抗深部真菌感染药物研究

作用于真菌细胞膜的抗真菌药物     此类药物主要包括多烯类、唑类和烯丙胺类（如特比萘芬，临床主要用于治疗浅部真菌感染，本文不予讨论）等。     多烯类     早在20世纪50年代，多烯类抗真菌药物便已应用于临床，其中应用最多的是两性霉素B。两性霉素B的亲脂结构和真菌细胞膜的麦角固醇相结合，增加细胞膜的通透性，导致胞浆内的电解质、氨基酸等重要物质外漏，致真菌死亡。两性霉素B具有抗菌谱广、活性强的优点，因此对大多数侵袭性真菌感染都是“金标准”用药。然而该药具有较多且严重的毒副作用（尤其是肾毒性），应用于肾移植术后真菌感染患者往往以损害移植肾功能为代价，而且用药必须从小剂量开始递增，不能迅速达到有效浓度，反而可能增加治疗风险，因此临床应用较为局限。为了降低两性霉素B的肾毒性并减少不良反应，近年开发的3种脂质体制剂：两性霉素B脂质体包裹剂（L-Am B，商品名Ambisome）、两性霉素B 脂质体复合物（ABLC，商品名Abelcet）和两性霉素B胶体分散剂(ABCD，商品名Amphocil)，与两性霉素B疗效相似，特点是毒副作用尤其是肾毒性减少，其中以 L-AmB肾毒性最小，但其发生率也有14.6％；与输液有关的不良反应仍可出现，但发生率比两性霉素B低。两性霉素B脂质体昂贵的价格和相对较高的肾毒性发生率限制了其在肾移植术后真菌感染患者中的应用。     唑类     唑类抗真菌药物主要包括咪唑类和三唑类，后者包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及尚未获FDA批准上市的泊沙康唑和尚处于临床研究阶段的雷夫康唑等。本类药物主要的作用机制是选择性抑制真菌细胞色素 P450依赖的C14-α-去甲基酶，导致真菌细胞中14-甲基固醇的堆积和麦角固醇合成减少，使细胞膜通透性增加，胞内重要物质外漏，最终致真菌死亡。     （1）氟康唑(fluconazole)     氟康唑口服吸收迅速且接近完全，可达到与静脉给药相似的血药浓度。进入血液后与血桨蛋白的结合率在10％左右，非结合性药物广泛分布于体液和各组织中。氟康唑主要以原形随尿液排出。     氟康唑是一种抑菌剂，对大部分念珠菌属和隐球菌属有抗菌活性。在Hibberd等主持的一项研究中， 74例移植后真菌感染患者接受氟康唑治疗，治愈率达 71%，另有15%的患者有所改善。Strahilevitz等的综述提出，氟康唑可以作为非危及生命的念珠菌感染患者的一线用药。氟康唑的广泛应用明显降低了念珠菌感染率，然而却使得耐药菌株大大增多。     氟康唑的不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、皮疹，偶见剥脱性皮炎，常伴肝功能损害。     （2）伊曲康唑(itraconazole)     伊曲康唑有胶囊剂、口服液、注射剂三种剂型，胶囊剂吸收不甚稳定，随餐或餐后即服吸收较好，口服液吸收快速而完全。血浆蛋白结合率约为99.8％，在易受真菌侵犯的组织中广泛分布。伊曲康唑在肝脏内代谢成多种代谢产物，分别只有3％～18％和不到1％的药物原形随粪便和尿液排出。     伊曲康唑对念珠菌属、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、袍子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌及黄色酵母菌等致病性真菌具有广谱抗真菌活性。临床经验性治疗的疗效与两性霉素B相似。但胶囊剂由于吸收不甚稳定，长期以来仅用于感染已控制后的维持治疗。不过伊曲康唑口服液和注射剂的生物利用度已大大提高，因此其抗菌效果也得到改善，为严重深部真菌感染的治疗又添一个广谱而强效的备选药物。     伊曲康唑不良反应较轻，患者多能耐受。最常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心、腹部不适和便秘等。较少见的不良反应有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿、可逆性的肝酶升高及肝损害等。     （3）伏立康唑（voriconazole）     伏立康唑是氟康唑的衍生物，2001年12月获美国 FDA批准用于临床，有口服和静脉两种剂型。口服吸收迅速，生物利用度达到96%，但是高脂饮食会影响其吸收。进入血液后广泛分布于身体组织和体液中，血浆蛋白结合率约58％。伏立康唑通过肝细胞色素P450酶系统进行代谢，代谢产物主要随尿液排出。     伏立康唑的药理作用机制与氟康唑相同，大大拓宽了氟康唑的抗菌谱。体外试验显示，伏立康唑对引起机会性感染的绝大部分酵母菌、曲霉菌、丝状真菌等具有抗菌活性。对曲霉菌具有杀菌作用，对念珠菌的抗菌活性是氟康唑的60～100倍，对耐氟康唑的白色念珠菌亦有极好的抗菌活性，对荚膜组织胞桨菌、皮炎芽生菌、足分支菌属、毛孢子菌属、镰孢菌属等真菌也有抗菌活性，但是对接合菌属无效。     伏立康唑可作为两性霉素B的替代品治疗侵袭性肺部曲霉菌病。Herbrecht等主持的一项研究对比了伏立康唑和两性霉素B对免疫损害患者侵袭性曲霉菌病的疗效。结果显示，本品治疗侵袭性曲霉病的疗效优于两性霉素B：治疗12周后伏立康唑组（144例）痊愈率达 20.8%，总有效率为52.8，而两性霉素B（133例）组分别为16.5％和31.6%；存活率方面，伏立康唑组为 70.8%，两性霉素B组为57.9%。伏立康唑耐受性明显优于两性霉素B，虽然发生视觉障碍较常见，但均是暂时性的，而且在两性霉素B组常见的肾功能损害在伏立康唑组并没有观察到。     伏立康唑对持续发热伴中性粒细胞减少患者的经验性治疗也取得了与两性霉素B脂质体相似的临床效果，而耐受性尤其是肾毒性明显好于两性霉素B脂质体。     伏立康唑是一种相对安全的抗真菌药物，与两性霉素B和两性霉素B脂质体相比，耐受性良好，值得注意的不良反应是皮疹、视觉障碍和肝功能异常。视觉障碍是伏立康唑常见的不良反应，停药后可恢复，而且只有不足1％的患者需要停药。     肌配清除率＜50mL/min的患者静脉应用伏立康唑时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)的蓄积，因此此类患者宜选用口服用药，因为SBECD可在胃肠道代谢，而无需调整剂量。     作用于真菌细胞壁的抗真菌药物     本类药物主要是棘白菌素类的卡泊芬净以及尚处于临床研究阶段的米卡芬净和阿尼芬净。其作用机制均是特异性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成酶，干扰真菌细胞壁 β(1,3)-D-葡聚糖的合成，导致细胞壁结构异常，细胞破裂，重要物渗漏，最终引起真菌细胞死亡。卡泊芬净（caspofungin）     卡泊芬净是来自Glarea lozoyensis发酵产物的半合成脂肤化合物。口服吸收差，目前采用静脉给药。卡泊芬净的血浆蛋白结合率约为96％，体内分布广泛，在肝、肾和结肠直肠中含量高，小肠、肺和脾中含量较低，脑组织中含量最低。卡泊芬净主要是在肝脏通过水解和乙酰化作用进行代谢，放射性标记的卡泊芬净给药 27天后，35％的代谢产物经胆汁分泌后随粪便排出， 41％的代谢产物随尿液排出，其中仅有大约1.4%的药物以原形随尿液排泄。     卡泊芬净是一种广谱抗真菌药物。体外试验显示，卡泊芬净对念珠菌属包括对唑类抗真菌药及两性霉素B 耐药的念珠菌株均有抗菌活性，第36届国际抗生素和化疗大会报道显示，其对曲霉菌属包括烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等以及对曲霉菌以外的几种丝状真菌和二型真菌也有抗菌活性；对于梭霉菌属、足放线菌属、接合菌、假性阿利什利菌、暗色菌抗菌活性稍差；对不含β(1,3)-D-葡聚糖的新型隐球菌则没有抗菌作用。     卡泊芬净强大的抗真菌作用在临床应用中得到了证实。Jorge等224例念珠菌属感染患者分为两组，一组患者接受卡泊芬净治疗，另一组患者接受两性霉素 B治疗，结果，两组总有效率分别为73.4和61.7%。另一项多中心随机双盲临床研究显示，卡泊芬净对白色念珠菌和非白色念珠菌引起的侵袭性感染均有明显的疗效，且疗效稍高于两性霉素B，同时，不良反应也明显少于后者。     卡泊芬净在侵袭性曲霉菌感染的治疗中也收到了良好效果。第42届国际抗生素和化疗大会报道的多中心标签开放性研究，对90例其它药物（如两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑等）治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌感染患者给予卡泊芬净治疗，总有效率达45%；对不能耐受其它药物的患者有效率达75%。然而不少侵袭性曲霉病感染病例由于病情发展迅速且严重，在入选前即死亡而无法进入研究，因此研究获得的卡泊芬净疗效可能被高估。     第43届国际抗生素和化疗大会报道显示，在持续发热伴中性粒细胞减少患者的经验性治疗中，卡泊芬净的临床效果和两性霉素B相似（存活率分别为93%和 89％），且不良反应发生率更低（肾毒性分别为3%和 12％）。     卡泊芬净对其它一些少见的真菌感染的治疗，如暗色枝孢霉病、内脏毛霉菌病、明色丝菌病等，目前仅见某些个案报道。卡泊芬净对这些少见真菌感染的疗效尚有待进一步的临床观察。     卡泊芬净特异性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成酶，干扰β(1,3)-D-葡聚糖的合成，而哺乳动物细胞中无 β(1,3)-D-葡聚糖，所以理论上其对人体无毒性。 Sable等将卡泊芬净用于治疗263例免疫缺陷的真菌感染患者，结果显示，患者对一日35～70mg的卡泊芬净耐受良好，有2%的患者因药物相关的不良反应而停止治疗，出现血肌酐升高者仅1例；Mora-Duarte观察了109例使用卡泊芬净治疗2周的真菌感染患者，只有3.7％的患者出现血肌酐升高。卡泊芬净的主要不良反应有发热、局部静脉炎，头痛及组胺样反应也较常见。     （世界临床药物第27卷第9期）