第四章 麻醉药物

null第四章 麻醉药(Anaesthetic)第四章 麻醉药(Anaesthetic)麻醉药： 抑制神经系统，使机体疼痛感觉消失的药物。分为全身麻醉和局部麻醉药物。 全身麻醉(general anaesthetics)： 作用于中枢神经，使意识、感觉特别是痛觉反射消失。 局部麻醉： 作用于神经末梢及神经干，可逆地阻滞组织神经冲动传导，使局部感觉（主要是痛觉）丧失，而不影响意识。第一节 全身麻醉药 General Anesthetics第一节 全身麻醉药 General Anesthetics吸入性麻醉药（inhalation anesthetics），挥发性麻醉药。挥发性好空气混和吸入肺泡进入肺泡神经组织水溶性好的药物静脉麻醉药（intravanous anesthetic)一、吸入性麻醉药（inhalation anesthetics）一、吸入性麻醉药（inhalation anesthetics）1.1 分类 1）N2O（氧化亚氮）（Nitrous Oldie）唯一气态吸入麻醉药。麻醉作用弱。常与其它麻醉药连用，为麻醉辅药。 2）醚类：优良麻醉药，较好镇痛，肌肉松弛作用，易控制，对呼吸道黏膜有刺激。 3）脂肪类：如环丙烷，三氯甲烷，现在应用较少，主要是有肝肾及心血管毒性。 4）氟代烃(重点）：在脂肪烃中引入卤素，降低可燃性，增加麻醉作用（P84） 注意结构相似的药物和现用的药物的性质null1.2 吸入性麻醉药的性质与麻醉作用间的关系1.2 吸入性麻醉药的性质与麻醉作用间的关系麻醉状态及其维持： 药物在脑部作用部位浓度, 药物理化性质 药物脂溶性； 结构非特异性药物： 药物性质主要与分子物理或理化性质有关. 肺泡最低有效浓度 （MAC：Minimal alveolar concentration）: 使50％成年人产生外科手术麻醉时肺泡中一个大气压下药物的浓度，主要衡量麻醉药的强度。 血气分配系数（blood/fas partition coefficients)： 平衡状态下吸入性麻醉药在血液中浓度与气相中浓度比值；主要与麻醉药的诱导期和苏醒期长短有关。null油气分配系数（oil/fas partition coefficients)： 实验容易测定，与血气分配系数相关性很好，代替血气分配系数衡量麻醉药物。 定量构效关系： 脂/水分配系数（logP）与麻醉强度呈线状关系，当logP=2时，作用最强。 AD50： 50%动物产生药效作用时所需药物的剂量。null代药物：异氟烷（Isoflurane），恩氟烷 恩氟烷（enflurane） 化学名称： 1－氯－2，2，2－三氟乙基二氟甲醚； 1－chloro-2,2,2-trifluoroethyl difluoromethyl ether. 分子中有一个手性中心，左旋体麻醉作用大，应用是消旋体。 麻醉作用强，毒副作用小，容易控制麻醉深度，常用。恩氟烷（enflurane）异氟烷（Isoflurane）二、静脉麻醉药（intravenous Anaesthetic）二、静脉麻醉药（intravenous Anaesthetic）2 种类： ①巴比妥类。超短时，如硫喷妥钠，小手术或诱导麻醉药物。1 特点： ①非吸入性全身麻醉药；静脉注射直接进入血液。 ②无呼吸抑制和刺激，但麻醉深浅不易控制null药物、结构、名称，老版本书P86 null⑵ 非苯妥英类P87 γ-羟基丁酸钠（中枢内源性抑制成分GABA的）衍生物，毒性小，与其他麻醉要合用，诱导麻醉药物。HO-CH2CH2CH2COOH其他种类：null手性药物的药理活性不同： S－（＋）对映体，镇静、安眠和麻醉作用比R－（－）对映体强；幻觉副作用主要是R－（－）对映体产生。II类精神药品。代表药物：盐酸氯胺酮2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanone hydrochloridenull氯胺酮合成，课本P87。null 其他还有苯二氮桌类、阿片受体类镇痛药物也可作为麻醉药物配合使用。null 额外氢的标明法：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢。      H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如： 额外氢标明法第二节 局部麻醉药 Local Anesthetics第二节 局部麻醉药 Local Anesthetics局部麻醉药： 指在限定范围内能暂时、完全地、可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的情况下使其部分失去感觉的药物。全身麻醉： 作用于中枢神经(general anesthetics)，使意识、感觉特别是痛觉反射消失。1 局部麻醉药发展 Development of Local Anesthetics1 局部麻醉药发展 Development of Local Anesthetics 可卡因的发现及其结构改造，药物结构分子设计和新药研究典型实例。null缺点：易水解，稳性差，穿透力弱，作用时短.null普鲁卡因与受体相互作用示意图2、局部麻醉药的类型2、局部麻醉药的类型2.1对氨基苯甲酸酯类（P150）氯（羟）普鲁卡因，空间阻碍阻止水解，作用时间延长。nullnull化学名称： 4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯盐酸盐 4－aminobenzonic acid-2-(diethylamino) ethyl- ester hydrochloride (Novocaine).化学名称： 4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯盐酸盐 4－aminobenzonic acid-2-(diethylamino) ethyl- ester hydrochloride (Novocaine).代表药物：普鲁卡因procaine合成和性质：（课本P94）注意： ①酯化中有少量没反应对氨基苯甲酸---药典分析指标（有毒，对皮肤有刺激）； ②芳香伯胺和其水溶液易被氧化变色，在外界条件，如PH、T、紫外线、重金属离子均加速氧化；null③显芳香第一胺鉴别反应： 芳香伯胺在稀盐酸和亚硝酸钠溶液中生成重氮盐，再加碱性β-萘酚试液生成棕红色偶氮染料。 优点：低毒、无成瘾性。 缺点：易水解，稳性差，穿透力弱，作用时短。null 盐酸丁卡因： 作用比普鲁卡因强10倍，毒性也大; 但是相对毒性较小。 麻醉时间长---药物脂溶性增强（刺激小，眼角膜麻醉） 无重氮化化反应。 盐酸丁卡因: Tetracainenull2.2 酰胺类（P92）穿透性强、扩散性强、无刺激性，麻醉、抗心律失常。null代表药物：盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）性质： ①分子中两个甲基空间阻碍，使酰胺（-CO-NH-）不易水解； ②分子中叔胺结构与三硝基苯酚生成沉淀； ③游离的碱可与某些过渡金属离子生成络合物 如：加硫酸钙试液显蓝紫色。2-(二乙氨基)-(N-2，6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐null药效： 万能麻醉药物。 麻醉作用较普鲁卡因强2倍，作用时间长1倍。特别地：不产生抑制心肌功能不良作用，用于防治急性心肌梗死并发室性心律失常。合成，课本P96。null罗哌卡因（Ropivacaine Hydrochloride）S－（－）－N－（2，6－dimethylphenyl）－1－propylpiperidine－2－carboxamide hydrochloride monohydratenull应用：主要是S构型，长效局麻药物。3、其他类3、其他类氨基酮类达克罗宁（Dyclonine）麻醉作用增强，穿透力增强。null氨基甲酸酯高效、强效氨基醚类 用-O-代替—COO-或-NHCO-，醚键稳定，作用时间长而持久。3、局部作用构效关系3、局部作用构效关系null局麻药与受体相互作用示意图nullⅠ：芳环、杂环。亲脂部分主要是苯环，是必须部位。 电子效应：给电子基（邻对位）作用增强，使酯上C=O极性增加，与受体作用增强。间位取代基只影响亲脂性，不影响活性。 空间效应：苯环邻位取代，酯难水解，作用时间延长。nullⅡ部分：羰基部分＋烷基部分 中间部分水解稳定性决定麻醉作用时间长短： X：-CH2->-NH->-S->-O- 电子效应决定麻醉作用： X：-S->-O-> -CH2->-NH- 空间效应：苯环邻位取代，酯难水解，作用时间延长。nullⅢ部分：亲水部分，胺类结构。 主要是叔胺，仲胺，季铵盐有毒，也可以是哌啶环。 N取代基上的C原子总和在3~5活性最强。立体因素：机理现在还不清楚。自学部分：局麻药物作用模型，课本P157。null复习思考：1 、总结代表药物：恩氟烷、盐酸氯胺酮、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因和罗哌卡因的化学名、结构、理化性质及用途。 2、简述麻醉药的分类。 3、简述局麻药的构效关系。 4、写出芳香第一胺（伯胺）鉴别反应。 5、药物合成路线：氯胺酮、普鲁卡因、利多卡因、罗哌卡因。