齐墩果酸分散片的制备研究

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 基金项目 : 2007 年安徽省高等学校省级自然科学研究项目 ( No KJ2007B042) 齐墩果酸分散片的制备研究 孙旭群 1 ,吴正红 2 ,李　燕 2 (1. 安徽医科大学第一附属医院药剂科 ,国家中医药管理局中药三级实验室 ,安徽 合肥 　230022; 2. 中国药科大学 ,江苏 南京 　210009) 摘要 :目的 　制备齐墩果酸分散片 ,并与普通片进行体外溶出度比较。方法 　制备齐墩果酸固体分散体 ,以分散均匀性为指标 , 采用单因素考察及正交试验对齐墩果酸分散片处方工艺进行优化。结果 　优化的处方工艺为微晶纤维素与乳糖比例为 4ζ 1,交联聚维酮 8% ,硬度 4 kg·mm - 2 ,溶出度明显快于普通片。结论 　齐墩果酸分散片制备工艺简单 ,分散均匀性符合要求 , 溶出速率快。 关键词 :齐墩果酸 ;固体分散体 ;分散片 ;正交设计 ;溶出度 Preparation of oleanolic ac id dispersible tablets SUN Xu2qun1 ,WU Zheng2hong2 , L I Yan2 (1. D ept of Pharm acy, The First A ff ilia ted Hospita l of A nhu i M edica l U niversity, The Third Grade S ta te TCM Trad itiona l M edicine L aboratory, Hefei　230022; 2. Ch ina Pharm aceu tica l U niversity, N an jing　210009) Abstract:A im　To p repare oleanolic acid dispersible tablet and compare its vitro dissolution with conventional tablets. M ethods　 O leanolic acid solid dispersion was p repared and formulation and p reparation p rocedure was op tim ized by monofactorial investigation and orthogonal design. Results　The results showed that the most op tim ized formulation and p reparation p rocedure were as follows: ratio be2 tween m icrocrystalline cellulose and lactose was 4ζ 1, polyvinylpolypyrrolidone 8% , hardness 4 kg·mm - 2. The dissolution rate of dis2 persible tablets was higher than that of conventional tablets. Conclusion　The oleanolic acid dispersible tablets had the characteristics of the simp le p reparation, fast and homogeneously dispersing and fast dissolution speed. Key words:oleanolic acid; solid dispersion; dispersible tablets; orthogonal design; dissolution rate 　　齐墩果酸 (oleanolic acid, OLA) ,为五环三萜类化合物 ,以 游离体和配糖体的形式存在于龙胆科青叶胆、木樨科女贞子、 五加科木忽木等多种植物中药中 ,具有消炎、增强免疫、抑制 血小板聚集、降血脂等作用 ,是治疗急性黄疸型肝炎和慢性肝 炎比较理想的药物 ,且毒性低 ,副作用少 ,临床使用安全 [ 1 ]。 齐墩果酸在水中溶解度差 ,影响了其在胃肠道的溶出和吸收 , 导致生物利用度低 ,大大影响其疗效。分散片遇水迅速崩解 形成均匀分散体 ,加速药物溶出 ,提高生物利用度 ,并且具有 普通片稳定性好、便于携带、服用方便等优点 ,适合老人、儿童 或吞咽困难患者服用 ,提高了患者顺应性。本试验首先制备 了齐墩果酸固体分散体 (OLA2SD ) [ 2, 3 ] ,再将 OLA2SD制备成 分散片 ,对其处方工艺进行优化研究 ,并与普通片进行体外溶 出度比较。 1　仪器与试药 TOP单冲式压片机 (上海第一制药机械厂 ) ;硬度仪 (上 海黄海药检仪器厂 ) ; ZRS28G智能溶出实验仪 (天津大学无 线电厂 ) ; HH22数显恒温水浴锅 (国华电器有限公司 ) ;电子 天平 (北京赛多利斯仪器系统有限公司 ) ;岛津高效液相色谱 仪 (日本岛津公司 ) ; HW 22000色谱工作站 (大连日普利科技 仪器有限公司 )。齐墩果酸原料 (长沙中药厂 ) ;齐墩果酸对 照品 (中国药品生物制品检定所 ) ;聚乙二醇 4000 ( PEG4000) (上海凌峰化学试剂有限公司 ) ;微晶纤维素 (MCC) (美国国 际特品公司 ) ;乳糖 (德国美剂乐 ) ;羧甲基淀粉钠 (CMS2Na) (德国瑞登梅尔父子公司 ) ;交联羧甲基纤维素钠 (CCNa) (德国瑞登梅尔父子公司 ) ;低取代羟丙基纤维素 (L2HPC) (日本信越 ) ;交联聚维酮 ( PVPP) (美国国际特品公司 ) ;十二烷基硫酸钠 ( SLS) (上海凌峰化学试剂有限公司 ) ;硬脂酸镁 (荷兰PETER GREVEN)。2　方法与结果2. 1　OLA分散片的制备 　采用熔融法先制备以 PEG4000作为载体的 OLA2SD,采用粉末直接压片法制备 OLA分散片 ,即将各辅料过 80目筛 ,称取适量 OLA2SD、填充剂、崩解剂、润滑剂 ,过筛混合均匀 ,压片即得。2. 2　制备工艺单因素实验2. 2. 1　填充剂对分散片崩解均匀性的影响 　选择可压性较好的辅料乳糖与 MCC作为填充剂。按照制备工艺制备相同硬度的分散片 ,考察分散均匀性 [ 4 ] ,处方组成及结果见表 1。结果表明 , MCC的崩解效果较乳糖好 ,但是由于其疏水性 ,单独使用比与乳糖混合使用效果差 ,乳糖的加入增加了片剂的亲水性 ,因此 ,选择处方 2、3、4 ,两种填充剂配合使用。2. 2. 2　崩解剂对分散片崩解均匀性的影响 　选用四种不同类型的崩解剂 ,即 CMS2Na、CCNa、L2HPC、PVPP,崩解剂用量分别为片重的 6%、8%、10% , OLA2SD每片含量同上 ,相同比例不同崩解剂的处方填充剂含量相同 ,制备相同硬度的分散片 ,考察分散均匀性 ,处方组成及结果见表 2。结果表明 , 崩 解剂的类型及用量对分散片分散均匀性有显著影响 , PVPP崩 解效果明显好于 CMS2Na、CCNa、L2HPC,因此 ,选择 PVPP作 为崩解剂。 ·3101·安 徽 医 药 　A nhuiM edical and Pharm aceu tica l Journa l　2010 Sep; 14 (9) © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 表 1　填充剂对分散片分散均匀性的影响 处方组成 / g 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 处方 5 处方 6 处方 7 OLA2SD 100 100 100 100 100 100 100 MCC 127. 5 100 80 60 47. 5 27. 5 乳糖 27. 5 47. 5 67. 5 80 100 127. 5 PVPP 15 15 15 15 15 15 15 硬脂酸镁 2. 5 2. 5 2. 5 2. 5 2. 5 2. 5 2. 5 分散均匀性 ( s) 34 17 21 26 29 40 56 表 2　崩解剂对分散片分散均匀性的影响 处方 崩解剂及用量 分散均匀性 / s 1 6% CMS2Na 663. 7 2 8% CMS2Na 824. 2 3 10% CMS2Na 889 4 6% CCNa 195 5 8% CCNa 273 6 10% CCNa 271 7 6% L2HPC 309 8 8% L2HPC 364 9 10% L2HPC 160 10 6% PVPP 42 11 8% PVPP 30 12 10% PVPP 28 2. 2. 3　硬度对分散片崩解均匀性的影响 　选择相同处方制 备不同硬度的分散片 ,考察分散均匀性 ,结果见表 3。结果表 明 ,随着硬度增大 ,分散均匀性时间延长 ,但是硬度为 3 kg· mm - 2时 ,片子脆碎度不符合要求 ,因此 ,硬度对分散片有较大 影响 ,选择硬度 4～6 kg·mm - 2。 表 3　不同硬度对分散片分散均匀性的影响 硬度 / kg·mm - 2 3 4 5 6 7 8 分散均匀性 ( s) 29 25 28 36 69 230 2. 3　制备工艺正交实验 　采用正交试验设计优化分散片处 方工艺 ,筛选最佳制备条件。根据以上单因素考察结果 ,选择 MCC与乳糖比例 (A)、PVPP用量 (B)以及硬度 (C)为三个因 素进行正交试验 ,以分散均匀性 (D )为指标优化处方工艺。 正交试验设计的因素、水平的试验安排及试验结果见表 4～6。 通过正交试验的直观分析可知 ,影响分散片分散均匀性 的因素的主次关系为 C > A > B,方差分析结果表明 ,各因素 对实验结果无显著影响。因此 ,从节约辅料角度考虑 ,选择最 优处方工艺为 C1A1B2。 表 4　L 9 ( 34 )正交试验因素水平表 水平因素 MCC与 乳糖比例 (A) PVPP用量 B /% 硬度 (C) /kg·mm - 2 1 4ζ 1 6 4 2 2ζ 1 8 5 3 1ζ 1 10 6 表 5　正交试验设计方案及结果 试验号 因素 A B / % C /kg·mm - 2 空白 D 1 4ζ 1 6 4 1 16 2 4ζ 1 8 5 2 19 3 4ζ 1 10 6 3 20 4 2ζ 1 6 5 3 26 5 2ζ 1 8 6 1 32 6 2ζ 1 10 4 2 15 7 1ζ 1 6 6 2 87 8 1ζ 1 8 4 3 22 9 1ζ 1 10 5 1 30 K1 18. 333 43. 000 17. 667 26. 000 K2 24. 333 24. 333 25. 000 40. 333 K3 46. 333 21. 667 46. 333 22. 667 R 28. 000 21. 333 28. 666 17. 667 表 6　方差分析表 方差来源 离差平方和 自由度 均方 F值 A 1304. 000 2 652. 000 2. 467 B 810. 667 2 405. 334 1. 533 C 1330. 667 2 665. 334 2. 517 误差 528. 67 2 264. 335 1 　　注 : F1 - 0. 1 (2, 2) = 9. 00; F1 - 0. 05 ( 2, 2 ) = 19. 00; F1 - 0. 01 ( 2, 2) = 99. 0 2. 4　溶出度比较 　分别取三批自制 OLA分散片、一批市售 OLA普通片 ,根据《中国药典 》2005版的方法测定溶出 度。于 1、3、5、15、30、45、60 m in取样 5 m l, 0. 45μm滤膜过 滤 ,立即补充 5 m l等温介质 ,续滤液取 20μl注入色谱仪 ,测 定峰面积 ,计算每个时间点的溶出百分比。结果见图 1。结 果表明 ,自制 OLA分散片溶出速度明显比市售普通片的快 , 溶出度高。 图 1　分散片与普通片的溶出度比较 ·4101· 安 徽 医 药 　A nhuiM edical and Pharm aceu tica l Journa l　2010 Sep; 14 (9) © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 白藜芦醇烟酸酯的合成工艺研究 刘耀武 ,金传山 ,黄 　鹏 (安徽中医学院药学院 ,安徽省现代中药重点实验室 ,安徽 合肥 　230038) 摘要 :目的 　以烟酸、白藜芦醇为原料 ,采用吡啶催化合成方 法制备白藜芦醇烟酸酯 ,期望寻找活性更高药物。方法 　以 烟酸、白藜芦醇为起始原料 ,经酰氯化、酯化等反应 ,得到目标 化合物。结果 　通过实验得到了白藜芦醇烟酸酯 ,采用吡啶 催化反应时间短 ,后处理方便 ,产率达 90. 1%。产物经过 IR、1 H2NMR等进行了表征。结论 　该方法可行 ,后处理简单 方便 ,产率高。 关键词 :白藜芦醇 ;白藜芦醇烟酸酯 ;合成 　　白藜芦醇 [ 1 ] (Res)又称芪三酚 ,是一种含有芪类结构的 非黄酮类多酚化合物。有顺式和反式两种存在形式 ,还可以 和糖形成糖苷 ,可在肠道中糖苷酶的作用下释放出白藜芦醇 , 天然植物中主要以反式白藜醇存在 ,其生理活性强于顺式异 构体。研究表明 [ 2, 3 ]白藜芦醇具有防癌抗癌、降血脂、抗血小 板聚集、激活 Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗过敏、抗 菌消炎、抗骨质疏松、护肤增白等多种有益的生理活性 [ 4 ]。 但是白藜芦醇存在易氧化 , t1∕ 2时间短 ,水溶性稍差等缺点 ,极 大地限制了其开发与使用。烟酸 [ 5 ]又称维生素 B5 ,俗称尼古 丁酸 ,是吡啶类衍生物 ,水溶性强 ,它具有参与生物体内的氧 化还原 ,促进新陈代谢的作用 [ 6 ]。根据药物设计拼合原理 , 采用化学方法 ,将白藜芦醇和烟酸进行酯化 ,可以有效保护白 基金 项 目 : 安 徽 省 高 等 学 校 省 级 自 然 科 学 研 究 项 目 ( No KJ2009B1492) 通讯作者 :黄 　鹏 ,男 ,博士 ,研究方向 :天然活性成分研究 , E2mail: greut7701@126. com 藜芦醇中酚羟基被氧化 ,延长 t1∕ 2 [ 7 ]。张学景等 [ 8 ]以三乙胺 催化合成了烟酰化白藜芦醇 ,重复试验发现三乙胺催化合成 反应溶剂难以纯化处理 ,后处理比较麻烦 ,本实验采用吡啶催 化合成白藜芦醇烟酸酯 ,反应液无黑色黏糊状 ,后处理简单方 便 ,产率提高 ,可为近一步开发白藜芦醇烟酸酯提供试验 依据。 1　药品与仪器 NaOH (CP) ;二氯亚砜 (CP) ;吡啶 (CP) ; N, N2二甲基甲 酰胺 (CP) ;白藜芦醇 (成都兰贝 , 产品批号 : 090722,含量 > 98. 5% ) ; B ruker 400 MHz 超导核磁共振仪 , TMS为内标 , CDCl3 为溶剂。N icolet Avatar370DTGS型红外光谱仪。 2　试验方法 2. 1　烟酰氯的合成 　将 3 g(24. 37 mmol)烟酸加入带有搅拌 装置的三口烧瓶中 ,加入 5～7滴 N, N2二甲基甲酰胺、20 m l 二氯甲烷 ,室温搅拌滴加 10 m l SOCl2 与 20 m l二氯甲烷混合 液。滴加完毕加热至 77℃回流 2 h,抽滤除去 SOCl2 ,然后加 20 m l乙醚回流 1 h,回收乙醚得白色固体 4. 2 g,收率 96. 2%。 图 1　白藜芦醇烟酸酯合成路线图 3　讨论 针对 OLA的强疏水性 ,有不同改善其溶解度及生物利用 度的研究 [ 5, 6 ]。本研究试验将其制备成固体分散体 ,提高溶 出度。固 体分 散体 的载 体 有很 多种 , 已 有报 道 的 是 PVPK30[ 7, 8 ]、泊洛沙姆 188[ 8 ] ,本试验选用 PEG4000作为固体 分散体载体。PEG4000熔点低 ,采用熔融法制备 OLA2SD,操 作简单方便。 处方中 OLA与微晶纤维素是疏水性的 ,因此 ,加入亲水 性的乳糖改善片剂分散均匀性。在分散片制备过程中 ,发现 崩解剂的类型对片剂分散均匀性有极大影响 ,当崩解剂用量 10%以内时 ,选用的四种崩解剂除了 PVPP外均不符合要求 , 分散均匀性均大于 3 m in, PVPP崩解效果十分理想 ,用量在 6%时 ,分散均匀性仍然较好 ,虽然价格相对较高 ,但是极少用 量能够达到良好的效果。硬度亦是影响分散片质量的重要因 素。分散片需要在尽可能短的时间里崩解并溶出 ,因此片剂 硬度要比普通片小 ,以保证片子有足够的孔隙率而快速崩解 , 但又要能维持外观、改善光洁度等。本试验中 ,分散片硬度大 于 7 kg·mm - 2 ,分散均匀时间显著延长 ,不符合要求。通过 实验优化 ,制备的 OLA分散片分散均匀性好 ,溶出迅速 ,制备 工艺简单可行。 参考文献 : [ 1 ]　周志勇 ,袁　丁. 齐墩果酸药理作用研究进展 [ J ]. 中国医院药 学杂志 , 2008, 28 (23) : 2031 - 3. [ 2 ]　陆 　彬. 有关药物溶解度的研究现状与进展 [ J ]. 中国药师 , 2008, 11 (5) : 253 - 9. [ 3 ]　胡容峰 ,梅康康. 固体分散技术及其在缓控释制剂中的应用 [ J ]. 安徽医药 , 2008, 12 (11) : 101 - 5. [ 4 ]　国家药典委员会. 中国药典 (二部 ) [ S ]. 北京 :化学工业出版 社 , 2005:附录 73. [ 5 ]　刘亚妮 ,易以木 ,陈华庭 ,等. 齐墩果酸缓释片的研制及体外释 放度考察 [ J ]. 中国医院药学杂志 , 2008, 28 (5) : 345 - 8. [ 6 ] 　杨 　蕊 ,苏乐群 ,黄 　欣. 齐墩果酸自微乳的制备及质量评价 [ J ]. 食品与药品 , 2008, 10 (1) : 40 - 2. [ 7 ]　阮氏越秋 ,赵浩如. 齐墩果酸固体分散体的制备及体外溶出度 测定 [ J ]. 中国药科大学学报 , 2003, 34 (3) : 236 - 9. [ 8 ]　向大雄 ,陶昱斐 ,王 　峰 ,等. 齐墩果酸固体分散体形成和增溶 机制研究 [ J ]. 中草药 , 2002, 33 (4) : 311 - 4. (收稿日期 : 2010 - 03 - 08) ·5101·安 徽 医 药 　A nhuiM edical and Pharm aceu tica l Journa l　2010 Sep; 14 (9)