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2005.3.NO.36中国处方药 60
甲真菌病(onychomycosis,ON)一词是由甲癣(tinea
unguium)深化、演进而来。甲癣仅指由皮肤癣菌感染,而甲
真菌病包括由皮肤癣菌、酵母菌和霉菌感染所引起指趾甲真
菌病。甲真菌病在国内发病率大约为15%[1、2],是皮肤科治疗
上的老大难问题。近10~20年来相继有许多可供口服或外用
的抗真菌药物上市,相对而言对甲真菌病的治疗有了很大的
进展,但仍很艰难。
甲真菌病的致病菌与临床分型[1、3]
甲真菌病的致病菌及临床分型与治疗紧密相关,临床上
可分为6型
(一)远端侧位甲下甲真菌病(distal and lateral sub-
ungual onychomycosis,DLSO) 绝大多数是由皮肤癣菌感
染引起。主要从甲的远端和侧位侵入到甲板下,使前端和侧
位甲板混浊、肥厚、变形。趾甲感染比指甲感染发病率更高,
常伴发足癣。
(二)浅
白色甲真菌病(superficial white onycho-
mycosis,SWO) 皮肤癣菌直接侵犯甲板,不侵犯甲床,呈白
云样片状白斑。
(三)近端甲下甲真菌病(proximal subungual onycho-
mycosis,PSO) 多数患者伴发艾滋病或周围血管疾病等,致
病菌从甲小皮处侵入甲板近端,一直侵犯到甲床,病损由近
端向远端扩展。
(四)念珠菌性甲真菌病(candidal onychomycosis,CO)
甲真菌病诊断治疗
新进展
解放军总医院皮肤美容科 虞瑞尧教授
此型为念珠菌属侵犯趾、指甲,它有4种情况:慢性甲沟炎继
发感染,远端甲的感染,慢性粘膜皮肤念珠菌病(CMCC)和
继发性甲念珠菌病。
(五)全营养不良性甲真菌病(total dystrophic onycho-
mycosis,TDO) 它是由上述4种甲真菌病破坏严重,将甲板
全部毁损,形成甲板全部破坏或缺失。
(六)内在型甲真菌病(endonyx onychomycosis,EO) 它
乙酰辅酶A
角鲨烯
环氧化酶 特比萘芬
角鲨烯环氧酶
羊毛固醇
C14去甲基化酶 唑类抗真菌药
14去甲基羊毛固醇
14还原酶 阿莫罗芬
霉菌固醇
类固醇
7.8异构酶 阿莫罗芬
表固醇
麦角固醇
图1.各种抗真菌药不同的作用部位
[中图分类号] R978.5 [文献标识码] A [文章编号]1671-945(2005)03-0060-06
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细菌耐药监测&真菌治疗
2005.3.NO.36中国处方药 61
是由苏丹毛癣菌或紫色毛癣菌直接从远端甲板侵入,真菌在
甲板间,甲板表面正常,也不侵犯甲床。
甲真菌病90%以上是由皮肤癣菌感染而引起,只有5%~
6%由酵母菌感染引起,2%~3%由非皮肤癣菌的霉菌感染引
起,1%为混合感染。
Faergemann等[4]指出甲真菌病71%由红色毛癣菌引起,
20%由须癣毛癣菌引起,念珠菌感染占1.7%,而由短帚霉或
其它霉菌感染引起的只占1.7%。
甲真菌病的诊断
甲真菌病的诊断一定要有真菌学的证据。因为甲真菌病
只占甲病的50%以下,许多甲病的临床症状与甲真菌病很相
似,决不能仅凭临床印象诊断甲真菌病,必须有实验室根据。
Weinberg等[5]对甲真菌病诊断作3种方法的评价比较,即氢
氧化钾(KOH)涂片镜检,真菌培养和甲板活检用PAS染色(Bx/
PAS)。对105例甲真菌病检查结果:KOH敏感性为80,特异性
为72,阳性率为88,阴性率为58;真菌培养敏感性为59,特
异性为82,阳性率为90,阴性率为43;Bx/PAS敏感性为92,
特异性为72,阳性率为89.7,阴性率为77。因此Bx/PAS敏
感性最高。真菌直接镜检最方便,要明确致病真菌的属性以
真菌培养为最可靠。
甲真菌病经常需要与银屑病甲(psoriatic nail)、全甲营
养不良(twenty nail dystrophy)和甲扁平苔藓(lichen pla-
nus of nail)等病相鉴别。
甲真菌病的治疗方法
1. 甲真菌病的外用药治疗
1.1 外用抗真菌药治疗甲真菌病的适应证 ①适用于SWO
和轻症DLSO,面积小,病损浅表者;②患系统性疾病服用抗真
菌药属于禁忌证者;③患者有肝炎史不愿意接受口服治疗者。
1.2 外用抗真菌药治疗甲真菌病的优缺点
优点:①安全性好,无副作用;②能满足患有系统性疾
病、有药物相互作用(drug interaction)患者的治疗
;
③涂药方便。
缺点:①用药方法麻烦;②治愈率低,失败率高,复发率高。
1.3 外用抗真菌药治疗甲真菌病的药物
①8%环吡酮甲涂剂(8% ciclopriox,Batrofen nail
lacquer),商品名巴特芬。它是由德国赫司特(Hoechst)公
司研制开发。该公司首先采用甲涂剂的剂型。实验研究证明环
吡酮对角质层有极佳的穿透性,即在病甲板的外侧涂药后可以
渗透到甲板内侧。而且涂药后像涂指甲油一样透明、亮泽、不
影响外观。它对80%~90%的皮肤癣菌有极佳的杀灭效果。用
法较简便,每周只需涂药1~2次即可。指甲真菌病连用4个月,
趾甲真菌病连用6个月可获治愈。
②联苯苄唑甲药盒(bifonazole onycho-set),商品名
美克药盒(mycospor)。它是由德国拜耳(Bayer)公司研制
生产,它的独特设计是剥甲加抗真菌药杀菌。它的药盒内有
螺旋涂药器、刮甲器、防水胶布、每克含0.01克联苯苄唑和
0.4克尿素软膏。40%尿素软膏有良好的剥甲效果,1%联苯苄
唑有良好抑杀皮肤癣菌的效果。先用10%联苯苄唑40%尿素
软膏包甲,连续封包1~2周,当病甲软化后用刮甲器刮掉已
软化的甲板。然后外用1%联苯苄唑软膏每日涂1次,连用4
周,或直到正常甲板完全长出为止。
③5%阿莫罗芬甲涂剂(5% amol-orfine nail lacquer),
商品名为罗美乐(Loceryl),它是由瑞士罗氏(Roche)公司
研制生产,由法国高的美公司销售。它可在两处抑杀真菌细胞
膜麦角固醇的合成[6](见图1),它对皮肤癣菌的最低抑菌浓度
(MIC)远远低于环吡酮和联苯苄唑。因之它在治疗甲真菌病上
的疗效更胜一筹。其用法也很简单,每周涂药1~2次,连用6
个月可获治愈。但所有外用抗真菌药治疗甲真菌病病例适应证
选得好,患者治疗又非常认真,其疗效(临床和真菌学治愈)
也只有50%~60%左右。
2. 甲真菌病的口服药物治疗
2.1 口服抗真菌药治疗甲真菌病的适应证 ①所有临床
类型,多病甲的甲真菌病;②患有各种系统性疾病的甲真菌病
患者如:艾滋病、糖尿病等。
2.2 口服抗真菌药治疗甲真菌病的优缺点
优点:①疗效可达80%~90%,明显高于外用药;②适用于
甲病病情严重、外用药治疗无效的病例。
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缺点:①有一定的毒副作用;②口服
有时会发生药物相互作用;③药费相对
昂贵。
2.3 口服抗真菌药治疗甲真菌病
的药物[7、8]
可供口服治疗甲真菌病的药物有5
个:灰黄霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲
康唑和特比萘芬。其中灰黄霉素口服治
疗甲真菌病疗程长(1~1.5年),疗效
低(40%左右),复发率高(60%左右),
因此已被淘汰。酮康唑口服治疗甲真菌
病,连续服药1~2个月,中毒性肝炎发
生率高达1/5 000,死亡病例也不少,故
被禁用。氟康唑主要治疗系统性真菌
病,治疗甲真菌病有少许报告,因疗效
不高,无大样本临床疗效观察报告,还
未获美国FDA批准用于治疗甲真菌病,
故临床医生很少用氟康唑治疗甲真菌
病。实际上口服治疗甲真菌病的只有特
比萘芬与伊曲康唑(见表1)。
2.4 口服抗真菌药治疗甲真菌病
的安全性[9]
2002年美国FDA因伊曲康唑和特
比萘芬口服治疗甲真菌病引发充血性心
力衰竭和肝脏毒性,要求两药在标签上
作出重要修改,特别是伊曲康唑可以引
起充血性心力衰竭。
特比萘芬总不良反应发生率为
10.5%,常见的不良反应:胃肠道反应为
4.9%,皮肤反应为2.3%。无症状肝酶值
升高为3.3%,症状性肝酶升高发生率
1/4.5万~12万。
伊曲康唑总不良反应发生率为7.1%,
常见不良反应:胃肠道反应,腹痛为
7.1%,恶心为6.5%,腹泻为3.2%,消
比氟康唑为宽,对曲霉,
镰刀菌和其它透明丝孢霉
有抑制作用
最宽,对念珠菌,曲霉,
镰刀菌,接合菌和其它
透明丝孢霉有抑制作用
200 mg口服,每日4次,
7天后400 mg每日2次
皮疹,恶心,呕
吐,发热
皮疹,恶心,呕吐,转氨酶
升高,静脉用药可有短暂
的视觉紊乱
强
表2. 口服抗真菌药伏力康唑与波沙康唑
伏力康唑(voriconazole) 波沙康唑(posaconazole)
抗菌谱
剂量 200 mg/12h
清除 肝脏CYP3A4,2c19 90%经粪便
半衰期 6~24 h 8~24 h
脑脊液渗透性 强 弱~中
对CYP3A4抑制 强
副反应
250 mg/日,指甲ON连服
4周,趾甲ON连服6周
连续服药200 mg/日,连服2~
3月,间歇冲击疗法400 mg/
日,连服7天,休药3周。指
甲ON连服2个疗程,趾甲ON连
服3个疗程
很多,凡是通过肝代谢与细胞
色素P450相关药物均可发生
表1. 特比萘芬与伊曲康唑治疗甲真菌病的比较
特比萘芬(terbinafine) 伊曲康唑(itraconazole)
商品名 兰美抒(lamisel) 斯皮仁诺(sporanox)
生产公司 瑞士诺华公司 比利时杨森公司
药物属性 丙酰胺类抗真菌药 三唑类抗真菌药
作用机理 抑制角鲨烯环氧酶 抑制C14去甲基化酶
抗药作用 杀菌性 抑菌性
皮肤癣菌(mg/L) 0.001~0.01 0.025~0.05
霉菌(mg/L) 0.005~5.0 0.2~0.4
酵母菌(mg/L) 0.098~0.78 0.025~0.8
相互作用 只有利福平和西替利嗪
一线药物 治疗皮肤癣菌性甲真菌病 治疗酵母菌性甲真菌病
对ON疗效 极佳 好
服药方法
治愈率 46% 13%
复发率 23% 53%
药物经济学 药物费用较低 药物费用较高
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化不良为3.3%,腹胀为0.5%;皮肤反应为4.8%。伊曲康唑引起无症状肝酶值升高连续
疗法为1%~5%,冲击疗法为1.7%~2%,症状性肝酶升高为1/50万。
最近澳大利亚药物不良反应委员会收到14例口服特比萘芬治疗甲真菌病发生血液
学不良反应的报告,其中中性粒细胞缺乏症7例,中性粒细胞减少症5例,全血细胞
减少症2例,发病时间在服药4~10周时间,因此建议在服用特比萘芬4~6周以上者
要作全血细胞监测。
3. 联合疗法治疗甲真菌病[10、6]
前10~20年各种外用、口服抗真菌药物经批准纷纷上市。为了搞清楚它们单独用药
的疗效与安全性,故采用单一药物治疗,采取不同用药次数进行试验。如外用抗真菌药甲
涂剂治疗甲真菌病,开始为每日涂药2次,后来发现每周用药1次到2次即可。采用不同
的服药剂量与
。如开始口服伊曲康唑每日200 mg,连续服用,后来发现伊曲康唑有
较长的抗真菌药后效应。达到稳定血药浓度后停药可以在甲板内维持有效药物浓度长达
6~9个月[11],故又采用间歇冲击疗法,即每月服1周,休药3周。指甲真菌病服用2个疗
程,趾甲真菌病服用3个疗程。各个抗真菌药的疗效与安全性搞清楚之后,医师们开始采
用抗真菌药的联合疗法(combination therapy)(见图2)。
3.1 联合疗法的优点
①治疗致病菌感染性疾病采用单一药物治疗容易发生耐药性(resistance),容易诱
发耐药菌株,如氟康唑。
②采用作用于不同靶部位的药物,可以在不同作用部位共同抑杀真菌,以提高疗效。
③外用药与口服药联合应用内外夹攻,相辅相成,把治疗效果提到更高的水平。
④因采用联合疗法,两个抗真菌药起协同作用,既可提高疗效,又可减少用药剂
量和时间,更有利于药物经济学(pharmacoeconomics)。
⑤联合疗法的最大优点是避免发生抗真菌药的耐药性,保持抗真菌药更长久的敏
感性,从而达到高的治愈率、低的失败率和复发率。
3.2 联合疗法的原则
①采用外用抗真菌药与口服抗真菌药联合疗法有内外夹攻、相辅相成的疗效。
②治疗上应选择作用于不同靶部位的药物相配伍,例如用抑制角鲨烯还氧酶的药
与抑制C14去甲基化酶的药物相联合。不能用两个同一作用部位的药相联合,如三唑类
与三唑类联合。
3.3 联合疗法的方案
从图3联合疗法方案中可以看出可有12个联合方案:
⑴灰黄霉素与伊曲康唑联合; ⑵灰黄霉素与特比萘芬唑联合; ⑶伊曲康唑与特比
萘芬联合; ⑷灰黄霉素与环吡酮联合; ⑸灰黄霉素与联苯苄唑联合; ⑹灰黄霉素与阿
莫罗芬联合; ⑺伊曲康唑与环吡酮联合; ⑻伊曲康唑与联苯苄唑联合; ⑼伊曲康唑与
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抑制1 4 -甲基羊毛固
醇,脱14-甲基过程,最
后抑制麦角固醇合成
多种皮肤癣菌,白念珠
菌,曲霉,毛霉,根霉等
利 拉 萘 酯
(liranaftate)
奥 昔 康 唑
(oxiconazole)
拉 诺 康 唑
(lanoconazole)
抑制1 4 -甲基羊毛固
醇,脱14-甲基过程,最
后抑制麦角固醇合成
咪唑类咪唑类属性 硫代氨基甲酸类
作用机理 抑制角鲨烯环氧酶
抗菌谱 主要为皮肤癣菌
MIC值 0.019~0.625μg/mL 1μg/mL 0.12~8μg/mL 0.01~8μg/mL 0.0197~1.59μg/mL
外用浓度 2%霜 1%霜 1%霜 300mg/栓,2%霜 1%霜
用法 每日1次 每日1~2次 每日1~2次 每日1次 每日1次
不良反应 安全性良好,较少刺激 局部烧灼或瘙痒 局部有刺激性 局部有刺激性 局部有刺激性
舍 他 康 唑
(sertaconazole)
抑制1 4 -甲基羊毛固
醇,脱14-甲基过程,最
后抑制麦角固醇合成
咪唑类
酵母菌,皮肤癣菌,丝
状真菌,某些革兰阳
性菌
念珠菌,皮肤癣菌,马
拉色菌
皮肤癣菌,酵母菌,某
些革兰阳性菌
抑制1 4 -甲基羊毛固
醇,脱14-甲基过程,最
后抑制麦角固醇合成
硫 康 唑
(sulconazole)
咪唑类
表3. 即将上市的5个外用抗真菌药
①极严重DLSO,TDO一直侵犯到甲沟和甲根部。
②老年人甲生长速度为零。
③甲床上形成皮肤真菌瘤(dermatophytoma),药物渗透
不到皮肤真菌瘤深部。
④病甲呈现火箭形损害者,如图。
⑤甲真菌病有高度甲分离,甲板翘起者。
⑥病甲从甲床高度角化过度增生>2 cm者。
⑦同时患有周围血管疾病,供血不良者。
⑧患者对抗真菌药发生耐药性者。
2. 抗真菌药治疗甲真菌病复发(relapses)
完成FDA批准的
治疗方案,达到临床和真菌学治愈。
经过1年后在原有病甲部位又发生甲真菌病者为复发。复发的
原因除治疗失败原因外还可能有以下情况:
①病人生活的环境中有大量致病菌,个人不注意清洁卫
生、预防措施者。
②职业为长久站立工作及运动员等。
③患者治疗起效慢,勉强达到临床和真菌学治愈标准者。
④存在没有诊断出来的无症状感染(silent infection)。
⑤经常接触体内有真菌储库的人(如患者家属等)。
⑥老年人、糖尿病、周围血管病、免疫功能低下者。
阿莫罗芬联合; ⑽特比萘芬与环吡酮联合; ⑾特比萘芬与联
苯苄唑联合; ⑿特比萘芬与阿莫罗芬联合。
另外还有: ⒀化学拔甲与口服抗真菌药联合。
到目前为止外用阿莫罗芬与口服特比萘芬联合疗法应用
较广,经验较成熟,疗效更好。
Olafsson等[10]介绍外用阿莫罗芬(A),口服特比萘芬
(T)联合疗法治疗严重趾甲皮肤癣菌性甲真菌病145例,分
成3个组,其中两组外用阿莫罗芬口服特比萘芬6周和12周,
一组口服特比萘芬12周。治疗结果:联合治疗组治愈率分别
为44%和72.3%,而口服特比萘芬组为37.5%。结论是联合疗
法组的治愈率明显高于单一疗法组(图4)。抗真菌药的联合
疗法是治疗甲真菌病的发展方向。
抗真菌药治疗甲真菌病治疗失败与复发
1. 抗真菌药治疗甲真菌病治疗失败(failures)
治疗失败是指应用足量抗真菌药,经过后效应期, 即停
药后3~6个月的随诊没有达到临床和真菌学治愈者。Robers
等[3]指出特比萘芬是治疗甲真菌病最有效的药物,仍有20%
到30%治疗失败。Arrese等[12]指出用最强有效的抗真菌药治
疗甲真菌病治疗失败率约为20%~50%。
导致甲真菌病治疗失败的原因众多,可能如下:
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⑦特别好发生在病期特别久长、病情严重者。
⑧患者存在着对致病性真菌易感性情况。
因此甲真菌病治疗学虽确有很大进展,但仍是治疗上
的老大难,存在着治疗失败的危险。
积极开发更好、更新、更安全的抗真菌药
近20年来真菌病的发病率呈明显增长的趋势,对抗真
菌药的研制、开发提出更急迫的要求,同时也确实取得了
很大的进展,即将上市的新药有:
1.口服抗真菌药有两种[13](见表2)
2.外用抗真菌药有5种[14、15](见表3)
这些新药能否用于甲真菌病的治疗还有大量研究工作
要做。
参考文献
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(本文参考文献共15条,因版面原因现保留7条,如
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