百草枯急性中毒治疗热点及科研攻关方向

缎国睡猢嘶删制诞甄漱圃黜钡脚麟黾囤癯啜蘸鹅酣衄垂腰斟岛睡獬 百草枯急性中毒治疗热点及科研攻关方向 温州医学院附属第一医院 口卢中秋洪广亮 1百草桔急性中毒概况 1．1毒物简介 百草枯(paraquat，PQ)，又名对草快、克无踪，分子式C12H14N2，是目前世界范围内使用最广泛的有机杂环 类接触性脱叶剂及除草剂，对人畜有较强的毒性。 1．2毒代动力学 经呼吸道、皮肤、消化道及腹腔均可吸收。口服服药后，主要在空肠吸收，约2d,时血药浓度即可达高峰值， 并迅速经血液分布到全身组织，以肺脏和肾脏含量最高，肝脏次之，且维持时间较久。肺脏蓄积依赖于细胞膜对双 胺和聚胺类物质的主动转运系统。本品在体内极少被降解，主要以原型经肾脏排出。肠道可排出10％左右。 1．3J15床表现 主要f临床表现有：消化系统主要表现口、咽烧灼感，口、食管糜烂，恶心、呕吐，腹痛、腹泻，甚至呕血、 便血、胃穿孔。重症患者常在第1---7d出现肝损害，严重者可致急性肝萎缩。呼吸系统早期可症状及体症，也可咳 嗽、咳痰、呼吸困难。严重中毒者，24---48h迅速出现肺水肿和肺出血，出现ARDS，可并发自发性纵隔气肿、皮下 气肿及气胸等。泌尿系统：中毒后3～5d内可出现尿频、尿急、腰痛、。肾区叩痛、少尿、无尿，急性肾功能衰竭。 中毒患者还可出现头痛、头晕、抽搐、幻觉等症状；越来越多的调查研究显示百草枯是导致帕金森病的一个环境因 素。少数可出现发热，贫血、急性弥漫性血管内凝血、心律失常、甚至猝死。 2百草枯急性中毒的治疗及热点 2．1阻止毒物吸收 2．1．1清洗 经皮肤的接触者，立即脱除任何被农药污染或呕吐物污染的衣服应，用水和肥皂彻底清洗皮肤毛发。百草枯眼 接触者需要用大量的温水或者生理盐水冲洗至少15至U20分钟。 2．1．2催吐 在1975年，百草枯制造商(ICI)在液体和固体百草枯成分中增加了催吐剂PP796(一种磷酸二酯酶抑制剂)。 在患者服毒后可以造成呕吐反应，减少毒物吸收。但有些实验研究指出，催吐剂本身具有心肺毒性，而这种关联性 在人类百草枯摄入还不是很明确。Bramley和Hart报道，尽管早期催吐，但是摄入含有催吐剂者预后并没有改善。 后来Onyon和Volans的同类研究报道也相似的结果。 2．1．3洗胃 目前认为，对于百草枯急性中毒患者，如果不给予吸附剂，洗胃没有让临床患者获益的证据，不被推荐。 2．1．4吸附剂 虽然瓷土和皂黏土被推荐为百草枯摄入中毒的吸附剂，但I艋床应用中常为活性炭所替代。直径小的活性炭颗粒 对百草枯的体外吸收速率越快。如果病人因为频繁呕吐不能使用吸附剂时，止吐等对症处理是十分必要的。灌入吸 附剂时，气道应该适当地加以保护，以防止发生误吸。 2．2促进毒物清除 2．2．1血液净化治疗 大多数毒物学家当前都推荐迅速开始碳血灌注(CliP)来降低血浆百草枯水平和限制肺和其它器官对百草枯的 吸收。然而，也有学者认为用CHP治疗百草枯中毒的尚有争议：认为目前一些病例的l|缶床效果缺乏循证依据。尽管 如此，但大多数学者认为在毒物摄X4d'时内开始进行一个6—8d,时的CHP治疗还是有益的。Proudfoot等认为CHP联 ，合血液透析(HD)治疗有效，特别是暴露后的头24d'时内血浆百草桔浓度高或合并肾功能不全的患者更适宜。鲁新 一96-一imr秘北京国际会议中心--·—一III— II—I II II— 等研究报道血液灌流联合血液透析效果更好。 2．2．2强化补液利尿 PQ中毒的患者在一定程度上总是脱水的，强化补液利尿在最初百草枯中毒病人的处理中很流行，但目前不主张。 2．3维持治疗 保护受损脏器，维持内环境稳定，恢复脏器功能。呼吸支持治疗，严重者需呼吸机辅助呼吸，只有在动脉血氧 分压<40mmHg或出现ARDS时才给予>21％浓度氧气治疗。 2．4防止肺损伤的措施 2．4．1免疫抑制剂 环磷酰胺和甲泼尼龙冲击疗法显示了百草枯相关的死亡率下降的希望。有些临床研究表明使百草枯中毒的死亡 率下降。但有些研究不能得出有益的结果。最近，一项荟萃认为约有四分之一的患者从免疫治疗中获益，但这 一结论尚需大样本随机对照研究进一步确认。 2．4．2抗氧化治疗 (1)超氧化物歧化酶或模拟酶 部分实验提示外源性超氧化物歧化酶改善幼鼠及成年鼠PQ中毒存活率。但大多数其他研究未得出相似结果。有 学者合成低分子质量的模拟金属卟啉SOD或脂质体封装的SOD，用于治疗防止PQ诱导氧化应激性损伤，在小鼠体内实 验及体外实验中均取得确切的效果。 (2)低分子量硫醇含抗氧化剂 谷胱甘肽， N一乙酰半胱氨酸(NAc)，金属硫蛋白(MT)等。 (3)维生素E (4)．水溶性维生素 (5)去铁胺 2．4．3血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶(ACE)抑制荆已被报道在百草枯中毒动物模型有保护作用。赖诺普利能大量降低百草枯接 触大鼠肺组织中的羟脯氨酸。最近，ACE抑制剂在保护百草枯所致肺纤维化的有益作用也被Ghazi-Khansari等所证 明。然而，人体研究尚未公布评估这一PQ中毒的治疗效益。 2．4．5PQ特异性抗体 PQ特异性抗体可降低PQ毒性而且体外实验证实其能抑制大鼠的肺泡II型细胞对PQ的吸收。经预先抗PQ处理过的 大鼠给予静脉注射0．1mg／kg的PQ，与对照组比较，大鼠血PQ值减少同时尿中的PQ值明显增加。虽然使用PQ特异性 抗体能成功地将PQ滞留在鼠的血浆中，但是其并不能阻止PQ在组织如肺的积聚也不能利于PQ的释放。 2．4．6表面活性物质 2．4．7放射疗法 3急性百草枯科研攻关方向 3．1百草枯中毒机制研究 3．1．1氧化损伤 我们已经对百草枯中毒机制做了大量的研究。目前大多数学者都认同PQ进入细胞后，经过氧化还原的循环 过程：PQ与NADPH(细胞色素P一450的还原酶)、NADH(泛醌还原酶)、黄嘌呤氧化酶(XO)、一氧化氮合酶 (NOS)等酶作用，从NAD(P)H获取电子还原成PQ．+加NADP+或NAD+。在02存在情况下，PQ．+迅速再氧化形成于原 形PQ并将电子传递给氧，形成0．2。这～过程十分迅速，PQ在中间还原氧化循环，不断消耗NAD(P)H，并形成0．2， 一97一一北京国际会议中心 鳓睡黝嘶删制谑卿竣积姚碘脚麟黾团癯慰雏麟赃垂贬斟岛睡猢 而0。2经级联反映产生其他活性氧簇ROS。大多数学者认为PQ的氧化还原循环是其毒性作用的必要组成成分。向这柙 氧化还原循环的生化结果必然导致细胞不可逆损害。 (1)NADPff的氧化 (2)细胞内巯基基团的氧化 (3)脂质、蛋白、DNA的氧化损伤 (4)NRF2表达及氧化应激水平的变化 NRF2是调节细胞内氧化一抗氧化物平衡的关键基因。我们动物实验表明，提示NRF2调节的氧化抗氧化失衡参与 PQ肺损伤的病理生理过程。 3．1．2炎症损伤 大量的炎性因子和细胞因子参与PQ急性中毒后组织器官的损害和最终的纤维化。例如早期炎症介质TNF—a、 IL—lO及晚期炎症因子高迁移率族蛋白B1(HMGBl)等。 3．1．3细胞凋亡 Dinis-OliveiraRJ等研究表明细胞凋亡参与了百草枯诱导的肺损伤，目前认为细胞凋亡与百草枯在体内氧化 损伤及炎症反应有关。 3．1．4细胞外基质堆积 调节着细胞外基质重构与降解的基质金属蛋白酶(MMPs)家族及TGF—B在PQ中毒引起的肺纤维化中担当重要角 色。 3．1．5基因芯片的研究 近年，有学者利用基因芯片技术对百草枯中毒致肺纤维化的分子机制展开实验研究，深化了对百草枯诱导肺 纤维化发病机制的认识。SatomiY等利用DNAmicroarray技术检测大鼠在接受百草枯暴露3个月后肺组织纤维化相 关基因的变化，结果涉及肺组织的损害、水电平衡及肺泡重构的基因。SatomiY还对比了纤维化发生组大鼠及未纤 维化组大鼠肺组织基因表达变化。结果发现纤维化组大鼠肺组织36个基因表达模式明显不同，其中包括促凋亡基因 Bad。 3．2新的治疗研究 3．2．1．附加吸入剂N0的机械通气 NO吸入剂用在百草枯中毒病人似乎有希望。Cho等设计评价在老鼠百草枯导致的肺损伤N0吸入的作用的研究展 示TNO的吸入促成生存率的疗效，也能帮助减少LPO和抑制肺纤维化。没有发现相反的后果或对吸入浓缩N0产生快 速抗药反应。百草枯中毒中NO的应用值得深入研究的。 3．2．2异丙酚 另一个有前途的治疗来至于AriyamaandLugo—Vallineta1．的研究，他们都发现老鼠和大鼠在百草枯中毒后 用异丙酚处理后的平均存活时间的增加，主要由于该药的清除能力。因为这种特性，异丙酚被提议用来对多器官衰 竭或ARDs病人的加强治疗。 3．2．3p糖蛋白 p糖蛋白(p—glycoprotein)是ATP一结合盒(ABC)转运蛋白超家族中的一员。肝、脑和肠组织P—gP的表达是由 地塞米松诱导的。在第一项研究中证明了由地塞米松介导的P—gp可降低肺百草枯的堆积，也增加了百草枯在粪便中 的排泄。维拉帕米是P—gp的竞争性抑制荆，能导致百草枯肺中浓度和毒性的增加，显示这种转运蛋白在百草枯排泄 中的作用。这一结果需要进一步确认及临床实验。 3．2．4水杨酸钠 一98一 一。北京国际会议中心 -I⋯I — m 一 ·一 II— binis—Oliveira等报道水杨酸钠(NASAL，200mg／kgi．P．)明显提高百草枯中毒小鼠成活率至100％，而且存活 超过30天的研究，与之相对的是中毒对照组6天内死亡率100％，这提示水杨酸钠被作为百草枯肺中毒的解毒剂的巨 大潜力。赖氨酸乙酰水杨酸(1ysineacetylsalicylate，LAS)，水杨酸脂前体药物具有类似的疗效。 3．2．5二巯丙磺钠对百草枯诱导急性肺损伤及肺纤维化的干预研究 我们以二巯丙磺钠保护后，可使百草枯中毒大鼠肺组织光镜病理明显减轻，减轻肺组织及肺泡盥洗液氧化应激 水平、减轻其炎症反应水平(TNF—A、IL—10、HMGBI等)、减少细胞凋亡、减少细胞外基质沉积，下调机体内血栓 调节蛋白(TM)、内皮细胞蛋白C受体(EPCR)的基因表达。证实二巯丙磺钠作为外源性巯基供给物，能对抗PQ诱导 的肺损伤，发挥保护作用。 3．2．6其他治疗研究 一些实验研究证实如绿茶提取液、超氧化和物歧化酶／过氧化氢酶模拟化合物等有对抗百草枯毒性的作用，具 有应用前景 一99-一北京国际会议中心一