Th22细胞_一种新型的辅助型T细胞

中国热带医学 2011年第 11卷第 1期 CHINA TROPICAL MEDICINE Vol .11 No.1 January 2011 ［研究进展］ 辅助性 T细胞（Th细胞）是能够辅助 T、B淋巴细胞应答的 功能亚群。一般认为，Th细胞可分为 Th1和 Th2两型。Th1细胞 能合成 IL- 2、IFN-γ和 LT等，通过促进 CTL、NK细胞及巨噬 细胞活化和增殖，介导细胞毒效应，在抗细胞内病原体（包括病 毒、细菌及寄生虫等）感染中发挥重要作用。Th2细胞的主要功 能是辅助 B细胞增殖，并产生抗体，参与体液免疫应答。它可以 通过分泌 IL- 4、IL- 5、IL- 10、IL- 13和 TNF-β等细胞因子抑制 急慢性炎症反应[1]。随着技术水平的不断提高，越来越多的 T 辅助性细胞亚群被挖掘出来。如近年来发现的 Th17型细胞,分 泌 IL- 17等细胞因子，在感染疾病时被激活，能够聚集其他的 炎症细胞，特别是中性粒细胞，以调节靶组织的病理状态[2]。研 究明，Th17细胞在组织特异性自身免疫炎症过程中起到重要 作用[3]。Th9发挥免疫调节作用的主要效应因子是 IL- 9，通过 分泌 IL- 9，在抗寄生虫免疫和变应性炎症中起着重要的作用。 最近研究结果显示，在急性过敏性炎症中，Th2细胞可以切换 成 Th9表型使炎症过称转变为慢性，此过程有助于炎症的恢 复，并起到一定气道重塑的作用[4]。日前一个德、英、意联合研究 小组又发现了一种免疫细胞，这种细胞处于“失控”状态，可加 剧皮肤、新陈代谢以及呼吸系统等方面的慢性炎症。称之为 Th22细胞。 1 Th22细胞的发现 在牛皮癣和变应性皮炎（AD）的病理性研究中，检测到血液 和皮肤中有大量 IL- 22存在，而 IL- 17、IL- 23mRNA等细胞因 子含量较少,这种由 IL- 17、IL- 23mRNA和 IL- 22产生的差异与 Th17低频表达说明，Th17细胞处于沉默状态，从而认为在血液 中存在有一群独立分泌 IL- 22的 T细胞亚群[5]。 最近，Schmidt- Weber CB等人发现在人类的 Th细胞亚群 中，有一类亚群在皮肤炎症性疾病中以分泌 IL- 22为标志，而 不分泌 IFN-γ, IL- 4,或者 IL- 17。与 Th17细胞亚群相类似，把 这一类分泌 IL- 22等细胞因子的亚群命名为 Th22细胞亚群。 参与这项研究的德国研究人员 Carsten Schmidt- Weber说：发现 Th22细胞可以说是免疫学研究的一个里程碑，它为治疗慢性皮 肤炎症以及哮喘等慢性呼吸系统炎症等提供了新的思路[6]。 2 Th22细胞的生物学特性 通过用二醋酸羧基荧光素（CFSE）标记外周 T细胞、边缘区 的朗格汉斯细胞（LCs)和树突状细胞（DCs），流式细胞技术 T细胞的增殖发现，LCs能够诱导初始 CD4+T细胞产生 IL- 22， DCs作用稍弱于朗格汉斯细胞，但同样可以诱导 IL- 22产生，表 明皮肤固边缘区的 LCs与 DCs都可以诱导初始 CD4+T细胞向 Th22型细胞的分化。在这种诱导作用下，几乎没有 IL- 17的产 生[7]。另有报道称，Th22的分化可能部分依赖于 IL- 6和 TNF-α 的调节作用[8]。Th22细胞代表了一种稳定的 T细胞亚群，记忆 性的 Th22细胞不会向其他亚群分化。 Th22细胞的表型为 CCR6+ CCR4+ CCR10+[9]，其表面标志 尚不清楚。Th22细胞能够分泌 IL- 22、IL- 10和 TNF-α等细胞 因子，以 IL- 22的作用为主。Th22细胞还能够分泌少量的成纤 Th22细胞：一种新型的辅助型 T细胞 吕晶，徐军发 摘要：Th22细胞是最新发现的一类 T辅助细胞（T-helper cell），当机体感染病毒或细菌等病原体后，T辅助细胞能 够激活其他免疫细胞，并且还能帮助机体控制炎症对抗感染。研究人员发现在牛皮癣、湿疹和过敏性接触性皮炎等皮肤 样品都存在有 Th22细胞。Th22 细胞可以产生白细胞介素 22（IL-22），当发生炎症或感染时，IL-22对组织发出预警，使 组织作好识别和攻击病原体的准备。Th22的发现，将为全面、深入了解辅助性 T细胞的功能，寻找和开发更合理治疗慢 性炎性疾病的策略提供理论依据。本文综述了 Th22的发现、生物学特性以及其主要分泌因子 IL-22在疾病中的作用。 关键词：Th22细胞；IL-22 中图分类号：R-33 文献标识码：B 文章编号：1009-9727（2011）1-111-03 Th22 cell，a novel T helper cells. Lü Jing，XU Jun -fa.（Department of Clinical Immunology，Guangdong Medical College，Dongguan 523808，Guangdong，P. R. China） Abstract：Th22 cells are a newly discovered class of T helper cells （T-helper cell）. Once the body is infected with pathogens，such as viruses or bacteria，T helper cells will activate other immune cells，help attack the pathogens and control inflammation in the body against infection. It is observed by the researchers that Th22 cells，Th22 cells enable organizations to identify and attack pathogens in a well organized way as well as produce interleukin 22（IL-22） in psoriasis，eczema， allergic contact dermatitis patients.. With the discovery of the Th22 cells it will offer sicntific theoretical basis for comprehensive，in-depth understanding the functions of helper T cells and developing a more rational strategy for treatment of chronic inflammatory diseases. In this paper the discovery，biological characteristics of Th22 and the role of IL-22 in the implicatrions of the disease are summarized. Key words：Th22 cells，IL-22 作者单位：广东医学院临床免疫学教研室，广东 东莞 523808 111 CHINA TROPICAL MEDICINE Vol .11 No.1 January 2011 中国热带医学 2011年第 11卷第 1期 维细胞生长因子（FGF），FGF1是一种强效的丝裂原，作用于包 括内皮细胞在内的多种细胞，FGF5则可以通过产生二乙基溴 乙酰胺修复表皮损伤。Th22细胞的上清液可以诱导 T细胞产生 IL- 7和 IL- 15,诱导巨噬细胞产生 IL- 23，并且能够诱导生成补 体第一成分 s单位（C1s）和补体第一成分 r单位（C1r），这两种 成分在经典的补体途径中起重要作用[6]。 Th22细胞的调节机制还不完全明确。研究表明 Th22细胞 的调节性与疾病的轻重程度有关，例如不同程度的疾病 IL- 22 的分泌量不同，这一点与 T细胞的调节相似[10，11]。在其主要分泌 因子 IL- 22方面，IL- 1β和 TNF-γ能够增强 IL- 22受体分子 表达途径，特别是 IL- 22R1和 STAT3途径[12]。另有研究发现减 少体内 TNF-α的量，也可以加速 IL- 22的转录过程[13]。 当机体感染病毒或细菌等病原体后，Th22细胞能够激活其 他免疫细胞，并且还能帮助机体控制炎症对抗感染，IL- 22和 TNF-α的协同作用对组织发出预警，使组织作好识别和攻击 病原体的准备，减轻慢性炎症性疫病带来的损伤。此外，Th22上 清促进体外损伤模型的伤口愈合，这一作用完全依赖于 IL- 22。 Th22细胞所参与的抗菌防御模式还包括诱导抗菌肽 S100A7、 TLR3（识别双链 RNA）和 TLR6(识别细菌脂蛋白)产生[6]。T细胞 可能会被白色念珠菌刺激，优先分化为 Th22细胞，在真菌感染 中起作用[14]。 3 IL-22与炎性疾病 Th22细胞在炎症疾病中的作用和机制并不十分清楚。在本 综述中主要分析 Th22细胞主要的分泌因子 IL- 22与炎症性疾 病的关系。 IL- 22是 IL- 10细胞因子的家族成员之一，主要存在于有 活性的 Th22、Th17和 Th1中，在细胞毒性 T细胞、自然杀伤细 胞和 NKT细胞中也有部分存在。由 Th22细胞产生的 IL- 22占 总量的 37%- 63%，由 Th17细胞产生的占 10%~18%，平均由 Th1细胞产生的约为 35%[15]。通过由 IL- 22R1、IL- 10R2和随后 的 Janus 激酶信号组成的横跨膜异二聚体受体发挥作用，与 TNF-α、IL- 1β或者 IL- 17一起协同作用，但是 IL- 22有很多 功能是独特的。Morel和 Kerstin研究小组发现 IL- 22影响的只 是有限的 mRNA种类的表达，这些基因产物可分为三大功能类 别：（1）抗菌蛋白（2）分化相关蛋白（3）流动性调节蛋白，IL- 22 能够增强抗菌蛋白的表达，减少表达分化相关蛋白，调节分子 表达以增加细胞的流动性[16]。我们对其他 T细胞介导的疾病致 病机理中 IL- 22所起的作用尚不清楚，特别是对 IL- 22在疾病 中单独的作用了解很少。下面介绍 3种与 Th22细胞相关疾病 中 IL- 22的情况。 3.1 IL- 22与银屑病（psoriasis） 银屑病是一种常见的慢性、复 发性、炎症性疾病，主要病理特征是皮肤异常增生，角质形成细 胞增多和皮肤炎症共存。银屑病患者血中的 IL- 22水平显著高 于正常人（P<0.001）,其含量与病情的严重程度显著相关（r>0.45， P<0.05），其他细胞因子如 IL- 17A, IFN-γ和 TNF- a与病情并 无明显相关性[17]。IL- 22在角质形成细胞中能够诱导细胞因子 表达，对复层上皮的分化、增生和抗菌蛋白家族如 S100也有很 重要的影响。在角质形成细胞中大约有 21种独特的基因表型 是通过 IL- 22 诱导或抑制产生的，如 SERPINB4、S100A7、 S100P、SERPINB1等[18]。IL- 22还能诱导角质形成细胞产生 BD2、 CXCL8，如果角质形成细胞的生物学性状改变，Th22细胞就可 以刺激机体形成炎症环境[19]。 3.2 IL- 22与过敏性接触性皮炎（allergic contact dermatiti） 研 究小组对过敏性接触性皮炎的患者通过免疫荧光组化技术和 皮肤切片检测，发现用镍激发的皮肤细胞中表达有 IL- 22、 IL- 17和 IL- 22R，还有中性粒细胞的浸润。IL- 22和 IL- 17可以 一同在过敏性炎症细胞免疫应答期间，修复受损的组织[20]。皮 肤和肠道固有层中，由一些抗菌分子的产物，如 RegIIIγ和 RegIIIβ诱导产生 IL- 22，在维持上皮细胞微环境的稳定中起 着重要作用。小鼠在缺乏 IL- 22时对枸橼酸杆菌 rodentium的 感染非常敏感，而且也容易发展为炎性肠病。淋巴组织诱导样 细胞（LTi- like cells）和 RORγt+NKp46+ 细胞都是通过 IL- 22 在过敏性疾病中起作用[21]。 3.3 IL- 22与哮喘（asthma） 哮喘是由多种细胞参与的慢性气 道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸 闷和咳嗽等症状。用抗 CD3和抗 CD28抗体刺激外周血单核细 胞（PBMC）在体外条件下可以产生 IL- 22，促炎症反应细胞因子 IL- 23也可以诱导 IL- 22生成，IL- 22通过修复受损组织缩小哮 喘患者炎症的区域，例如减少支气管的炎症范围[22]。IL- 22能够 调节肺部 CXC趋化细胞因子和集落刺激细胞的产生，其浓度 与哮喘的轻重程度相关。观察哮喘患者的血浆中 IL- 22的浓度 显著高于正常人（P<0.05），外周血单核粒细胞（PBMC）的上清 液中 IL- 22也高于正常人，而 IFN-γ/IL- 4在 PBMC中的含量 较健康人群偏低（P<0.05）。通过 Spearman非参数检验检测哮喘 中各细胞因子之间的相互关系，发现 IL- 22与 IL- 17、IL- 25等 并没有直接的关联[23]。 4 展望 总之，存在于炎症皮肤表皮层的人类 Th22亚群是一个具 有独特基因表达与功能的单独 T细胞亚群。它分泌的细胞因子 IL- 22对银屑病等炎症性疾病有预警和保护受损组织的作用， 但是如果“提醒过度”，可能会导致机体的过度反应，引起损伤， 目前对 Th22细胞在慢性炎症性疾病中的作用仍有待于进一步 确定。此外负责 Th22分化或发育的信号通路和相应的特异性 转录因子也需要进一步阐明。Th22细胞的发现或许在未来可以 作为治疗慢性炎症疾病的靶标，只是其具体的作用方式还有待 于进一步研究。 参考文献： ［1］TR Mosmann，H Cherwinski，MW Bond，et al . Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins［J］. J Immunol，1986，136：2348～2357. ［2］Leung S，Liu XB，Fang L，et al . The cytokine milieu in the interplay of pathogenic Th1/Th17 cells and regulatory T cells in autoimmune disease［J］. Cellular & Molecular Immunology，2010，1～8. ［3］Steinman L . A rush to judgment on Th17［J］. J Exp Med，2008，205： 1517～1522. ［4］Pejman S，Taylor A，Doherty .Th9 and allergic disease［J］. Immunology， 2009，127：450～458. ［5］Kristine E，Nograles，Lisa C. Zaba，et al . IL-22producing “T22”T cells account for upregulated IL -22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells［J］. J Allergy Clin Immunol， 2009，123：1244～1252. ［6］Stefanie E，Kilian E，Davide P，et al . Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling 112 中国热带医学 2011年第 11卷第 1期 CHINA TROPICAL MEDICINE Vol .11 No.1 January 2011 龄趋小，临床表现多种多样，很难与其它病原微生物感染相鉴 别，因此，MP感染的实验室诊断就显得尤为重要。MP感染的实 验室诊断大致分为三类[3]：病原体的分离与培养、血清学检 查以及 PCR诊断技术。这些试验中最为可靠的方法是取呼吸道 分泌物做支原体培养，培养基上见煎蛋状菌落生长，即可确诊， 缺点是所需时间长，阳性率并不高；而 PCR方法操作繁琐，灵敏 度高，易产生假阳性，并且实验室要求高[3，4]，不利于推广；因此， MP感染的实验室诊断仍然主要依靠血清学试验[5]。MP抗体主 要来自外层蛋白质（Pl蛋白），是主要的特异性抗原，具有很强的 免疫原性[6]，常用方法是酶联免疫吸附试验。当MP感染时，机体 可迅速产生 MP抗体 IgM、IgA、IgG，以 IgM出现最早，约 4～7d 产生。蛋白芯片是新近研究的一种检测 MP- IgM抗体的方法， 原理是用微阵列法，以矩阵形式将肺炎支原体蛋白固化于醋酸 纤维膜上制成的生物芯片反应板，检测人血清中的MP- IgM。本 文通过与酶联免疫吸附试验进行比较对该技术进行评价，结果 显示 40例MP感染患儿血清抗MP－IgM蛋白芯片检测和酶联 免疫吸附试验两种方法的阳性率分别为 45.0％和 52.5％，差异 不显著（χ2＝0.2，P>0.05）；而两种方法的特异性分别为 97.5％ 和 75.0%，存在显著差异（χ2＝4.3，P<0.05）。作者认为以上差异 主要由方法学的不同所致，酶联免疫吸附试验为多反应、多试 剂、多步骤的检测方法，其包被板温育时间和温箱的温度、洗板 次数、酶标仪的性能以及操作人员的熟练程度等多种等因素均 可影响检测的结果，易产生假阳性；而蛋白芯片技术操作简单， 整个流程只需要 15min，均在室温进行，影响因素少，并且芯片 的阅读和检测结果由电脑自动化分析并保存，可为临床回顾 性分析和实验研究提供客观、可靠的资料。因此，作者认为蛋 白芯片技术检测 MP- IgM抗体较酶联免疫吸附试验具有操作 简单、特异性强、数据可存性、设备要求低等优点，是一项值得 推广的技术。不足之处是该技术的灵敏度仍然不够高，随着MP 特异性抗原的不断发现，蛋白芯片的诊断信息将更加完善，检 测灵敏度也必将提高。 参考文献： ［1］林丽琴，黄梅霞，魏林燕，等 . 902例呼吸道感染患儿肺炎支原体 IgM抗体检测分析［J］.中国热带医学，2008，8（l0）：1725～1726． ［2］胡亚美，江载芳 .实用儿科学［M］.北京：人民卫生出版社，2002，1204～ 1205. ［3］Martinez M A，Ruiz M，Zunino E，et al . Detection of Myeoplasma pneumoniae in adult community -acquired pneumonia by PCR and serology［J］． J Med Microbiol，2008，57（12）：1491~1495． ［4］Kashyap B，Kumar S，Sethi G R，et a1 ． Comparison ofPCR，culture & serological tests for the diagnosis of Myeoplasma pneumoniae in community-acquired lower respiratory tract infections in children［J］． Indian J Med Res，2008，128（2）：134~139． ［5］李盛初 .小儿肺炎支原体感染的血清学检测［J］.中国热带医学， 2007，7（3）：396~397． ［6］周莉，杨春 .肺炎支原体 P1蛋白的研究现状［J］.国外医学：微生 物学分册，2004，2（2）：34~36. 收稿日期 2010-04-28 编辑：杜中华 ［J］. J. Clin. Invest，2009，119：3573～3585. ［7］Hideki F，Kristine E，Nogralesa，et al . Human Langerhans cells induce distinct IL -22 producing CD4 T cells lacking IL -17 production. 2009，106：21795～21800. ［8］Duhen T，Geiger R，Jarrossay，D.et al . Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skinhoming memory T cells［J］ . Nat Immunol，2009，10：857～863. ［9］ Trifari S，Kap lan CD，Tran EH，et al . Identification of a human helper T cell population that has abundant p roduction of interleukin 22 and is distinct from TH17，TH1 and TH2 cells［J］. Nat Immunol， 2009，10（8）：864 ～ 873. ［10］Lee.Y.K，Henrietta T，Craig L，et al . Late developmental plasticity in the T helper 17 lineage［J］. Immunity，2009，30：92～107. ［11］Siegmund，K . Unique phenotype of human tonsillar and in vitro - induced FOXP3+ CD8+ T cells［J］. J. Immunol，2009，182：2124～ 2130. ［12］Wolk K，Haugen HS，Xu W，et al . IL -22 and IL -20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-gamma are not［J］. J Mol Med，2009，87：523～536. ［13］Hak-Ling M，Lee N，Nancy S.et al . Tumor necrosis Factor blockade exacerbates murine Psoriasis -like disease by enhancing Th17 function and decreasing expansion of treg cells ［J］ . Arthritis & Rheumatism，2010，62（2）：430～440. ［14］Liu Y，Yang B，Zhou M，et al . Memory IL-22-producing CD4 (+) T cells specific for Candida albicans are present in humans［J］. Eur J Immunol，2009，39：1472～1479. ［15］Duhen T，Geiger R，Jarrossay D，et al . Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells［J］. Nat Immunol，2009，10：857～863. ［16］Kerstin W，Ellen W，Katrin W，et al . Biology of interleukin-22［J］. Semin Immunopathol，2010，32：17～31. ［17］Shinji K，Heather L，Rizzo1，et al . Circulating Th17，Th22，and Th1 cells are increased inPsoriasis［J］. Journa of InvestigativeDermatology， 2010，130，1373～1383. ［18］Johann E，Gudjonsson JD，Andrew J，et al . Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample：Additional regulated cenes and comparisons with in vitro models ［J］ . Journal of Investigative Dermatology，2010，1～18. ［19］Karline G，Isabelle P，Nathalie P，et al . Skin in ammation induced by the synergistic action of IL-17A，IL-22，Oncostatin M，IL-1a，and TNF-a recapitulates some features of Psoriasis ［J］ . The Journol Immnology，2010，184：000～000. ［20］Jeppe ML，Charlotte MB，Steen SP，et al . IL-23 and TH17-mediated inflammation in human allergic contact dermatitis ［J］ . J Allergy Clin Immunol，2009，123：486～492. ［21］Jennifer L，Katia B，Rene de Waal M . Development and function of TH17 cells in health and disease ［J］ . J Allergy Clin Immunol， 2009，123：1004～1011. ［22］Wong CK，Lun WM，Ko WS，et al . Activation of peripheral Th17 lymphocytes in patients with asthma ［J］ . immunological investigations，2009，38：652~664. ［23］Yang Z，Yang J，Gao YD，et al . Th17 immunity in patient with allergic asthma［J］. Int Arch Allergy Immunol，2010，151：297～307. 收稿日期：2010-05-24 编辑：杜中华 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! （上接第 83页） 113