关于肿瘤免疫治疗疗效评价的思考

书书书 中国肿瘤生物治疗杂志摇 澡贼贼责：辕 辕 憎憎憎援 遭蚤燥贼澡藻则援 燥则早 悦澡蚤灶 允 悦葬灶糟藻则 月蚤燥贼澡藻则，云藻遭援 圆园员员，灾燥造援 员愿，晕燥援 员 阅韵陨：员园援 猿愿苑圆 辕 躁援 蚤泽泽灶援 员园园苑鄄猿愿缘载援 圆园员员援 园员援 园园圆 ·专家论坛· 关于肿瘤免疫治疗疗效评价的思考 任秀宝（天津医科大学 附属肿瘤医院 生物治疗科，天津 猿园园园远园） 摇 摇 任秀宝，教授、主任医师、博士研究生导师，现任天津医科大学附属肿瘤医院生物技术应用 研究中心副主任、生物治疗科主任、生物技术研究室主任，兼任中国免疫学会肿瘤免疫与生物 治疗分会副主任委员、中国医药生物技术协会临床应用专业委员会秘书长。圆园园愿 年被评为天 津市“员猿员 创新型人才”，圆园园怨 年获国家人事部“新世纪百千万人才”称号。从事肿瘤生物治疗 和内科治疗 员缘 年，在肿瘤临床治疗和基础研究方面都有很深的造诣，特别是在常规化疗的基 础上将细胞免疫治疗、异基因造血干细胞移植免疫治疗、肿瘤疫苗治疗以及分子靶向药物治疗 等现代生物治疗技术有机地结合在一起，以此为突破点逐步形成了个体化的肿瘤治疗模式。 主持和参与了国家级和省部级重点项目十余项，获得天津市科技进步奖、中华医学科技奖等多项科研成果奖。发学术论文 愿员 篇，其中被 杂悦陨收录论文共 员猿 篇。耘鄄皂葬蚤造：则憎扎蚤赠蚤岳 赠葬澡燥燥援 糟燥皂 ［摘摇 要］摇 肿瘤免疫治疗有着与传统治疗方式不同的作用机制和疗效表现形式，因此该治疗的疗效评估是否能沿用传统治 疗的评估体系是值得思考的问题，其中主要包括以下三方面的问题：一是免疫反应评价是否应被列入免疫治疗疗效评价体 系？二是免疫治疗疗效评价的时间点应如何确定？三是新型免疫治疗疗效评价体系应包括哪些主要评价指标？免疫治疗在 肿瘤治疗中具有越来越重要的地位，因此，尽快建立科学的评价体系对于肿瘤免疫治疗的发展和临床应用具有重要意义。 ［关键词］摇 肿瘤；免疫治疗；疗效评价 ［中图分类号］摇 砸苑猿园援 缘员摇 摇 摇 摇［文献标志码］摇 粤摇 摇 摇 摇［文章编号］摇 员园园苑鄄猿愿缘载（圆园员园）园员鄄园苑鄄园源 砸藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬 燥枣 贼怎皂燥则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 砸耘晕 载蚤怎鄄遭葬燥（阅藻责葬则贼皂藻灶贼 燥枣 月蚤燥贼澡藻则葬责赠，悦葬灶糟藻则 陨灶泽贼蚤贼怎贼藻 驭 匀燥泽责蚤贼葬造 燥枣 栽蚤葬灶躁蚤灶 酝藻凿蚤糟葬造 哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠，栽蚤葬灶躁蚤灶 猿园园园远园，悦澡蚤灶葬） ［基金项目］摇 国家自然科学基金资助项目（晕燥援 猿园愿苑圆怨愿远 辕 匀员远员员）。 孕则燥躁藻糟贼 泽怎责责燥则贼藻凿 遭赠 贼澡藻 晕葬贼蚤燥灶葬造 晕葬贼怎则葬造 杂糟蚤藻灶糟藻 云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶 燥枣 悦澡蚤灶葬 （晕燥援 猿园愿苑圆怨愿远 辕 匀员远员员） ［网络出版］摇 圆园员员鄄园员鄄圆缘；澡贼贼责：辕 辕 憎憎憎援 糟灶噪蚤援 灶藻贼 辕 噪糟皂泽 辕 凿藻贼葬蚤造 辕 猿员援 员苑圆缘援 砸援 圆园员员园员圆缘援 员员圆源援 园猿缘援 澡贼皂造 ［粤遭泽贼则葬糟贼］摇 月燥贼澡 贼澡藻 皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽 葬灶凿 则藻泽责燥灶泽藻泽 燥枣 贼怎皂燥则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 葬则藻 凿蚤枣枣藻则藻灶贼 枣则燥皂 贼澡燥泽藻 燥枣 贼澡藻 贼则葬凿蚤贼蚤燥灶葬造 贼澡藻则葬鄄 责赠援 栽澡藻则藻枣燥则藻，憎澡藻贼澡藻则 贼澡藻 贼则葬凿蚤贼蚤燥灶葬造 糟造蚤灶蚤糟葬造 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬 葬则藻 泽怎蚤贼葬遭造藻 枣燥则 葬泽泽藻泽泽蚤灶早 贼澡藻 藻枣枣蚤糟葬糟赠 燥枣 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 蚤泽 憎燥则贼澡 藻曾责造燥则蚤灶早援 云蚤则泽贼，憎澡藻贼澡藻则 贼澡藻 蚤皂皂怎灶藻 则藻泽责燥灶泽藻 泽澡燥怎造凿 遭藻 蚤灶糟造怎凿藻凿 蚤灶 贼澡藻 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬 燥枣 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠？杂藻糟鄄 燥灶凿造赠，澡燥憎 贼燥 凿藻贼藻则皂蚤灶藻 贼澡藻 贼蚤皂藻 责燥蚤灶贼 枣燥则 藻增葬造怎葬贼蚤灶早 贼澡藻 藻枣枣蚤糟葬糟赠 燥枣 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠？栽澡蚤则凿造赠，憎澡蚤糟澡 蚤灶凿蚤糟藻泽 泽澡燥怎造凿 遭藻 蚤灶鄄 糟造怎凿藻凿 枣燥则 贼澡藻 灶藻憎 蚤皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬 燥枣 贼怎皂燥则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则责葬赠？陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 蚤泽 泽澡燥憎蚤灶早 葬灶 蚤灶糟则藻葬泽蚤灶早造赠 蚤皂责燥则贼葬灶贼 则燥造藻 蚤灶 糟造蚤灶蚤糟葬造 贼澡藻则葬责赠 燥枣 贼怎皂燥则，葬灶凿 蚤贼 蚤泽 燥枣 早则藻葬贼 泽蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻 贼燥 藻泽贼葬遭造蚤泽澡 葬 泽糟蚤藻灶贼蚤枣蚤糟 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤燥灶 泽赠泽贼藻皂 枣燥则 贼澡藻 凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 葬灶凿 糟造蚤灶蚤糟葬造 葬责责造蚤糟葬贼蚤燥灶 燥枣 贼怎皂燥则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠援 ［运藻赠 憎燥则凿泽］摇 灶藻燥责造葬泽皂泽；蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠；则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬 ［悦澡蚤灶 允 悦葬灶糟藻则 月蚤燥贼澡藻则，圆园员员，员愿（员）：苑鄄员园］摇 摇 摇 摇 近年来，随着对机体免疫系统认识的不断深入 以及生物技术的迅速发展，免疫治疗已成为肿瘤治 疗的重要手段，并且在肿瘤综合治疗体系中占据着 越来越重要的位置。但是，当肿瘤免疫治疗进入临 床试验之后，仍然以传统的评价体系如 宰匀韵 或 砸耘悦陨杂栽（ 则藻泽责燥灶泽藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 糟则蚤贼藻则蚤葬 蚤灶 泽葬造蚤凿 贼怎皂燥则）标 准去评价其疗效，导致最终不能确切地认识和评价 其治疗效果，使部分进入Ⅲ期试验的免疫治疗项目 宣告失败。免疫治疗在临床试验中遭遇的尴尬处 境，使得国内外学者开始反思，套用传统肿瘤治疗疗 效评价体系去评价免疫治疗这一新兴肿瘤治疗方法 是否具有合理性和可行性。 ·苑· 中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员员 年 圆 月，员愿（员） 员摇 肿瘤免疫治疗独特的作用机制和疗效表现形式 与传统肿瘤治疗如化疗等直接作用于肿瘤细胞 本身不同，肿瘤免疫治疗一方面可以直接杀伤肿瘤 细胞，而更为重要的是通过作用于免疫系统，增强机 体的免疫应答，并最终延长患者的生存期。免疫治 疗发挥作用主要通过以下 猿 步：（员）治疗后即出现 免疫细胞活化和 栽 细胞增殖；（圆）数周或数个月后 产生由活化免疫细胞介导的临床可测量的抗肿瘤效 应；（猿）治疗几个月后产生对患者生存期的影响。 正是基于肿瘤免疫治疗不同于传统治疗的特点，在 肿瘤免疫治疗临床试验和疗效评价中，是否仍 套用传统疗效评价体系成为值得深入思考的问题。 圆摇 亟需建立肿瘤免疫治疗评价体系 建立适用于肿瘤免疫治疗的新型评价体系，主 要有以下 猿 个问题需要考虑：（员）免疫治疗所诱导 的抗肿瘤反应，如机体的免疫应答，并未包括在传统 的疗效评价体系内，而这些恰恰是肿瘤免疫治疗发 挥作用的基础，因此需建立新型的免疫相关反应评 价体系（ 蚤皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬，蚤则砸悦）。 （圆）对患者细胞免疫效应的检测，其实验结果在不 同实验室间可能具有很大的差异，限制了将其作为 疗效评价指标的应用。应通过检测的化最大程 度降低不同实验室间免疫效应检测的差异，建立一 个评价免疫效应的、可重复性的生物标志物。（猿） 在随机对照试验中发现，免疫治疗组与对照组 运葬责鄄 造葬灶鄄酝藻蚤藻则生存曲线的分离，即免疫治疗表现出的较 对照组更高的生存率，通常在治疗数个月后才出现。 因此，肿瘤免疫治疗中临床试验设计和生存率分析 的统计方法也需要相应改进。 猿摇 肿瘤免疫治疗评价体系的几点思考 猿援 员摇 思考之一：肿瘤免疫反应评价是否应被列入免 疫治疗疗效评价体系？ 与化疗直接作用于肿瘤细胞不同，免疫治疗通 过作用于机体的免疫系统，增强免疫反应，并最终影 响肿瘤的进展或患者的生存。因此，评价肿瘤免疫 治疗后机体所产生的免疫反应，对于科学评价肿瘤 免疫治疗的疗效具有重要意义。但是，对于肿瘤患 者接受免疫治疗后免疫反应的评价，目前有以下几 个问题亟待解决。 猿援 员援 员摇 免疫反应评价方法的建立和标准化摇 目前， 已经建立了多种用于检测患者免疫反应的方法［员］， 主要分为特异性和非特异性免疫反应两类检测方 法。特异性免疫反应监测方法主要包括：以迟发型 超敏反应法检测治疗后患者体内是否存在抗原特异 性 栽 细胞［圆］；耘蕴陨杂孕韵栽 和 酝匀悦鄄肽复合物四聚体法 检测特异性 栽 细胞数量［猿］；此外，还可通过检测外 周血淋巴细胞的体外杀伤活性检测抗原特异性 栽 细胞的功能。非特异性免疫反应的检测方法包括： 流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群，耘蕴陨杂粤 或 悦月粤法检测血清细胞因子分泌水平等。 但是，目前在免疫反应检测方面存在的比较突 出的问题是不同实验室的检测结果存在较大的差 异，尤其是在多中心研究当中，影响了实验数据的可 重复性和可比性。有研究［源］报道，猿远 个实验室利用 耘蕴陨杂孕韵栽方法检测同一患者外周血单个核细胞分泌 细胞因子水平，结果存在很大差异，从阴性到强阳性 不等（图 员）。由于现在还缺少可以作为金标准的质 量控制方法，制约了将 栽 细胞反应作为免疫治疗的 评价指标，以及分析其与临床疗效的相关性［缘鄄远］。目 前，在美国 悦陨悦鄄悦砸陨（悦葬灶糟藻则 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 悦燥灶泽燥则贼蚤鄄 怎皂 燥枣 贼澡藻 悦葬灶糟藻则 砸藻泽藻葬则糟澡 陨灶泽贼蚤贼怎贼藻）和 悦鄄陨酝栽（粤泽泽燥鄄 糟蚤葬贼蚤燥灶 枣燥则 悦葬灶糟藻则 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠）的支持下，于 圆园园缘 年开始了两个国际多中心的免疫反应检测质控研 究，其目的是对临床试验中免疫反应检测提供质量 保证，减小实验差异。先后有 员源 个国家的 愿园 多个 实验室加入。这些研究为完善免疫反应检测的技术 体系和质控标准，并最终建立用于肿瘤免疫治疗的 评价指标奠定了基础。 图 员摇 在不同实验室应用 耘蕴陨杂孕韵栽检测 同一患者免疫反应结果的差异［源］ 猿援 员援 圆 免疫反应与临床疗效的相关性摇 虽然肿瘤免 疫治疗通过激活机体的免疫反应发挥抗肿瘤作用， 但患者接受免疫治疗后的临床疗效是否与免疫反应 直接相关目前尚无定论。例如 晕蚤躁皂葬灶 等［苑］利用 孕缘猿 多肽疫苗治疗 圆园 例卵巢癌的Ⅱ期临床试验中， 耘蕴陨杂孕韵栽方法检测 孕缘猿 特异性 栽 细胞，未发现临床 疗效与 栽细胞反应的相关性；而 宰藻蚤灶藻则等［愿］利用肽 疫苗联合 郧酝鄄悦杂云 垣 辕 原 陨云晕鄄α圆遭治疗 员圆园 例晚期恶 性黑素瘤的Ⅱ期临床试验中，对 员员缘 例患者进行了 疗效评价，平均随访 圆缘援 源 个月，结果发现出现特异 性免疫反应的患者其总生存期较无特异性免疫反应 ·愿· 任秀宝，等援 关于肿瘤免疫治疗疗效评价的思考 的患者明显延长（圆员援 猿 增泽 员猿援 源 个月，孕 越 园援 园源远），提 示患者免疫治疗后的生存期与免疫反应相关。因 此，在免疫治疗后应如何客观评价患者的免疫反应 及其与患者临床疗效的相关性，尚需进一步研究。 猿援 圆摇 思考之二：肿瘤免疫治疗疗效评价的时间点应 如何确定？ 传统的肿瘤治疗方法如化疗，通常是在治疗结 束时即进行临床疗效的评价，而这种方式是否适合 于免疫治疗呢？前面已经谈到免疫治疗与化疗最大 的不同就是，免疫治疗往往通过激活机体的免疫反 应产生抗肿瘤效应，而这一过程经历免疫细胞如 栽 细胞的活化、栽细胞浸润到肿瘤局部、机体产生临床 可测量的抗肿瘤效应等，这往往需要几个月甚至更 长的时间。笔者在免疫治疗的临床试验当中，也观 察到有些肿瘤患者最初表现为 杂阅（ 泽贼葬遭造藻 凿蚤泽藻葬泽藻）、 孕阅（责则燥早则藻泽泽蚤增藻 凿蚤泽藻葬泽藻）或 酝砸（皂蚤曾藻凿 则藻泽责燥灶泽藻），一 段时间后才出现肿瘤缩小等抗肿瘤效应。 在一项有 源愿苑 例患者入组的抗 悦栽蕴粤鄄源 单抗的 多中心研究［怨］中，应用了以宰匀韵或 砸耘悦陨杂栽标准为 基础的新型治疗疗效评价体系，其中共评价了 源 种 形式的治疗效应：治疗结束时的反应、持续的 杂阅、肿 瘤负荷增加后的反应、治疗后出现的新病灶的反应。 前 圆 种是传统的疗效评价指标，而后 圆 种是新的适 用于免疫治疗的疗效评价指标。其中 员 例患者在肿 瘤负荷增加后（愿源 凿）出现肿瘤消退（员员圆 凿），直至 悦砸（缘园猿 凿）。在笔者的一项细胞因子诱导的杀伤细 胞（悦陨运）的临床治疗中也发现了类似的现象，患者 最初病情稳定甚至进展，在一段时间后才出现临床 效果。例如 员 例肾癌双肺转移患者，在接受 悦陨运 细 胞治疗 员 年后才出现转移灶的缩小或消失（图 圆）。 图 圆摇 员 例肾癌双肺转移患者经 悦陨运细胞治疗后 员 年肺转移灶基本消失 摇 摇 事实上，多项肿瘤免疫治疗的随机对照研究未 观察到预期的效果，其原因也与疗效评价时间点的 选择有关。例如 杂皂葬造造等［员园］应用 栽细胞治疗晚期前 列腺癌，治疗组与安慰剂组的 运葬责造葬灶鄄酝藻蚤藻则 曲线在 愿 个月后才分离，即两组患者的生存率出现显著性 差异在 愿 个月后（图 猿）。悦陨悦鄄悦砸陨在 圆园园远 年分析了 当时已报道的肿瘤免疫治疗的临床试验，发现治疗 组与对照组的生存曲线通常在 源 耀 愿 个月甚至更长 的时间后才会出现分离（时间随着治疗方法和病种 的不同有所差异）。 因此，肿瘤免疫治疗的疗效评价完全不同于化 疗药物的疗效评价，不仅需要更多的评价指标，而且 需要观察更长的时间。如果仍然在治疗结束时评价 其近期疗效，显然是不够客观和科学的，这就需要对 传统的肿瘤疗效评价体系进行修改或建立新的评价 体系。 图 猿摇 免疫治疗后晚期前列腺癌组和 安慰剂组的生存曲线分离延迟［员园］ 猿援 猿摇 思考之三：肿瘤免疫治疗疗效评价体系中主要 评价指标有哪些？ 在对肿瘤免疫治疗的疗效评价当中，应该采取 何种评价方法、哪些指标应该作为主要的评价指标 都是亟待解决的问题。与化疗追求近期出现 悦砸 或 孕砸等反应不同，患者受益于免疫治疗的方式往往是 生存期的延长、生活质量的改善、杂阅 的延长等。而 这些也恰恰符合了现代肿瘤治疗的理念，即从“除 恶务尽”到“带瘤生存”的转变。因此，评价肿瘤免 疫治疗的效果，患者的无进展生存和总生存应作为 评价的最主要指标。 同时，与现有的 宰匀韵 或 砸耘悦陨杂栽 标准相对应， 悦陨悦鄄悦砸陨 提出了 蚤则砸悦 的概念［员员］，按照 蚤则悦砸、蚤则孕砸、 蚤则杂阅和 蚤则孕阅来评价治疗效果。根据新的概念，所有 关于肿瘤负荷的评价均与基线进行比较，如果总的 肿瘤负荷保持稳定或减小，即使有新病灶出现也不 能作为疾病进展的证据。用 蚤则砸悦 评价疗效时，在疗 效显现之前可能会出现疾病进展，所以在首次评价 之后，仍需要在随后的一个合适的时间点再次进行 评估。其中 蚤则孕阅与 蚤则悦砸、蚤则孕砸 相同，需要在两个连 续的时间点进行验证。应用这一评价标准，如果出 ·怨· 中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员员 年 圆 月，员愿（员） 现新病灶而肿瘤负荷增加未达到 圆缘豫，不能视为 蚤则鄄 孕阅；如果患者出现新病灶，而肿瘤负荷减小≥缘园豫 为 蚤则孕砸；肿瘤负荷减小 圆缘豫 耀 缘园豫为 蚤则杂阅。新标准 中免疫治疗的疗效评价之所以要经过两个连续的时 间点，是因为最初肿瘤体积的增加可能是因为淋巴 细胞的浸润，因此需要第 圆 次影像学检查的验证，且 这 圆 次检查至少间隔 源 周。蚤则砸悦的提出为评价免疫 治疗临床效应提供了一个新的工具。在抗 悦栽蕴粤鄄源 单抗的临床试验中，已经观察到免疫反应与患者生 存期的延长相关，这一评价体系可能发现一些 宰匀韵 标准以外的重要的临床反应形式。当然新评价体系 也需要进一步免疫治疗临床研究的验证。 源摇 总之，目前的研究提示：除传统的临床指标外， 免疫反应也应被纳入肿瘤免疫治疗的疗效评价体系 中；传统的 宰匀韵或 砸耘悦陨杂栽标准不能适应肿瘤免疫 治疗的评价，需要建立新的评价体系并通过临床研 究的验证；患者的生存期和无进展生存是评价肿瘤 免疫治疗疗效的最重要指标之一；在设计肿瘤免疫 治疗的临床研究时，除考虑近期疗效以外，更重要的 是考虑中远期疗效。肿瘤免疫治疗的临床疗效评价 是从事此领域研究的学者们必须面对的一个新课 题，科学评价体系的建立对于肿瘤免疫治疗的发展 和临床应用具有重要的意义。 ［参 考 文 献］ ［员］摇 酝葬藻糟噪藻则 匀栽援 栽澡藻 则燥造藻 燥枣 蚤皂皂怎灶藻 皂燥灶蚤贼燥则蚤灶早 蚤灶 藻增葬造怎葬贼蚤灶早 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠［酝］辕 辕 阅蚤泽蚤泽 酝蕴援 悦葬灶糟藻则 凿则怎早 凿蚤泽糟燥增藻则赠 葬灶凿 凿藻鄄 增藻造燥责皂藻灶贼：陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 燥枣 糟葬灶糟藻则援 栽燥贼燥憎葬：匀怎皂葬灶葬 孕则藻泽泽， 圆园园缘：缘怨鄄苑圆援 ［圆］摇 杂葬贼燥 再，杂澡燥皂怎则葬 匀，酝葬藻凿葬 再，藻贼 葬造援 陨皂皂怎灶燥造燥早蚤糟葬造 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 燥枣 责藻责贼蚤凿藻 增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 枣燥则 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 早葬泽贼则蚤糟 糟葬灶糟藻则 遭葬泽藻凿 燥灶 责则藻鄄 藻曾蚤泽贼蚤灶早 糟藻造造怎造葬则 则藻泽责燥灶泽藻 贼燥 责藻责贼蚤凿藻［ 允］援 悦葬灶糟藻则 杂糟蚤，圆园园猿，怨源 （怨）：愿园圆鄄愿园愿援 ［猿］摇 匀燥遭藻蚤噪葬 粤悦，酝燥则泽藻 酝粤，韵泽葬凿葬 栽，藻贼 葬造援 耘灶怎皂藻则葬贼蚤灶早 葬灶贼蚤早藻灶鄄 泽责藻糟蚤枣蚤糟 栽鄄糟藻造造 则藻泽责燥灶泽藻泽 蚤灶 责藻则蚤责澡藻则葬造 遭造燥燥凿：粤 糟燥皂责葬则蚤泽燥灶 燥枣 责藻责鄄 贼蚤凿藻 酝匀悦 贼藻贼则葬皂藻则，耘蕴陨杂责燥贼，葬灶凿 蚤灶贼则葬糟藻造造怎造葬则 糟赠贼燥噪蚤灶藻 葬灶葬造赠泽蚤泽 ［允］援 允 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则，圆园园缘，圆愿（员）：远猿鄄苑圆援 ［源］摇 匀燥燥泽 粤，耘早早藻则皂燥灶贼 粤酝，允葬灶藻贼扎噪蚤 杂，藻贼 葬造援 陨皂责则燥增藻凿 藻灶凿责燥蚤灶贼泽 枣燥则 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 贼则蚤葬造泽［允］援 允 晕葬贼造 悦葬灶糟藻则 陨灶泽贼，圆园员园，员园圆 （员愿）：员猿愿愿鄄员猿怨苑援 ［缘］摇 栽怎燥皂藻造葬 酝，杂贼葬灶藻泽糟怎 陨，运则燥澡灶 运援 灾葬造蚤凿葬贼蚤燥灶 燥增藻则增蚤藻憎 燥枣 遭蚤燥鄄葬灶葬鄄 造赠贼蚤糟葬造 皂藻贼澡燥凿泽［ 允］援 郧藻灶藻 栽澡藻则，圆园园缘，员圆（ 杂怎责责造 员）：杂员猿员鄄 杂员猿愿援 ［远］摇 月则蚤贼贼藻灶 悦酝，允葬灶藻贼扎噪蚤 杂，增葬灶 凿藻则 月怎则早 杂匀，藻贼 葬造援 栽燥憎葬则凿 贼澡藻 澡葬则鄄 皂燥灶蚤扎葬贼蚤燥灶 燥枣 蚤皂皂怎灶藻 皂燥灶蚤贼燥则蚤灶早 蚤灶 糟造蚤灶蚤糟葬造 贼则蚤葬造泽：匝怎燥 增葬凿蚤泽［允］？ 悦葬灶糟藻则 陨皂皂怎灶燥造 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则，圆园园愿，缘苑（猿）：圆愿缘鄄圆愿愿援 ［苑］摇 蕴藻枣枣藻则泽 晕，蕴葬皂遭藻糟噪 粤允，郧燥燥凿藻灶 酝允，藻贼 葬造援 陨皂皂怎灶蚤扎葬贼蚤燥灶 憎蚤贼澡 葬 孕缘猿 泽赠灶贼澡藻贼蚤糟 造燥灶早 责藻责贼蚤凿藻 增葬糟糟蚤灶藻 蚤灶凿怎糟藻泽 孕缘猿鄄泽责藻糟蚤枣蚤糟 蚤皂皂怎灶藻 则藻泽责燥灶泽藻泽 蚤灶 燥增葬则蚤葬灶 糟葬灶糟藻则 责葬贼蚤藻灶贼泽，葬 责澡葬泽藻 Ⅱ 贼则蚤葬造［ 允］援 陨灶贼 允 悦葬灶糟藻则，圆园园怨，员圆缘（怨）：圆员园源鄄圆员员猿援 ［愿］摇 运蚤则噪憎燥燥凿 允酝，蕴藻藻 杂，酝燥泽糟澡燥泽 杂允，藻贼 葬造援 陨皂皂怎灶燥早藻灶蚤糟蚤贼赠 葬灶凿 葬灶鄄 贼蚤贼怎皂燥则 藻枣枣藻糟贼泽 燥枣 增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 憎蚤贼澡 责藻责贼蚤凿藻 增葬糟糟蚤灶藻 垣 辕 原 早则葬灶怎造燥鄄 糟赠贼藻鄄皂燥灶燥糟赠贼藻 糟燥造燥灶赠鄄泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早 枣葬糟贼燥则 葬灶凿 辕 燥则 陨云晕鄄葬造责澡葬圆遭 蚤灶 葬凿鄄 增葬灶糟藻凿 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 皂藻造葬灶燥皂葬：耘葬泽贼藻则灶 悦燥燥责藻则葬贼蚤增藻 韵灶糟燥造燥早赠 郧则燥怎责 孕澡葬泽藻 Ⅱ 栽则蚤葬造 耘员远怨远［ 允］援 悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园园怨，员缘（源）： 员源源猿鄄员源缘员援 ［怨］摇 匀燥凿蚤 云杂，匀燥燥泽 粤，陨遭则葬澡蚤皂 砸，藻贼 葬造援 晕燥增藻造 藻枣枣蚤糟葬糟赠 糟则蚤贼藻则蚤葬 枣燥则 葬灶鄄 贼蚤贼怎皂燥则 葬糟贼蚤增蚤贼赠 贼燥 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 怎泽蚤灶早 贼澡藻 藻曾葬皂责造藻 燥枣 蚤责蚤造蚤皂怎皂鄄 葬遭，葬灶凿 葬灶贼蚤鄄悦栽蕴粤鄄源 皂燥灶燥糟造燥灶葬造 葬灶贼蚤遭燥凿赠［ 允］援 允 悦造蚤灶 韵灶糟燥造， 圆园园愿，圆远（杂怎责责造）：杂员怨援 ［员园］运葬灶贼燥枣枣 孕宰，杂糟澡怎藻贼扎 栽允，月造怎皂藻灶泽贼藻蚤灶 月粤，藻贼 葬造援 韵增藻则葬造造 泽怎则增蚤增葬造 葬灶葬造赠泽蚤泽 燥枣 葬 责澡葬泽藻 Ⅱ 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿 糟燥灶贼则燥造造藻凿 贼则蚤葬造 燥枣 葬 责燥曾增蚤则葬造鄄 遭葬泽藻凿 孕杂粤鄄贼葬则早藻贼藻凿 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 蚤灶 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 糟葬泽贼则葬贼蚤燥灶鄄则藻泽蚤泽贼鄄 葬灶贼 责则燥泽贼葬贼藻 糟葬灶糟藻则［允］援 允 悦造蚤灶 韵灶糟燥造，圆园员园，圆愿（苑）：员园怨怨鄄员员园缘援 ［员员］宰燥造糟澡燥噪 允阅，匀燥燥泽 粤，韵’阅葬赠 杂，藻贼 葬造援 郧怎蚤凿藻造蚤灶藻泽 枣燥则 贼澡藻 藻增葬造怎葬鄄 贼蚤燥灶 燥枣 蚤皂皂怎灶藻 贼澡藻则葬责赠 葬糟贼蚤增蚤贼赠 蚤灶 泽燥造蚤凿 贼怎皂燥则泽：陨皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻鄄 泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬［ 允］援 悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园园怨，员缘（圆猿）：苑源员圆鄄 苑源圆园援 ［收稿日期］摇 圆园员员 原 园员 原 园愿 ［修回日期］摇 圆园员员 原 园员 原 圆园 ［本文编辑］摇 韩摇 檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿 丹 本期广告目次 沈阳三生制药有限责任公司 封二!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 德国美天旎生物技术有限公司 封三!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 碧迪医疗器械有限公司 封四!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 上海先声药业有限公司 前插页Ⅰ!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 上海医元生物基因发展有限公司 前插页Ⅱ!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ·园员·