动脉粥样硬化的发病机制

nullnull 动脉粥样硬化的发病机制 北京大学医学部 病理生理教研室 徐 海null动脉粥样硬化 （atherosclerosis, AS） ①动脉内膜有脂质沉积 ②平滑肌细胞及纤维成分增生 ③斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质 null一、AS的形成过程 ①内皮细胞损伤和单核细胞粘附； ②泡沫细胞形成 巨噬细胞源性 肌源性泡沫细胞nullnullnullnull③平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖 ④动脉粥样斑块形成 nullnullnull 成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、弹力蛋白等）。nullnull AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。 脂质浸润学说二、AS发病机制的学说null 当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损伤部位，与白细胞一起形成血栓。 血栓形成学说null 内皮细胞损伤 损伤反应学说 单核细胞 巨噬细胞泡沫细胞生长因子平滑肌细胞增殖 null三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用 （一）血浆脂蛋白的组成 脂类和蛋白质（载脂蛋白） 脂类：胆固醇、磷脂、脂肪酸 载脂蛋白：apoA、apoB、apoC、apoD、apoE null（二）血浆脂蛋白的分类 根据超速离心法： ①高密度脂蛋白（HDL） ②低密度脂蛋白（LDL） ③极低密度脂蛋白（VLDL） ④乳糜颗粒（CM）null 各种脂蛋白均含有一种以上的载脂蛋白。HDL主要含apoA和apoC，LDL主要含apoB。null根据电泳法： ①α-脂蛋白（相当于HDL） ②β-脂蛋白（相当于LDL） ③前β-脂蛋白（相当于VLDL） ④乳糜颗粒 null（三）LDL在AS发生中的作用 （1） LDL受体途径 LDLLDL氨基酸胆固醇 脂肪酸null 游离胆固醇在调节细胞内代谢中的作用： （1）抑制细胞本身胆固醇的合成； （2）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；null（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分； （4）使LDL受体数目减少，即LDL受体的下调。 null家族性高胆固醇血症 （familiar hypercholesterolemia，FH） 常染色体显性遗传性疾病，由于LDL受体基因发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。 null（2） 清道夫受体途径　 体外用125I标记的乙酰LDL（acLDL）研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异性的acLDL受体，称为清道夫受体。　 　null 清道夫受体与LDL受体不同之处是当细胞内胆固醇堆积时，并不抑制细胞进一步摄取脂质。null 除巨噬细胞外，血管内皮细胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有清道夫受体表达。 null　（3）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）在AS发生中的作用 　　 已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰LDL，这与细胞释放的自由基有密切关系。 null 大量研究结果证明，在体内有oxLDL的存在： ①在家兔和人的粥样硬化斑块中提取的脂蛋白成份含有oxLDL;null②应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在; null③在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体; ④通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修饰能减轻粥样硬化斑块形成。 nullox-LDL致AS的机制 ①经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，使巨噬细胞转变为泡沫细胞; ②对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;null③促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化; ④直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成。null（四）脂蛋白(a)在AS发生中的作用 　 脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种与LDL相似的脂蛋白，除含有apoB外，还含有一种独特的apo(a)。　null Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。 null 在apo(a)分子的羧基端包含一个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原（Pg）相似。　 nullLP(a)致AS的机制可能是: ①LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合，抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促使血栓形成;null②进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚糖结合，形成的复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。 null（五）HDL在AS发生中的作用 大量流行病学调查，临床病理和药物研究及动物实验均表明HDL有抗AS作用。nullHDL抗AS的作用机制 ①胆固醇逆向转运 动物实验和临床研究发现，HDL可将细胞中的胆固醇转运出来。 null②HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖 LDL能刺激平滑肌细胞增殖，HDL能减少平滑肌细胞摄取LDL，从而抑制平滑肌细胞增殖。null③HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用 体外实验表明，无HDL存在时，细胞生长缓慢且存活时间短；有HDL存在时，细胞生长快且存活时间长。 null④HDL抑制血小板聚集 前列环素（PGI2）由血管内皮细胞合成释放，能抑制血小板聚集。 HDL可增加PGI2的合成。null（3）氧化型HDL在AS发生中的作用 氧化型HDL从细胞中转运胆固醇能力显著低于天然HDL，氧化型HDL可促使血管平滑肌细胞增殖。 null 四、血管内皮细胞在AS发生中的作用 （一）血管内皮损伤与AS 内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。 null（二）血管内皮功能变化与AS （1） 内皮功能变化对EDRF/NO的影响 内皮细胞通过分泌内皮源性舒张因子（EDRF/NO）来调节血管张力。null NOS底物缺乏、NOS表达异常、NO破坏增加等因素均可导致NO减少。 精氨酸NO合成酶（NOS）NOnull 高脂血症时，动脉血管内皮氧自由基产生增多，这些氧自由基使NO氧化降解增加。null NO除了能导致血管扩张外，还可防止血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖及LDL的氧化修饰。null（2）内皮功能变化对血管平滑肌细胞增殖的影响 高脂血症使内皮细胞脱落，动脉中膜平滑肌细胞增殖，而受损内皮细胞一旦修复，平滑肌细胞的增殖便停止。 null无细胞源 性血清＋平滑肌细胞不生长无细胞血清内皮细胞＋平滑肌细胞生长null 体外培养的人脐静脉、牛、猪等主动脉的内皮细胞均可产生对平滑肌细胞增殖有促进作用的多肽因子。 null（3） 内皮细胞功能变化对血液单核细胞粘附性的影响 内皮细胞可产生对单核细胞具有趋化性物质，如单核细胞趋化蛋白-1。null（4） 内皮功能变化促进平滑肌细胞和巨噬细胞的脂蛋白代谢 内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时，可使平滑肌细胞LDL受体的数目增加二倍以上。 null 血浆LDL与内皮细胞持续接触，当它穿过动脉内膜时，因发生化学修饰而易被巨噬细胞摄取，使之成为泡沫细胞。null五、血管平滑肌细胞在AS发生中的作用（一）血管平滑肌细胞的两种表型 血管平滑肌细胞根据功能状态，可分为收缩型和合成型。前者主司收缩功能，后者主司合成功能。null①收缩型平滑肌细胞胞浆富含肌丝束，肌丝占胞浆体积的70%以上；null②合成型平滑肌细胞内肌浆网等细胞器丰富，细胞器占胞浆体积的70%以上；null③收缩型平滑肌细胞对生长因子刺激反应性低，不迁移，不增生；合成形平滑肌细胞可迁移，增殖活跃。 null 应用透射电镜观察AS斑块组织，发现平滑肌细胞含有丰富的粗面内质网，收缩蛋白极少。null AS斑块呈合成型改变的平滑肌细胞，分泌大量的胶原纤维、弹力纤维、蛋白多糖，构成斑块的基质成分。null（二）影响平滑肌细胞增殖的因素 1、血小板源性生长因子（PDGF） null无细胞血浆分离的血清细胞很少分裂全血分离的血清细胞增殖明显无细胞血浆分离的血清＋血小板细胞增殖明显 null PDGF由两条肽链（A链和B链）组成，有三种结构，即AA、AB和BB。PDGF的靶细胞主要是血管平滑肌细胞。null 分离培养AS斑块中的平滑肌细胞，发现细胞培养液中含有PDGF。整体实验表明，抗PDGF血清可阻止实验性AS的形成。nullPDGF在斑块形成中的作用 ①趋化中膜平滑肌细胞，使之向内膜迁移，同时出现表型的改变；null②促进平滑肌细胞的分裂、增殖； ③促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞。 null2. 血管紧张素--Ⅱ（Ang--Ⅱ） 血管壁内存在独立的局部肾素--血管紧张素系统（RAS）。Ang--Ⅱ可显著促进平滑肌细胞增殖和肥大。null Ang-Ⅱ还可刺激平滑肌细胞PDGF-A链的表达，PDGF反过来又刺激平滑肌细胞增殖。null 许多研究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE）可有效抑制实验性AS的形成。null六、单核巨噬细胞在AS发生中的作用 单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外，还具有多种促进AS发生、发展的病理作用。null（1）巨噬细胞通过膜上受体吞噬LDL和修饰的LDL，使胆固醇在病灶沉积； （2）产生氧自由基，引起细胞膜成分的分解和周围组织损伤；null（3）产生化学趋化物质，吸引更多的单核细胞粘附于内皮； （4）引起平滑肌细胞的移行和在内膜增殖。null 七、血栓与动脉粥样硬化 在AS发生的早期，局部有血小板黏附，同时有纤维蛋白及其降解产物存在，提示血栓与AS间有密切关系。null（一）血小板 ①释放PDGF，促进平滑肌细胞增殖 ②促进泡沫细胞形成null 在无胆固醇存在时，血小板与胶原聚集可产生富脂性颗粒，这种颗粒可被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞。null（二）凝血酶 ①使血管内皮通透性增高 ②诱导巨噬细胞产生IL-1null（三）纤维蛋白（原） ①AS早期病变中有纤维蛋白存在 ②培养血管内皮细胞时，纤维蛋白有明显的细胞损伤作用null③动脉壁损伤后2星期减少血浆纤维蛋白原含量，可明显减轻平滑肌细胞增殖和内膜增厚。null高脂血症、高血压、吸烟内皮损伤血小板聚集内皮通透性脂质浸润单核细胞黏附平滑肌细胞增殖 巨噬细胞泡沫细胞null名词解释： （1）动脉粥样硬化 （2）清道夫受体 问答题 （1）简述OX-LDL引起AS的机制。 （2）简述HDL抗AS的机制。