胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用

第 28卷第 1期 2008年 2月 国际病理科学与临床杂志 International Journal of Pathology and ClinicalMedicine Vol. 28　No. 1 Feb. 　2008 收稿日期 : 2007206218　　　修回日期 : 2007207227 作者简介 :刘婷 (19842) ,女 ,湖南株洲人 ,七年制在读 ,主要从事神经病理科学方面的研究。 基金项目 :国家自然科学基金 ( 30600196) ,重庆市自然科学基金 ( CSTC, 2006BB5042 ) 　This work was supported by the National Science Foundation of China (30600196) and the Science Foundation of Chongqing (CSTC, 2006BB5042) 胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用 刘婷 　综述 　　李昱 　审校 (重庆医科大学 , 重庆 400016) [摘要 ]　阿尔茨海默病是一种进行性的神经退行性病变 ,其病理特点是细胞外β2淀粉样蛋白沉积和细胞内 神经元纤维缠结。近几年的研究发现胆固醇在 AD的发病机制中有重要作用 ,β2淀粉样蛋白的沉积和神经元纤维 缠结的形成都受脑中胆固醇水平的影响。载脂蛋白 E在阿尔茨海默病发病中的重要作用也已经为大家所认同。 [关键词 ]　阿尔茨海默病 ; 　胆固醇 ; 　β2淀粉样蛋白 ; 　载脂蛋白 E; 　tau蛋白 [中图分类号 ]　R741. 02　　　[文献标识码 ]　A　　[文章编号 ]　167322588 (2008) 0120081204 Cholesterol in the pa thogenesis of A lzhe im er’s d isea se L IU Ting, L I Yu ( Chongqing M edica l U niversity, Chongqing 400016, China) [ Abstract] 　A lzheimer’s disease (AD ) is a p rogressive neurodegenerative disease, which charac2 terized by extracellular amyloidβ2pep tide (Aβ) p laques and intracellular neurofibrillary tangles (NFT). Recently, it was reported that there is a close relationship between cholesterol and AD , not only the depo2 sition of Aβ but also the generation of NFT is controlled by the level of cholesterol in the brain. Moreo2 ver, the fact that apolipop rotein E p lays a great role in this p rocesse is commonly realized. This review summarized the p rogress of cholesterol in the pathogenesis of A lzheimer’s disease. [ Key words] 　 A lzheimer’s disease; 　cholesterol; 　amyloidβ2pep tide; 　apolipop rotein E; 　 tau [ Int J Pathol Clin Med, 2008, 28 (1) : 0081204 ] 　　阿尔茨海默病 (A lzheimer’s disease, AD )是一种 多发于老年人的神经退行性病变。其病理特点为神 经细胞外β2淀粉样蛋白 ( amyloidβ2pep tide, Aβ)聚 集形成老年斑 ( senile p laques, SP) ,脑神经细胞内 tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结 ( neurofibril2 lary tangle, NFT) ,脑皮质细胞减少以及累及皮质动 脉和小动脉的血管淀粉样变性。自 Marx观察胆固 醇与 Aβ形成的关系 ,从动物实验到临床实验均证 实了高胆固醇水平是 AD的危险因子 [ 1 ]。此后 ,胆 固醇在 AD发病中的作用越来越受到大家的重视。 1　胆固醇代谢 胆固醇存在于所有动物细胞中 ,以脑和神经组 织中含量最丰富 ,其次为肾脏及脂肪组织。脑中胆 固醇主要以非酯化游离状态存在于髓鞘、星形胶质 细胞及神经细胞膜 ,其代谢情况与生长发育密切相 关 ,发育期脑胆固醇合成旺盛、成年期其合成显著下 降而半衰期较长 [ 2 ]。观察体外培养的神经细胞发 现 ,其突触的产生、发育、成熟和维持有赖于星形胶 质细胞 ( astrocyte, AS)释放的胆固醇。由此可见 ,胆 固醇在脑中的代谢对脑细胞的生长和神经的修复重 塑有重要作用 [ 3 ]。 正常情况下 ,只有不到 1%的游离胆固醇参加 脑内代谢。胆固醇在脑内的氧化代谢受胆固醇 24S2 胆固醇羟化酶 ( CYP46 ) 和 27S2胆固醇羟化酶 18 第 1期 国际病理科学与临床杂志 第 28卷 (CYP27)基因的调节。免疫组织化学研究表明 ,正 常脑组织内 CYP46在神经元和部分星形胶质细胞 表达 ,而 CYP27在少突胶质细胞表达。AD病人的 老年斑中主要表达 CYP46[ 4 ]。大部分研究证实 ,脑 内胆固醇的代谢主要依靠 CYP46转化为 24S2羟胆 固醇 , 24S2羟胆固醇能够通过转运机制透过血脑屏 障 ,从而保持胆固醇在脑内的动态平衡。可见 CYP46在 AD 的发病中起着举足轻重的作用 ,对 CYP46的基因调控可能成为 AD治疗的新靶点。 2　胆固醇与 AD的发病机制 2. 1　胆固醇与 Aβ 　　 AD的发病机制仍不清楚。 目前 ,由 Hardy和 H iggins提出的淀粉样瀑布假说为 大多数学者认可。该学说认为 , Aβ源自 β2淀粉样 前体蛋白 ( amyloid p rotein p recursor, APP)的异常降 解 ,不溶解的 Aβ具有神经毒性作用 ,是老年斑的核 心成分。正常情况下 , APP在α2分泌酶的作用下裂 解成可溶的 APP肽。但异常情况下 , APP在β2分泌 酶和 γ2分泌酶的作用下产生不溶的 Aβ。Aβ有 Aβ40和 Aβ42两种结构类型 ,神经组织中以 Aβ40 为主。Kim等 [ 5 ]在体外实验中发现 Aβ40可以抑制 淀粉样蛋白的沉积 ,而 Aβ42的量将直接决定 AD病 情的进展和严重程度。Hartmann等 [ 6 ]探讨细胞内 胆固醇代谢机制对β淀粉样物合成的影响。研究结 果显示 ,APP降解及 Aβ合成的细胞内通路均对细胞 内胆固醇的含量敏感。在高胆固醇喂养的家兔动物 模型中发现 ,高胆固醇饮食可以引起脑内海马皮层 Aβ的聚集增加。也有人认为血清胆固醇水平和 AD 的发病没有必然联系。Shofer等 [ 7 ]对一组 65岁以上 老人发生 AD和老年痴呆之前的胆固醇水平进行分 析发现血清高胆固醇水平与 AD的发病没有相关性。 但 Solomon等 [ 8 ]经过一项 20年的跟踪研究发现中年 胆固醇升高可增加继发 AD的发病风险 ,降低中年血 清胆固醇水平就可以降低继发 AD的发病风险。因 此 ,对于胆固醇在 AD发病中的机制仍有待进一步 明确。 大量实验资料 ,胆固醇在 Aβ的生成和聚 集过程中发挥重要作用。胆固醇抑制 α2分泌酶却 增强β2分泌酶和 γ2分泌酶的作用。有学者提出不 是总胆固醇的量而是游离胆固醇和总胆固醇的比值 影响了这些分泌酶的作用 [ 9 ]。Dante等 [ 10 ]发现 Aβ 可以插入细胞膜的脂质双分子层并扰乱其结构 ,而 Aβ的这种能力和细胞质中的胆固醇密切相关。 APP和 Aβ易出现在生物膜上胆固醇丰富区 (即脂 质筏 ) ,脂质筏是 Aβ、载脂蛋白 E ( apolipop rotein E, APOE)和 tau蛋白相互作用的重要场所。Ehehalt 等 [ 11 ]发现 Aβ的生成依赖于脂质筏。APP在脂质筏 内被β2分泌酶裂解而在脂质筏外被α2分泌酶裂解。 Hoglund等 [ 12 ]经过大量研究证实他汀类药物能降低 血清胆固醇水平 ,但是对脑中 Aβ40, Aβ42及总的 Aβ水平并未起到减少作用。 Papadopoulos等 [ 13 ]的研究也表明胆固醇和 Aβ 之间存在相互作用 ,理由如下 : (1)胆固醇结合在 Aβ 的α2分泌酶切割位点上 ; (2) Aβ可以阻断胆固醇和 APOE结合 ; (3) Aβ1240能阻止胆固醇结合至低密度 脂蛋白 ( low2density lipop rotein, LDL ) ,从而降低胆固 醇的聚集和细胞内胆固醇的含量 ; (4)已经与 APOE 或 LDL结合的胆固醇可以被 Aβ1242完全清除。Cut2 ler等 [ 14 ]发现 Aβ在 AD的发病中诱发和膜相关的氧 化应激 ,从而引起神经酰胺和胆固醇的异常代谢 ,触 发神经变性退化的级连反应。总之 ,正是 Aβ和胆 固醇的相互作用导致 AD时的脑损伤。 2. 2　胆固醇与 tau蛋白 　　 tau蛋白是一种微管相 关蛋白 ,在中枢和外周神经系统均含量丰富 ,主要在 神经元表达 ,轴突含量很高。 tau蛋白的主要功能是 促进微管的形成 ,并保持微管的稳定性。正常生理 条件下 ,人体 tau蛋白磷酸化 /去磷酸化维持平衡状 态。即 tau蛋白过度磷酸化形成双螺旋丝样结构 (paired helical filaments, PHF)及 NFT,则失去与微管 结合的能力 ,但当 tau蛋白去磷酸化后 ,则可重新获 得结合微管的功能。在 AD患者脑中 , tau蛋白磷酸 化与去磷酸化失去平衡 ,过度磷酸化的 tau蛋白形 成 PHF及 NFT而沉积于脑中导致神经元变性。 流行病学调查显示 ,胆固醇是 AD发病的高危 因素 ,同样胆固醇对于 NFT的形成也有重要作用。 传统的学说都认为在 AD的发病中 , Aβ是导致突触 变性和认知异常的关键因素 ,但是 , Oddo等 [ 15 ]运用 具有老年斑和 NFT的转基因小鼠发现可溶性的 tau 蛋白也可以导致认知功能低下。胆固醇过少会抑制 树突的延伸和突触的生成 ,这可能与 tau蛋白磷酸 化有关。有学者提出 , tau蛋白磷酸化与细胞内游离 胆固醇含量无关 ,而是受细胞的特殊区域 (如脂质 筏 )的调控 ,但尚未有足够的实验资料加以证明。流 28 第 1期 刘婷 ,等 ;胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用 第 28卷 行病学调查显示 ,胆固醇是 AD发病的高危因素 ,同 样 ,胆固醇对于 NFT的形成也有重要作用。NPC (N iemann Pick type C)病人脑同时存在胆固醇代谢 失衡和 NFT,提示胆固醇与 tau蛋白过度磷酸化可能 存在某种联系。Burn等 [ 16 ]通过 NPC小鼠模型发现 细胞内胆固醇运输障碍和胞内 tau蛋白的高度磷酸 化及 Aβ的大量生成有关。D istl等 [ 17 ]利用 NPC鼠 动物模型研究发现 ,其中枢神经系统 tau蛋白的特 殊位点发生了过度磷酸化并伴随着蛋白激酶的活性 增强。因此 ,保持 tau蛋白在脑内的代谢平衡对于 AD的发病和病情进展具有重大的意义。 目前 ,可以肯定的是细胞内胆固醇失衡 ,不论其 总量过多还是过少 ,都可能引起 tau蛋白过度磷酸 化 ,从而诱发神经退行性病变的发生。但是 ,关于 tau蛋白和胆固醇在 AD发病中的具体机制还有待 更深入的研究。 2. 3　胆固醇与 APOE　　APOE作为脑内的主要转 运载体与胆固醇的运输和降解密切相关 ,其基因型 的变异表现型是家族性和散发性 AD的高危因素。 APOE基因有 3种等位基因变异体 :ε2,ε3和ε4,其 中ε4等位基因携带者更易患家族性及散发性 AD 且其脑病变更明显 ,纯合子ε4表达的 APOE在神经 损伤中的效力低于纯合子ε2和纯合子ε3。大鼠原 代细胞培养实验发现 , APOEε3与低聚物 Aβ的结合 可能促进 Aβ的清除而抑制 Aβ的沉积。APOEε2可 以降低胆固醇水平 ,而 APOEε4则会增加 AD的发 病风险。因此 ,ε2和ε3具有减慢 AD易感人群神经 退行性变的作用 ,而ε4 则具有相反作用 [ 18 ]。研究 表明 ,甘油三酯水平可以调节 APOE对认知能力的 影响 ,具有ε4等位基因且血清总胆固醇水平偏高的 个体 ,其情节记忆能力下降 [ 19 ]。人体 25%的胆固醇 存在于脑中 ,因此脑中存在包括神经元和胶质细胞在 内的高效率 APOE依赖型胆固醇的再循环利用。不 同的 APOE蛋白表型在脑中与特定脂蛋白结合具有 不同的亲和力 ,从而维持脑中胆固醇的稳态。在 APOEε4纯合子的受试者中血浆胆固醇的含量和脑脊 液中 24S2羟胆固醇的含量均有增高 [ 20 ]。 星形胶质细胞内聚集高浓度的胆固醇可以诱导 合成 APOE。APOEε3具有调节成熟脑细胞内 Aβ的 沉积和降解的作用。AD患者脑中胆固醇水平的降 低将减少 APOE的生成从而导致神经退行性变的加 剧 [ 18 ]。Cindy等 [ 21 ]的最新临床研究发现 ,脂质水平 可以调节 APOE的功能 ,从而影响情节记忆。在ε4 纯合的个体中 ,高胆固醇水平个体的认知功能下降 更明显。关于胆固醇对于 APOE的作用机制仍有待 进一步研究。 此外 ,关于 APOE基因和胆固醇基因的关系也有 诸多报道。陈大伟等 [ 22 ]运用 PCR2RFLP分析胆固醇 酯转运蛋白 (CETP)基因和 APOE基因多态性分布特 征 ,发现 CETP D442G对 AD的保护作用主要存在于 APOEε4携带者 ,而在 APOEε2携带者这种作用明显 减弱。由于 APOE在散发性 AD病因学的重要性 ,有 人提出 AD的高胆固醇病因学假说 :高胆固醇促进 APOE (特别是 APOEε4)过度表达 ,并由此促发 AD。 3　展望 虽然流行病学研究已经证实胆固醇是 AD发病 中的高危因素 ,但是对于胆固醇在 AD的发病机制 仍不是很清楚 。例如 ,胆固醇是通过分泌酶还是需 要其他还没有被发现的蛋白中介来调节 APP的进 程 ? 胆固醇代谢异常引起 tau蛋白过度磷酸化的具 体机制是什么 ? APOE的基因型在调节胆固醇在 AD 发病中的具体机制怎样 ? 同时 ,降脂药物在控制 AD 病情中的具体分子机制也有待进一步研究证实。 参 　考 　文 　献 [ 1 ]　Marx J. A lzheimer’s disease: Bad for the heart, Bad for the m ind [ J ]. Science, 2001, 294 (19) : 5082509. [ 2 ]　Xie CL, Lund EG, Stephen D, et al. Quantitation of two pathy ways for cholesterol excretion from the brain normal m ice and m ice with neurodegeneration[ J ]. L ip id Res, 2003, 44 (9) : 178021789. [ 3 ]　谭来勋 ,孙圣刚. 胆固醇与脑和突触可塑性关系的研究进展 [ J ]. 卒中与神经疾病 , 2006, 13 (6) : 3832384. TAN Lai2xun, SUN Sheng2gang. Progress of the relationship be2 tween cholesterol and synap se p lasticity of brain [ J ]. Stroke and Nervous D iseases, 2006, 13 (6) : 3832384. [ 4 ]　B rown J, Theisler C, Silberman S, et al. D ifferential exp ression of cholesterol hydroxylases in A lzheimer’s disease [ J ]. B iol Chem, 2004, 13 (8) : 34674234681. [ 5 ]　Kim J, Onstead L, Randle S, et al. Aβ40 inhibits amyloid deposi2 tion in vivo [ J ]. Neuroscience, 2007, 27 (3) : 6272633. [ 6 ]　Runz H, R ietdorf J, Tom ic I, et al. Inhibition of intracellular cho2 lesterol transport alters p resenilin localization and amyloid p recursor p rotein[ J ]. Neuroscience, 2002, 22 (5) : 167921689. [ 7 ]　L i G, Shofer JB, Kukull WA, et al. Serum cholesterol and risk of A lzheimer disease: a community2based cohort study[ J ]. Neurolo2 gy, 2005, 65 (12) : 104521050. 38 第 1期 国际病理科学与临床杂志 第 28卷 [ 8 ]　Solomon A, Ngandu T,W inblad B , et al. Serum cholesterol chan2 ges after m idlife and late2life cognition2twenty2one2year follow2up study[ J ]. Neurology, 2007, 68 (5) : 7512756. [ 9 ] 　Trojanowski JQ, Lee VM. The A lzheimer’s brain [ J ]. Am J Pathol, 2005, 167 (10) : 118321188. [ 10 ] Dante S, Hau T, DencherN, et al. Cholesterol inhibits the insertion of the A lzheimer’s pep tide Aβ(25235) in lip id bilayers[ J ]. Eur B iophys J, 2006, 6 (8) : 35239. [ 11 ] Ehehalt R, Keller P, Haass C, et al. Amyloidogenic p rocessing of the A lzheimerβ2amyloid p recursor p rotein depends on lip id rafts [ J ] . J Cell B iol, 2006, 160 (1) : 1132123. [ 12 ] Hoglund K, W iklund O, Vanderstichele H, et al. Plasma levels of β2amyloid (1240) , β2amyloid (1242) , and totalβ2amyloid remain unaffected in adult patients with hypercholesterolem ia after treat2 ment [ J ]. A rch Neurol, 2004, 61 (8) : 3332337. [ 13 ] Papadopoulos V, Yao ZX. Function ofβ2amyloid in cholesterol transport: a lead toneurotoxicity [ J ]. FASEB J, 2002, 10 ( 8 ) : 109622005. [ 14 ] Cutler G, Kelly J, Storie K, et a1. Involvement of oxidative stress2in2 duced abnormalities in ceram ide and cholesterol metabolism in brain aging and A lzheimer’s disease [ J ]. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101 (7) : 207022075. [ 15 ] Oddo S, Vasilevko V, Caccamo A, et al. Reduction of soluble Aβ and Tau, but not soluble Aβ alone, ameliorates cognitive decline in transgenic m ice with p laques and tangles [ J ]. J B iol Chem, 2006, 281 (51) 39413239423. [ 16 ] Burn M, Duff K. Cholesterol in A lzheimer’s disease and tauopathy [ J ] . Ann NY Acad Sci, 2002, 977 (6) : 3672375. [ 17 ] D istl R, Meske V, Ohm TG. Tangle2bearing neurons contain more free cholesterol than adjacent tangle2free neurons[ J ]. Acta Neuro2 pathol, 2001, 101 (6) : 5472554. [ 18 ] Roger R, Farlow M. L ip id homeostasis and apolipop rotein E in the development and p rogression of A lzheimer’s disease [ J ]. L ip id Res, 2005, 46 (5) : 9492968. [ 19 ] Cindy M, Frias D, David B, et al. Cholesterol and triglycerides moderate the effect of apolipop rotein E on memory functioning in ol2 der adults[ J ]. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 2007, 62 ( 4 ) : 1122118. [ 20 ] PapassotiropoulosA, Lutjohann D, BagliM, et al. 24S2hydroxychol2 esterol in cerebrosp inal fluid is elevated in early stages of dementia [ J ]. J Psychiatr Res, 2002, 36 (7) : 27232. [ 21 ] Cindy M, Frias D, Bunce D, et a1. Cholesterol and triglycerides moderate the effect of apolipop rotein E on memory functioning in ol2 der Adults[ J ]. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 2007, 62 ( 2 ) : 1122118. [ 22 ] 陈大伟 , 陈彪 ,杨静芳 ,等. 胆固醇酯转运蛋白基因多态性与阿 尔茨海默病的关系 [ J ]. 中华神经科杂志 , 2006, 39 ( 12) : 8142 816. CHEN Da2wei , CHEN B iao, YANG J ing2fang, et al. A ssociation of cholesteryl ester transfer p rotein ( CETP ) polymorphism s with A lzheimer’s disease[ J ]. Chin J Neurol, 2006, 39 (12) : 8142816. 48