抗真菌药物的协同作用

圆 匡 世面芏盐世 l生盟 盎踅 抗 真 菌 药 物 的 协 同 作 用 ； 差莘 骗研究所 曩 霉 · 综 述 · 摘要 日前真菌感染．尤其是酵母苗感染的发病半和严重度在不断增加．并且随着耐药菌株的出现可选择的 药物卫很有限．这些都增加对新药和新治疗途径的衙求 近年米凡们尝试面过联合ft 用抗真菌药物，产生 同作 用从而拓宽抗菌谱 ，获得杀茼活性井H降低耐药 琏 奉史综述 r这娄研究的常州方法和针对各种不同的真菌所 能联台应用的药物： 关键词 协同作用 抗 真苗药物 目前条件真菌感染的发病率和严重度在不断增 加．加 I 耐药菌株的出现和可选择药物的有限．救临 床十分需要新的药物和治疗途径 协l叫作用通常是 指联用不同作用机理的药物后．所产牛的治疗效果 优于单用其中任何一种药物．同 减少 J 药物的用 量和毒副作用 最典型的例子足甲氧 氦嘧啶 (TMP)与磺胺联用．它们通过作用于叶酸代嘲的不 同步骤发挥此效应．． 过．具备协同作用的 种药 物既叮均有活件．义町以是 一种有活性而另一种无 活性，在联用后二者出现增强效应 后 种情况 uJ‘ ， 两性霉素 B与一些抗牛素联用时 敞近年来 学界通过体外试验研究．发现部分抗真前药物之J日J 或与其它药物之问会有协同作用．部分已获得临床 验证 体外研究抗生素问相互作用的疗法通常有3 种：一是时间一杀菌技术．它评价 r各种药物在特定 时间内的杀菌程度．但 ：能准确估汁药物的替加效 应；二是棋盘微量稀释法．它需要对所观察的两种药 物进行一系列双倍稀释．测得接近 卜MIC浓度的终 末点。抑菌浓度分数(FIC)．分别为每一种药物联合 抑菌时所需浓度与单用时 MIC的比值．而FIC指数 则等于两种药物 HC之和 F1C指数 ≤0 5示协『 作用 F c指数介于0．5～l 0之问示叠加作用．FIf： 指数介于 1．0～2．0之间示两菁无关．HC指数 >2．0 示拈抗作用 HC指数越小．川药物的协同作用越 强；三是药物叠加十进制分析法tD?LA)．基 j 盘 散分析法．通过准确定义叠加作用的终术 ．来反应 高于或低f此作用的结果c即协同或拮抗作用) 这 些方法也适用于研究抗真菌药物的相互作用 下面根据菌种的不同来说明可联合应用的抗真 菌药物： 一 、皮肤癣菌 R ak发现在小鼠皮肤癣菌感染模型中，阿莫罗 芬与灰黄霉索、特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑联合比 单用任何药物均更有效．具有 明显协 同作用 2 Baran 通过比较将内服特比萘芬(6周或 12周)和 局部外用阿奠罗芬(1劂 1次共 l5个月)联合，与单 服特比萘芬(J2周)来治疗伴甲基质受累的严重甲 真菌病进行比较．发现 l8个月后总体上临床和菌学 治愈率在联台用药组中特比萘芬 6周者为44．0％， 特比萘芬 12周者为72 5％．在单用特比萘芬组中为 37．5％ 联合用药组的治愈率明显优于 用组 阿 奠罗芬尤其适台与特比萘芬联用的原闻有 2条：一 足两者在抑制麦角固醇的合成方面瓦朴：_二是两药 通过不同途径到达甲板．阿莫罗芬直接渗八甲床．可 弥补特比萘芬经血弥散至甲基质而很少渗透到甲侧 缘的缺点。 二、酵母菌 (‘)念珠菌： 1特比萘芬与唑类 、两性霉素 B：1996年第 36 届抗微生物制剂和化学疗法国际会议提出特比蔡芬 和三唑类具有协同抗白念珠菌、光滑念珠菌及新生 隐球菌的作用 它们在不同环节上阻止了麦角固醇 的合成：唑类抑制了细胞色素 P450的羊毛甾醇 14 脱 基酶活性，而特比萘芬抑制了非 P450的角鲨烯 环氧化酶，除造成麦角固醇缺乏外，还使胞内角鲨烯 聚集．真菌因胞壁破裂死亡。Barohiesi等 一用标准 化棋盘微量稀释法，体外观察到特比萘棼和氟康唑 维普资讯 http://www.cqvip.com (4O％)，特比萘芬和伊曲康哗(43％)分刖 同抗 鲫 株白念珠菌耐药株，未发现拈抗作用 绝大多数两药 联用时 MICs至少下降 2倍 琳而，Bart—hi i等I 趸 用类似试验诃刚_特比萘芬呵提高体外两性霉索 B和 唑类药物抗白念珠筒的效力 llyder 分离H{对氟 康唑及多种药物耐药的自念珠菌株，联合特比萘芬 与氟康畔对 90％的菌株产生有效的协同抑前嫂盥 此外，还发现特比荣芬与伊曲壕唑、沃力康唑或 SDZ 89～485亦有协同作用 fR此种联朋方法则 r隐袭 腐霉【n~hium ir~ridiosum)无效 ’1 总之 巾于特比萘 芬在体外抗菌谱广，对多数丝状和双相真 表现Jf_ 杀菌活’ ，且勺其它药物相互作Ⅲ较少．具有联☆治 疗严蕈和顽【占1性真1箱感染的潜力 2唑类与非甾体类抗炎药：1993年 s I11Ⅶl等 报道布洛芬在体外具自较好的抗皮肤癣菌和轻微I{ 抗自念珠菌活性，机珲不明 Scott等 用棋盘微量 稀释法研究发现氟康唑与布洛芬、水杨酸钠或羟苯 丙酯(抗真菌药物，生产药物制剂时用作防腾药)联 合抗自念珠菌 NCYC 6IO具有 同作用(FIC指数 ( O 5) 同时还证明咪康唑 ’j布洛芬之间亦有协同作 用 推测这 3种药物是通过改变膜活性利于 唑类 药物渗入，共同加重真前胞膜的损伤 Tari【J等 ” 采 用DAA法亦得到了相似的结论，如益康唑 布洛{ 与尼13j霉素 z中任何-2者均可产牛协同作用 其抗 真菌效应显著高于各自原有效 联用布洛芬不仪 可增加抗真菌效应，而且还在局部有效减轻念珠苗 或其芭真菌感染所造成的疼痛 3 抗真菌药物与尼叮霉素 z或其它抗牛索：尼 可霉素z是从链球菌获得的抑制真菌胞壁几J顷合 成的抗生素 Hector等⋯ 在体外试验中发现尼可霉 索与唑粪对白念珠菌具有明显的 刊作用，nc指数 在0 0【6～0．28范围内 但是体内试验结果与之不 相匹配 Li等 亦发现 可霉素 z与氟康哗或伊 曲康唑可协同抑制白念珠菌、热带念珠 、新生隐球 菌和粗球孢子菌 Tariq等 ⋯ 推测尼可霉素 z 0益 康唑间协同作用可能是两者在作用机制上瓦朴、J 可霉素z通过竞争抑制几丁质的合成 阻碍胞壁合 成．益康唑则抑制胞膜脂质合成，增加其通透性，故 两者从胞壁和胞膜■方而来共同作用于真菌 『1小 学者 ~amane等 J发现硼 性霉素 B与儿种抗牛索 【多粘菌素 B、利福平、四环素和红霉素)联合可协同 抗酵母菌，或许是通过两性霉素 B改变胞膜通透性 而使抗生素发挥作用 盟 生崖丛。睫癌望 业 21)01 L望 7盎苤 4唑类 邓 胆固醇药一氟伐他“c IAMGC· A还原 酶抑制剂)：氟伐他汀l】 有轻微的抗念珠茼和新牛 隐球菌活陆．当它 j氟康唑或伊曲康哗联用时 对念 珠菌属和新牛隐球菌产生的 同或叠加作用很明显 【FIC指数 ≤0 156～0．625；系菌浓度分数指数 ≤ 0．156～0 75)、此协同效应已经时间／杀菌研究证 实．近来 Chin等还发现它们对丝状真菌亦有教 尽 管此种联合用药还只是体外发现．仇柏单对局部的 慢性 n咽部或皮肤粘膜念珠 病有效 5．哗类与 一氧化氮(NO)：NO 是心血管、免疫 和神经系统重要的牛物介质，具有舒张血管，抗血小 扳凝集，阻碍 n一肿瘤坏死因了：诱导的细胞凋亡和肝 毒性的作用 ．目前研究征实 diaz |IJIi In](ti t DE’rA— NO作为NO释放剂，对至少 6种念珠菌有明 的杀 菌效应，另外，它与各种唑娄药物均具自协同作用 f} 指数均(O 5)。其杀念殊菌机 口J能是Lj'qO 反庇眭及其氧化一还原态灭活细胞内各种酶(如核糖 棱甘酸还原酶等)、蛋白变性、脂质过氧化和巯基氧 化，以及 DNA发生脱氨基或交联等有关 限于内 服 diazeniumdiolate可能产生毒性，那么制成外用制 刺应该是可行的，或许将其连接于单克隆抗体可治 疗真筒及细菌感染。 6．氟康唑与乳铁蛋白：乳铁蛋白i 是唾液中的 一 种非特异的防御因子，具有抗念珠菌活性，MIC一 般住 0 5～IO0mg／mL范围内 杀真菌活 口『能与其 损坏真菌胞壁，直接阻断酶活化，增加自氧代谢产 物 以及铁缺失等有关：在体外当它与作用机理不 同的两性霉素B、5一氟胞嘧啶 尤其是氟康唑联用时 会产牛协同作用： 乳铁蛋白为 Irag／n1ll时，抗菌 所需氟康唑的最低有效浓度便显著下降．两者联用 最成功 所以，对于艾滋病患者在氟康畔治疗基础 上增加乳铁蛋白摄人量，可延迟耐药菌株的出现一 (二)新生隐球菌： 1．唑类药物‘j尼可霉素 ¨或氟伐他汀 14(详见 前述) 2．唑类与氟胞嘧啶：Ngu)．en等 认为联合用药 适合 ‘相对耐药的病原菌或者是需要增强药效时， 比如治疗隐球菌性腩膜炎．两性霉素 B与氟胞嘧啶 丰H联合已为人们所接受，但治愈率只有 40％ 同时 口服氟康唑与氟胞嘧啶或许充满前景．1目两药机理 小同故在理论上联用是可行的 氟康唑损伤胞膜， 有利干氟胞嘧啶渗透人细胞而发挥作用 对氟康唑 和氟胞嘧啶所进行的开放标记的临床试聆，治愈率 维普资讯 http://www.cqvip.com 目! 壁生盛 睦 建望量盟L 旦 ￡茧 亟 达63％，获得较满意结果 NgWen卣次划 进行体 外研究，结果显示它们对所分离的新生隐球菌新 变种，62％具有协同效应，来发现拮抗作用， 上述 效啦者的 MIC亦有不同程度的F降 仉是 菌株对 氟康唑 MIC／>8,,~~'mL时．联台明药敏果 吩显 ‘ 之相似，Barchi~~i等 j报道 r伊曲康唑 j氟胞嘧啶 体外af 同抗新生隐球菌 3．两性霉素B与： 唑类药物：B~ hiesi等l1 用 棋盘微量稀释法发现两性霉素 B与氟康唑、伊_出康 唑联用时，在体外可协同抗新生隐球菌，用它们连续 治疗小鼠臆球菌病有效，故两者互为增效剂， 三、丝状真菌、双相真菌及暗色真菌 (一)曲霉： 1．唑类与特比萘芬：特比荼芬和唑类(部分情 况下与两性霉素 B)可协 抗念珠菌属、白吉利 毛孢 子菌、曲霉属、波氏假阿利叶肿霉和短 }霉，而其，p 一 些菌对单用任何药物无效 2．伊曲康唑与尼 霉素z：JE可霉素 z l伊I}}【 康唑对烟曲霉和黄曲霉有协 作 lll 3．两性霉素 B与利福布 r(rifabutin)或阿奇霉 素：1976年 Ribner等 20报道 1例 62岁患有肺部曲 霉病的急性白血病患者，起初联用两性毒索 B与5一 氟胞嘧啶，后参考体外试验发现了两性霉素 B稀l利 福平的协同作用，将氟胞嘧啶换成利福平后 ，肺部症 状出现进行性好转。利福平是 DNA依赖的 RNA聚 合酶抑制荆，与两性霉素 B有协同抗真菌性 ． 因几 体可耐受浓度的限铷而未被』 泛采用 近年来 同 类优化的利福布丁 市．Clau cy等观察 r体外两 性霉素 B单用或与利福布丁联抖j时抗曲霉和镰刀苘 的差别 经证实两种药物联l用时 MIC均显著 降 (P<0．000001)，对所有菌株均有协同或叠加杀菌效 应，两性霉素B与蛋白抑制剂阿奇霉素 在体外 亦抗曲霉和镰刀菌，可能是通过抑制真菌蟹白合成 来发挥协同作用的 由此可 ，抑制真蔚 RNA及蛋 白质合成将成为抗真菌治疗的新靶位 (_二)镰刀菌：Bm 等 一首例报道接受骨髓 侈 植的患儿发生增生镰刀菌的播散性感染．参 号伴外 药物协同敏感试验结果，经隔 日丽性霉索 B、利福 平 和5一氟胞嘧啶治疗后援得治愈：Cias~cv J34发硎【肚j性 霉素B与本身无抗真菌活性的阿奇每素联合．在体 外具有协同抗镰刀苗作用 若镰刀菌对常规治疗产 生抵抗．那么这种联合用药或 午会有新突破 (7-)暗色蝗状真菌：Clancy等 1』 报道 J 1侧接 受骨髓移植的患者．在使用大量免疫抑制剂后发生 r‘泛的由甄氏外瓶霉引起的皮下暗色真菌病。病菌 经反复切除和联合两性霉素 B、氟胞嘧啶治疗未能 清除，但在添加伊曲康唑后却得以治愈 菌株体外 试验表明其对 3种药物联合敏感．从而证实了抗真 菌药物的联用对治疗顽固感染极具潜力 综上 昕述，由于联用部分抗真菌药物高教且低 毒，为临床治疗提供丁新的思路和靶位，故充满前 景 有的已获得验征，并投人临床实践．建议今后 对于真菌血症可附加药物协同敏感试验来指导治 疗，但是体外抗真菌药物的敏感性与体内真菌感染 的相互关系尚不 卜分清楚，所以联合用药还需在动 物实验和临床实践中得以评价，以总结规律获得更 好的治疗方法 参 考 文 献 1 CC． j· ^ WE Jr M0I_{『Hj I Tlt tal h【r~hllli~'ilv ot 【fn 降 wmut~ }In酬 f岬 q ：rod )k 刖l l”_AJJlinli[n如 A b (’h帅 止h盯，l993．37(2)：260-264 2 A，( m ¨ 兀 ⋯ i ·I l whh l ~tilimgal dm,es in d |r山【1 1n⋯ M ，l993，36(I 21：43~t9 3 Ban⋯ R F~ilhade M，D'alxy^，el m A rattdrmfi~ tIhal of |mn 5％ dut⋯ 如I j qu r c r础 |】L w|Kit ora／terb|r|a I ( n HI出 tertiinafine l⋯ l1 1he lr l㈣ 【of det~ loph?alc“⋯ I onylht)m；．c~ ~tJng 舭nnx regis} Br J ¨ln“ ，2tllgJ．I42、6、：】】75'一tt83 4 B~t'hired F．Falc·m】k)i F咖 1⋯ 0 1． ：ali~ G In -l1m 11v Jll of lerbiTlan⋯ _l(L．1~1m Lm w Ilu(一mla e amI il~ x+l+xlte aI!alnm L劬Im of C “如 n肋ⅢⅢ with帕ju【·州 s船Dtl1)|11Iv to I ^lltl A- ge|1b |nth ．I997，4l(8)：1812 I8I4 5 Bim h】 JI Oi F ，IF，( mp uf P， f I门一 tH Jn“ t·m of b'rbinaftJ with 岬 h· en·_n B，fhJcon~ le j itnugma~de cli] iczl I{I【I of C o2 一 J／ultimi~-rob(：h¨ rH^h L r，1 ．41 1}：5945_5 6[I)X er NS 6．trinity of tert~inafine mm l lul,r,d [mlh~gens M - ． 1999 42 LSuppl 2】：1【5 】I9 7~lenep Jl，English K b LL 1【．et Satcc~4nl n~ilcal d for l 口 埘⋯ e L神 itff~：tkm due fo f r| insta)it~mn (3in 1,ffe~c Dis 1999．27：1812·I8I4 8 Satlyal AK，H．H I)，(／a．~dhtuy B．et Ihupmfi~n． 1 unique m|tl in· n ruTm“I ct*r~ und activity~ainst t[enrxatcl：hytes l L L 【^ Mil~1)io[． 】993．17：】09 lIl 9 S~201t EM．T q VH．~／cCntty R { }蹦 lt l 研 j血 fluee~ )le eithel ilmpmfen， s IlL帅 ic~lale． (it pn‘py1 m n ㈣ CⅡr { f‰ in vitro ．Mttinficmb 6．genL~Chea~：lher，1995， 391121 2610-拍 14 10 l'ariq VN． J 呐．McCaln NE， al lI of(1etm 删 Y“⋯ “11 ty I·)den~)nslrate synerb9 infir【 m ⋯ II(·nsI etx·Ⅲ“ ¨ ．ni~Kom?einZt m】·1 ibuprcf~ a~ nst ( h打如 L∞ in vitro 6．)11imiemb Agents Chute~b-¨，】995，39 c121：2615—2619 l_H k RF． | r K n 山⋯ Ⅲ thai ol nikk,~m'tins a l I)1 a_ 哪 T 工J d蚰 in vitm and in v】Ⅵ· 6．ntlnti~mlI Agents Chea~h一 · ，I ，36(6 ：128 I289 12 1 RK Ri J~d,ti MC．|tt vitm ~ltifu,1 ㈨ h · nikkom?cin z in nJn山‘。 nati~t wltll fluc~tazole tn⋯ a 7 zmlimicnd,~ge)us Cben~h(w r 维普资讯 http://www.cqvip.com l999，43 c6)：l40l—l 】3 Yanmne N，Behir~IK，1 d M，et al [)olennbt．III⋯ ·f l¨ Iln⋯ ler w n ⋯ n B is m {w 山 ⋯ ⋯ lI111uP wal ogems af．ain~t v~．48 hv using c,olofimelfi cⅡ1I‘r lI1lll0ll(hI k xm l_Rm (·B ⋯ri 1997 45(7)：689一蝴 】4 Ch]n NX．W c rL I 1，I 【I I4L P ht vI L⋯ Iivilv{ fluw．t川I H cholest~ [一Dwefing agenl J s~nergy 】lh llucan,gx,h a l Il⋯ ·⋯ 1J g n5 L m speoi~ and( 帅 ，L ⋯ ．?atLinti]T“ A [11 Chetl~ther．】997，4lI41：：i5。．852 】5 MeE3han~；一 r GE，Rau[[i RE．Cihb~ R J S唧 瞎v nitrit oxid md a against C k sp ⋯ in I Axatimlcmh ^ Ch l r 】998．42(9)：2 2_2346 【6 Kuiper~ME．de Vn HG．EIh U⋯ MC， al Sy~rg4sti(fungista~it eil~ts of】 td n in combination ⋯ tIh¨l 山 again~l clini~- 岛舶 ；s0 Antimiemb Agents Ch J州 }Ier， [999，43(1】)：2 5- 264】 17 Nguy~ MH，Barehie~i F， MeGou I)A， In vitm evaluati