醇和卡铂的三药联合方 案较 Trastuzumab 与紫杉醇的双药联合 TTP 显著延长， CHAT 研究也证明 Trastuzumab 与多西紫杉醇和希罗达的三 药联合方案较 Trastuzumab 与多西紫杉醇双药联合方案 TTP 和 PFS 明显延长，但缓解率无明显差别，这些大临床试验 为 Trastuzumab 联合化疗一线解救治疗 HER-2 阳性转移性乳 腺癌提供了循证医学证据。Trastuzumab 不仅能和化疗联合， 也能和内分泌药物联合一线治疗 MBC，TAnDEM 研究显示： 阿那曲唑加 Trastuzumab 组较单用阿那曲唑组延长一倍 PFS。 即使 Trastuzumab 治疗进展的患者，德国 GBG26 Ⅲ期研究显 示：继续联合应用 Trastuzumab 和希罗达与希罗达单药治疗相 比，无进展生存时间延长达 12.6 周，可提高近一倍的反应率， 总生存也明显延长；对于脑转移的患者，全脑照射后继续应用 Trastuzumab 仍可延长总生存，临床证据提示含 Trastuzumab 方案治疗进展并不等于赫赛汀耐药，调整化疗药并继续赫赛 汀治疗仍可获益。 在世界范围内开展了 4 个大规模的临床试验，研究结果 确立了曲妥珠单抗在 HER-2 高表达、早期乳腺癌辅助治疗中 的地位。HERA 试验是对 HER-2 阳性的早期乳腺癌患者，在 完成局部治疗和最低 4 个周期化疗后，分为 Trastuzumab 治疗 1 年、2 年和观察对照组，应用 1 年 Trastuzumab 组与观察组 比较，复发危险减少，2 年无复发生存延长，但对于应用 2 年 后是否有更好的疗效，还需进一步随访观察。NCCTG N9831 试验是 HER-2 阳性乳腺癌患者分为单纯化疗组（AC → P）和 曲妥珠单抗联合化疗组，联合组分为曲妥珠单抗与紫杉醇同 时应用组（AC → P/Tr）和序贯应用组（AC → P → Tr），NSABP B-31 试验分为单纯化疗组（AC → P）和曲妥珠单抗联合化 疗组（AC → P/Tr），结果显示，中位随访时间为 2 年时，联合 Trastuzumab 组与单用化疗组相比，复发危险减少 52%；联合 组的 2 年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）优于单用辅 助治疗组。BCIRG 006 试验试图比较曲妥珠单抗与非蒽环类 化疗药物的联合治疗作用，将患者分为 AC → D 单纯化疗组、 AC → D/ Tr 联合组、卡铂 / D/ Tr 联合组，结果显示与 AC → D 单纯化疗组相比，AC → D/ Tr 联合组、卡铂 / D/ Tr 联合组患 者的复发风险明显降低，死亡率显著下降。四大临床研究 （NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006）结果显示， 无论肿瘤大小，无论淋巴结情况，无论年龄大小，Trastuzumab 均显示 DFS 获益。 Trastuzumab 新 辅 助 疗 法（NOAH）研 究 结 果 表 明， Trastuzumab+ 新辅助化疗，出现肿瘤根除（病理学结果）疗效 的患者人数几乎是单独应用新辅助化疗的 2 倍，2007 年的乳 腺癌论坛上报道了另一项 Trastuzumab 用于乳腺癌新辅助治 疗的结果，Trastuzumab 可以显著改善 HER-2 阳性乳腺癌患者 的疗效，但心脏方面的毒副作用并没有增加。疗效的改善不 但能使更多的患者可以获得手术的机会，而且可改善患者的 生存率。 HER-2 阳性乳腺癌靶向治疗 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院  张清媛 83 8-11K04.indd 311 2010-8-28 15:29:00 312 中国临床肿瘤学进展 Trastuzumab 的应用历史已久，但仍然有一些问题尚待 明确。 1. 与化疗序贯还是同时给药？ 在没有接受曲妥珠单抗 治疗的早期 HER-2 阳性患者，1~2 年的复发风险增加，这提示 应该早期应用曲妥珠单抗治疗。化疗与曲妥珠单抗同时治疗 最大程度地减少了术后 Trastuzumab 应用的延迟时间，而且化 疗 -Trastuzumab 同时给药可能会产生细胞毒效应。N9831 是 唯一的直接对比化疗 -Trastuzumab 序贯治疗与同时给药的试 验，尽管目前还没有足够的数据完成这项，但这原始数据 还是提示我们：同时给药比序贯给药效率提高，在最终数据出 来之前，序贯给药与同时给药的获益程度还不明确。 2. 是否可以和放疗同时进行？ 基础实验提示 Trastuzumab 会增加 HER-2 阳性细胞对放疗的敏感性，但是否会增加正常 细胞对放疗的敏感性还不确定。在辅助治疗的临床试验中， 包括 Trastuzumab 在化疗结束后与放疗同时进行，或者是在化 疗与放疗结束后进行 Trastuzumab 的治疗。当 Trastuzumab 与 放疗同时进行时，左侧位置的肿瘤与放疗并没有确定是心脏 的危险因素，也并没有观察到放疗增加心脏不良事件和放疗 相关的副反应，并且针对内乳的照射是可以根据心脏限制剂 量来调节的。这些观察都支持在严密观察心脏功能与损害的 情况下，在完成化疗后在放疗时同时应用 Trastuzumab。 3. 是否可以和内分泌治疗同时进行？ 基础实验表明， 雌激素受体途径与 HER-2 受体途径存在交叉对话，所以理论 上，在激素受体阳性与 HER-2 阳性的患者中，内分泌治疗应 该与 Trastuzumab 早期联合应用。最近在转移性乳腺癌的一 线治疗中得出的数据也支持这个观点，Trastuzumab 和内分泌 联合治疗组与单用 Trastuzumab 治疗组，两组患者获益程度相 似，联合组毒性也没有增加。这些证据都支持临床中完成化 疗以后可将内分泌治疗与 Trastuzumab 同时用于 HER-2 阳性、 激素受体阳性的乳腺癌患者。 4. 治疗时间？ 目前众多实验证据支持 Trastuzumab 的应 用时间为 1 年。FinHer 实验表明短期应用（9 周期） Trastuzumab 的患者复发风险也明显降低，所以对于经济条件受限制的 HER-2 阳性乳腺癌患者，短期应用 Trastuzumab 也是一个好的 选择。HERA 实验正在比较 Trastuzumab 应用 1 年和 2 年的 获益率，将深入评估风险 / 获益比，延长 Trastuzumab 应用时 间的安全性有待于更长时间的随访。目前有 HERA、N9831、 PHARE、SOLD 4 个实验还在进行中，将继续探讨 Trastuzumab 与化疗的给药顺序（同时或序贯）及给药时间。 5. 什么病人具有高风险的心脏毒性？ Trastuzumab 所 致的心脏毒性主要包括无症状性的左室射血分数（LVEF）降 低、心动过速、心悸、呼吸困难、胸痛及充血性心力衰竭（CHF）。 应用 Trastuzumab 的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病 史、物理检查和以下一或多项检查：EKG、超声心动图、MUGA 扫描，若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停止应用， 即使没有症状，若出现 LVEF 低于 50% 或大于 10%LVEF 下 降，也应考虑停药。HERA、N9831 和 B31 三个临床试验中， 确定在以 Trastuzumab 辅助治疗中能增加心脏毒性的主要危 险因素包括：低水平的 LVEF，AC 之后低水平的 LVEF，年龄。 另外，大剂量蒽环类药物的应用，身体质量指数的增加以及需 要治疗的高血压等也是危险因素。考虑到心脏不良反应事件， 临床上不建议 Trastuzumab 与蒽环类药物联合，Trastuzumab 可以在 AC 方案后与紫杉醇联合使用或者在化疗完成后序贯 使用，目前 Trastuzumab 治疗疗程为 1 年，建议每三个月一次 进行心功检查。 （二）  Pertuzumab Pertuzumab（omnitarg）是 另 一 种 以 HER-2 为 靶 位 的 人源化单克隆抗体，与 HER-2 受体胞外结构域Ⅱ区结合， 抑制 HER-1/HER-2 二聚体的形成，继而阻碍信号的转导。 Pertuzumab 对 HER-2 低表达、HER-1 高表达的乳腺癌患者 也同样有效，联合用 Pertuzumab 可增加 Trastuzumab 的疗效。 2007 年的 ASCO 年会上公布了 Pertuzumab 的Ⅱ期临床研究 结果。该研究纳入 Trastuzumab 联合常规化疗无效、HER-2（+） 的转移性乳腺癌患者，采用 Pertuzumab 和 Trastuzumab 联合治 疗，ORR 为 18.2%，CBR 为 39.4%。联合治疗的毒副反应如腹 泻、恶心呕吐、黏膜炎、皮疹等发生率高于单一药物治疗，但仅 腹泻为治疗相关的Ⅲ级以上毒副反应。 二、  酪氨酸激酶抑制剂 （一）  拉帕替尼（Lapatinib） Lapatinib 是一个口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其作 用的机制为抑制细胞内的 EGFR 和 HER-2 的 ATP 位点阻止 肿瘤细胞磷酸化和激活。与其他酪氨酸激酶抑制剂不同，可 以同时抑制 EGFR 和 HER-2 的酪氨酸磷酸化，这种作用方式 所产生的抑制肿瘤细胞增殖的生物学效应，明显优于仅抑制 其中一个靶点的药物。Lapatinib 单药一线治疗 HER-2 过度 表达的乳腺癌患者有效率为 28%，而当其在 Trastuzumab 治疗 失败后作为二线药物治疗时，仍有 8% 的有效率。2007 年 3 月 14 日，美国 FDA 批准 Lapatinib 上市用于治疗晚期乳腺癌， 该药被称作继 Trastuzumab 后的第 2 个乳腺癌分子靶向新药。 2006 年 ASCO 会议报道了一项 Lapatinib 与希罗达（卡培 他滨）联合或希罗达单药，治疗 Trastuzumab 耐药的转移性乳 腺癌的Ⅲ期随机开放试验的结果，联合组 TTP 和 OS 明显延 长，脑转移发生率明显减少。血脑屏障的存在使临床常用化 疗药物以及 Trastuzumab 等分子靶向治疗药物难以进入，极低 的颅内血药浓度使肿瘤细胞有了“避难所”。Lapatinib 为小 分子，可通过血脑屏障，因此可用于治疗乳腺癌脑转移。Lin 于 2006 年 ASCO 会议上报道了 Lapatinib 在 HER-2 过表达晚 期乳腺癌脑转移放疗后患者的疗效，TTP 为 3.2 个月，MST 为 6.57 个月。拉帕替尼的常见副反应：腹泻、手足综合征、恶心 呕吐、皮疹等。左室射血分数下降和充血性心力衰竭很少见。 目前还没有血液或组织的生物标志能预测拉帕替尼的不良反 应。以上结果显示，Lapatinib 是对 HER-2 阳性乳腺癌治疗有 效的靶向治疗药物，对 Trastuzumab 耐药或脑转移患者是一新 的选择。关于拉帕替尼用于乳腺癌的辅助治疗，目前正在进 行的 ALTTO 和 TEACH 两个大样本Ⅲ期临床试验，旨在研究 拉帕替尼和（或） Trastuzumab 与化疗的联合，研究数据还没有 出来，值得期待。 （二）  吉非替尼（Gefitinib） 吉非替尼也是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制 药，与 EGFR 的 ATP 结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪 8-11K04.indd 312 2010-8-28 15:29:01 313 乳 腺 肿 瘤 氨酸激酶活性，进而阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号 转导通路，抑制了 EGFR 的自身磷酸化，使 EGFR 丧失其信号 转导的功能，从而阻断了该通道对肿瘤细胞增生、侵袭、新生 血管生成、转移和抗凋亡等的促进作用。 在一项Ⅱ期临床研究中，22 例经过化疗的转移性乳腺癌 服用吉非替尼 4 周后，临床获益率达 54%。另外，Robertson 等报道，吉非替尼对他莫昔芬获得性耐药的 ER 阳性以及 ER 阴性乳腺癌有效。但在 2002 年圣安东尼奥乳腺癌年会和 2003 年 ASCO 年会上报道的吉非替尼应用于晚期乳腺癌的Ⅱ 期临床试验中，客观肿瘤缓解率未超过 2%，疾病进展时间仅 为 8 周左右。多数临床试验显示，吉非替尼的加入不能有效 增加原化疗方案的疗效。但也有一项关于吉非替尼与多西紫 杉醇联合治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验报道，结果显示 临床缓解率与 ER 表达有关，ER（+） 患者有 70% 达到缓解，而 ER（-）缓解率仅为 21%。这些研究中吉非替尼疗效不佳的原 因是否存在适应证人群的选择问题值得探讨，可能需要对多 项分子指标进行分析，预测疗效以便指导个体化治疗。 （三）  埃罗替尼（Erlotinib） 盐酸埃罗替尼是一种小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂， 抑制 ATP 与细胞内 TK 的结合，阻断 VEGF、bFGF 和 TNF-α 的产生，干预细胞的增殖、分化等过程。在多中心临床试验 中 Erlotinib 对于进展期转移性乳腺癌有一定治疗效果，且临 床前数据显示 Erlotinib 能够阻断 HER-2 信号传递。2007 年 ASCO 年会报道了一项吉西他滨联合 Erlotinib 的Ⅱ期临床研 究 N0234 结果，显示吉西他滨联合 Erlotinib 对蒽环类治疗失 败转移性乳腺癌患者有一定疗效。 （四）  HKI-272 和 BIBW-2992  这是两种第 2 代 EGFR 和 HER-2/neu 双重酪氨酸激酶 抑制剂，通过与 EGFR 和 HER-2 胞内的酪氨酸激酶结构域不 可逆的共价结合起抑制信号转导的作用。HKI-272 对实体瘤 的效果和安全性已经在Ⅰ期临床试验中得到证实，尤其对于 Trastuzumab、蒽环类及紫杉醇治疗失败并且 HER-2 过表达的 乳腺癌患者有显著的疗效。BIBW-2992 除了能选择性的作用 于 EGFR 和 HER-2 之外，还能抑制 EGFR 过表达的肿瘤细胞 Thr790Met 点突变，Thr790Met 点突变是导致第 1 代酪氨酸激 酶抑制剂耐药的主要原因。美国 FDA 已将该药物列入快速 审批通道并进行相关的Ⅲ期临床试验。该药物如投入临床使 用将是第 1 代酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的一个重要补充。 三、  其他靶向药物 1. PI3K 抑制剂 LY294002 和 Wortmannin 都作用于 PI3K 的 p110 催化亚基，但是低溶解度和高毒性限制了其在临床的 应用。新一代的 PI3K 抑制剂如 PX-866 在体外试验中对多种 肿瘤均有抑制效果，但尚没有临床应用的报道。 2. Akt 抑制剂 ①哌立福新：通过抑制 Akt 向胞膜转移 来抑制肿瘤生长，但单药治疗乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果并 不令人满意，目前推荐联合其他传统化疗药物使用。②曲西 立滨：能阻断 Akt 的 T309 和 S474 亚基磷酸化及阻止 EGF 介 导的磷酸化。目前仅有小剂量曲西立滨应用于实体瘤Ⅰ期临 床试验的报道；曲西立滨联合厄洛替尼和拉帕替尼治疗 ErBb 抑制剂耐药乳腺癌的研究还在进行中。 3. mTOR 抑制剂 雷帕霉素为代表的 mTOR 抑制剂及 其类似物 CCI-779（Temsirolimus）和 RAD-001（Everolimus），通 过抑制 mTOR 下游的 4E-BP1 和 S6 序列磷酸化从而抑制蛋白 合成。对非选择性的患者，单药应用的效果是缓和的且短暂 的，因此确定患者能从治疗中获益是十分重要的。研究发现， RAD-001 联合他莫昔芬和来曲唑可以增强肿瘤细胞的凋亡， 联合组疗效提高，Ki67 表达降低明显。 随着细胞信号转导通路的不断阐明，临床靶向药物也趋 向于联合应用，Trastuzumab 与拉帕替尼的联合、Trastuzumab 与贝伐单抗的联合、Trastuzumab 与 mTOR 抑制剂雷帕霉素的 联合等等，将为乳腺癌患者带来福音。 参 考 文 献 1. Slamon DJ，Leyland-Jones B，Shak S，et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER-2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER-2.N Engl J Med，2001，344： 783 2. 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