第 28卷 第 1期
2 0 1 1 年 1 月
沈 � 阳 � 药 � 科 � 大 � 学 � 学 � 报
Journa l o f Shenyang Pharm aceutica lU nive rsity
V o l� 28 � N o�1
Jan. 2011 p�1
收稿日期: 2010�03�08
作者简介:陶丽丽 ( 1984�), 女 (汉族 ) ,辽宁朝阳人, 硕士研究生, E�mail tao lili1984@ 126. com; 王思玲 ( 1962�), 女
(汉族 ), 辽宁沈阳人,教授, 博士,主要从事纳米制剂学研究, Te l. 024�23986348, E�m ailw ang slsy@ 163. com。
文章编号: 1006�2858( 2011) 01�0001�05
复方自乳化半固体珍菊降压胶囊剂的
制备及其性质考察
陶丽丽, 姜同英, 郑 � 力, 王思玲
(沈阳药科大学 药学院,辽宁 沈阳 110016)
摘要: 目的 制备复方自乳化半固体珍菊降压胶囊剂, 以期提高其主要成分 (芦丁和氢氯噻嗪 )溶出
度及生物利用度。方法 通过溶解度实验和绘制伪三元相图的方法进行自乳化处方的筛选, 以载药
量、载油量及粒径等为指标应用单纯形网格法优化处方;采用熔融法制备半固体胶囊并对该半固
体胶囊进行稳定性影响因素考察及药物溶出度测定。结果 复方自乳化半固体珍菊降压胶囊剂最
优处方为泊洛沙姆 188�油酸乙酯�聚乙二醇辛基苯基醚�聚乙二醇 400 (质量比 28�6�8�4�
44� 1�19� 1) ,该制剂中主要成分芦丁和氢氯噻嗪载药量为 128�8、57� 7 m g� g- 1; 60 � 、光照下含量
明显下降; 复方自乳化半固体胶囊剂和市售胶囊剂 1 h药物溶出度分别为 100%、48�1%。结论 所
制备的复方自乳化半固体胶囊剂具有载药量高、溶出度好的特点。
关键词: 自乳化; 半固体骨架; 芦丁; 氢氯噻嗪 ; 性质
中图分类号: R 94� � � 文献标志码: A
� � 现今,心脑血管疾病是人类死亡的首要原因。
复方降压药是从不同角度,不同机制降压,以达到
相加或协同作用。由野菊花膏粉、珍珠层粉、芦
丁、氢氯噻嗪和盐酸可乐定等成分组成的复方制
剂是目前市场上使用较普遍的中老年人降血压药
物 [ 1]。芦丁具有降低毛细血管异常通透性和脆
性等作用,氢氯噻嗪为中效利尿药,二者都为降压
的主要成分, 但水中均难溶 [ 2] , 口服生物利用度
低。自乳化药物传递系统 ( self�m icroemulsify ing
drug de livery system, SMEDDS) , 是由水不溶性药
物、油相、表面活性剂和辅助表面活性剂所组成的
口服固体或液体剂型 [ 3]。半固体骨架 ( sem i�so lid
matrix )制剂技术是将具有流动性的半固体状态
药物及其载体装入硬胶囊的一种新技术 [ 4]。作
者将自乳化和半固体骨架制剂技术联合起来制备
复方制剂,以提高芦丁和氢氯噻嗪溶解度,进而提
高其生物利用度。该制剂相关研究未见报道。
1� 仪器与材料
L�7100高效液相色谱仪 (日本日立公司 ),
ZHWY�103B恒温培养振荡器 (上海智城分析仪
器制造有限公司 ), ELS 800 apparatus(日本 O tsu�
ka公司 ) , DMBA 450显微摄像系统 (香港 Motic
公司 ) , KDC�1042低速离心机 (科大创新公司 ),
GL288旋涡混合器 (江苏海门其林医用仪器厂 ),
RC�8D溶出度测试仪 (天津国铭医药有限公司 ),
AH100D高压匀质机 (加拿大 ATS公司 )。
芦丁 ( rutin, 西安小草植物科技有限责任公
司 ) ,氢氯噻嗪 ( hydroch loro th iazide, 陕西圣瑞吉祥
文化发展有限公司 ), 油酸乙酯 ( ethy l oleate, 北京
风礼精求商贸有限公司, 批号 14268), 泊洛沙姆
188( Poloxamer 188,德国 BASF公司 ), 乳化剂聚乙
二醇辛基苯基醚 (乳化剂 OP,天津博迪化工有限公
司 ),聚乙二醇 400( PEG400,天津博迪化工有限公
司 ),其他辅料均为药用级,试剂均为分析纯。
2� 方法与结果
2�1� 分析方法的建立
采用 HPLC法。色谱柱: D ikma D iamonsil C18
柱 ( 200 mm � 4�6 mm, 0�5 �m ), 流动 相:
50mmo l�L- 1枸橼酸�乙腈 (体积比 78�22, 用三乙
胺调 pH 值至 4�1 ) , 检测波长: 270 nm, 流速:
1�0mL�m in- 1。精取干燥后的芦丁和氢氯噻嗪对
照品 10�01 mg和 10�03 mg, 精密称定, 置同一
25mL棕色容量瓶中, 流动相定容得质量浓度为
400mg� L- 1及 401 mg� L- 1对照品储备液。分别
取 0�4、0�6、0�8、1�0、1�2、1�4 mL于 10 mL容量
瓶中, 加流动相稀释, 定容,摇匀,各取 20 �L进样
测定峰面积。以峰面积 (A )与质量浓度 ( �)进行
线性回归, 得芦丁线性回归方程为 A = 1�50 �
10
4�- 4�55 � 102 ( r = 0�999 9 ) , 线性范围为
40�0~ 240 mg� L- 1, 平均回收率为 99�3% , RSD
为 0�35%; 氢氯噻嗪线性回归方程为 A = 6�10 �
10
5�- 3�38 � 102 ( r= 0�999 9), 氢氯噻嗪线性范
围为 10~ 35mg� L- 1, 平均回收率为 99�1% , RSD
为 0�20%, 均符合方法学
。
2�2� 芦丁、氢氯噻嗪自乳化制剂的制备
2�2�1� 芦丁、氢氯噻嗪溶解度的测定
取过量的芦丁、氢氯噻嗪分别与 1 g的蓖麻
油、中链油 (MCT)、油酸乙酯、大豆油、VE、质量分
数 2%乳化剂 OP、质量分数 2%聚山梨酯 80、质量
分数 2%聚山梨酯 20混合,涡旋混匀, ( 37 � 1) �
恒温 振 荡 72 h, 溶 液 分 配 达 到 平 衡 后,
4 000 r�m in- 1离心 15 m in, 取上清液用无水乙醇
稀释, 按 � 2�1�条方法测定药物的质量浓度。结
果见表 1。
� � 由结果可见,芦丁、氢氯噻嗪在油中的溶解度
以油酸乙酯最大, 因此确定以油酸乙酯为油相。
但仅靠油相溶解药物不能满足给药的要求, 故进
一步选择对芦丁溶解度影响较大的表面活性剂,
以期增加芦丁、氢氯噻嗪溶解度。同时由结果可
知,乳化剂 OP的胶束溶液对芦丁、氢氯噻嗪有较
高溶解能力,可考虑作为自乳化液的乳化剂。
Table 1� Solubilitie s(S ) of hydroch loroth iazide and ru tin
in d ifferent sam ples
S imp le
S ( rutin) /
( m g� g- 1 )
S ( hydrochloro thiazide) /
( m g� g- 1 )
C asto r o il 0� 93 2�30
MCT 1� 42 1�88
E thy l o leate 1� 52 4�29
Po lysorbate 20 135� 5 35�64
VE 0� 85 0�77
OP 360� 8 92�84
Soybean o il 153� 7 28�21
Po lysorbate 80 48� 87 16�60
2�2�2� 助表面活性剂的选择
取 OP 2�01 g溶解于 5�02 g水中,加入油酸
乙酯 0�10 g, 混匀。取上述溶液 1 g,于 37 � 分别
滴加无水乙醇、1, 2�丙二醇、正丁醇和 PEG400至
溶液变澄清,记录加入量。结果见表 2。
Tab le 2� The add ing we igh t of d ifferent cosur factan t when form ingm icroem u lsifying
Cosurfactant E tOH 1, 2�P ropy lene g lycol n�Butano l PEG400
m ( add ing w e ight) / g 1�25 3�91 1� 15 1� 28
� � 由结果可知, PEG400、正丁醇与乙醇的助乳
化效果较好,综合考虑溶解度及挥发性,暂且选择
PEG400和正丁醇为助乳化剂。
2�2�3� 伪三元相图的绘制
以油相、乳化剂、助乳化剂各为一相, 各成分
取不同的比例, 涡旋混合后,形成均一、透明的油
溶液; 将上述溶液在 37 � 、20 r�m in- 1搅拌下用
滴管滴加到约 100mL蒸馏水中,将能形成澄明或
带有少许乳光溶液的处方点确定为相图中可形成
微乳的边界点。
固定油酸乙酯为油相, OP为乳化剂, 分别以
正丁醇和 PEG400为助乳化剂,在 37 � 绘制空白
三元相图,直线封闭区域为有效自乳化区域。结
果见图 1。从相图中可以看出, 形成的有效自乳
化区域为 PEG400大于正丁醇,且 PEG400的毒性
小于正丁醇, 所以选择 PEG400作为自乳化系统
的助乳化剂。
2�2�4� 空白自乳化液处方的优化
利用单纯形网格法进行试验设计 [ 5] , 测定芦
丁和氢氯噻嗪在各处方中的溶解度。控制最终微
乳中油量的质量分数为 5% < 油酸乙酯 < 25%,
依据三元相图结果,确定各组分的质量分数范围
为:油相为 5% ~ 25�0% , 乳化剂为 55% ~ 75%,
助乳化剂为 20% ~ 40%, 处方优化结果见表 3。
� � 以乳化后粒径小于 100 nm、具有较高的载药
量、适宜载油量与乳化剂含量为指标, 确定处方 7
为最优处方, 且微乳的最大载药量为芦丁
128�8mg� g- 1、氢氯噻嗪 57�7 mg� g- 1。
2�2�5� 载药自乳化液的制备
取 OP 3�09 g、PEG400 1�34 g、油酸乙酯 0�59
g,在 60 � 条件下加热熔融, 于 37 � 加入芦丁
0�60 g、氢氯噻嗪 0�15 g,使其完全溶解即得复方
芦丁和氢氯噻嗪的载药自乳化液。
2 沈 � 阳 � 药 � 科 � 大 � 学 � 学 � 报 第 28卷 �
F ig. 1� Effect of d ifferen t cosurfac tan ts on the pseudo�ternary phase d iagram s
Tab le 3� D esign and resu lts of the sim p lex gr id m ethod
No.
w ( surfactant) /
%
w ( cosurfactan t) /
%
w ( o il) /
%
S /( m g� g- 1 )
Rutin H ydroch loroth iazide
d /nm
1 65 30 5 116�50 25� 70 64� 7
2 75 20 5 99�91 35� 74 14� 8
3 55 40 5 77�64 55� 57 31� 5
4 65 20 15 105�43 49� 95 105� 3
5 55 30 15 69�84 45� 96 122� 1
6 55 20 25 75�76 47� 23 115� 5
7 61�7 26�7 11� 7 129�60 57� 92 18� 6
2�2�6� pH值对微乳形成的影响及其对芦丁和氢
氯噻嗪稳定性的影响
� � 分别以 pH值 1�0、5�0、6�8的 PBS和盐酸溶
液为水相,加入 � 2�2�5�条制备的自乳化液, 样品
均为透明均一溶液,即 pH值不影响微乳的形成。
2�3� 自乳化半固体的制备
2�3�1� 半固体载体的筛选
取 3份空白自乳化液 (质量为 1�0 g)于西林
瓶中, 分别加入相当于自乳化液量质量分数 25%
的泊洛沙姆 188、硬脂酸聚烃氧 ( S�40)酯及 PEG
4000,加热至 60 � 熔融冷却以固化时间为指标,
结果见表 4。
Tab le 4� The selection of sem i�solid carrier
Composition Po loxam er 188 S�40 PEG4000
tem uls if icat ion /m in 1�5 1�4 3�4
tso lid ific at ion /m in 5�3 9�3 2�4
� � 由结果可以看出,泊洛沙姆 188的固化时间
比较适中。
2�3�2� 复方自乳化半固体珍菊降压胶囊剂的制备
� � 称取泊洛沙姆 188 5�00 g,置于 60 � 的水浴
锅上加热,边加热边搅拌, 当载体全部熔融成液态
后,加入自乳化液 12�50 g, 待分散均匀后加入珍
珠层粉和野菊花膏粉各 10�00 g,搅拌, 经高压匀质
机处理,待分散均匀后将熔融液注入硬胶囊中。热
熔物在胶囊内冷却固化即形成半固体骨架型胶囊。
2�4� 性质考察
2�4�1� 最大载药量
取 � 2�3�2�条制备的自乳化半固体胶囊剂
1�00 g,精密称定, 以无水乙醇稀释, 滤过, HPLC
法测定含量,平行操作 3次。平均最大载药量为
芦丁 128�8 mg� g- 1, RSD为 0�69% ; 氢氯噻嗪
57�7mg� g- 1, RSD为 0�98%。
2�4�2� 稳定性试验
按照�中华人民共和国药典 �2005年版 (二
部 )附录 X IX C对自乳化液进行离心、高温和光
照试验。离心试验表明制剂稳定、无分层现象,光
照和高温试验结果见表 5。
� � 由结果可知,芦丁对光极不稳定,因此应室温
避光保存。
2�4�3� 溶出度测定
将自乳化胶囊 (每粒含芦丁 20mg, 氢氯噻嗪
3第 1期 陶丽丽等:复方自乳化半固体珍菊降压胶囊剂的制备及其性质考察
Tab le 5� The resu lts of stress test in d ifferen t cond itions
�/ � t /d Appearance Content /%
Ru tin H ydrochlorothiazide
40 5 Br illiant ye llow transparent liqu id 99� 9 101� 2
10 Br illiant ye llow transparent liqu id 99� 9 99� 6
60 5 Br illiant ye llow transparent liqu id 99� 8 99� 7
10 Br illiant ye llow transparent liqu id 99� 8 99� 4
L ight 5 O range red transparen t liquid 85� 6 99� 4
10 O range red transparen t liquid 69� 7 99� 2
5mg) 3粒与市售普通胶囊 (每粒含芦丁 20mg,氢
氯噻嗪 5 mg) 3粒, 按照 �中华人民共和国药典 �
2005版 (二部 )附录 XC第二法,分别以 pH值 6�8
缓冲盐、蒸馏水、0�1 mo l� L- 1盐酸 900mL为溶出
介质, 转速 100 r�m in- 1, 依法操作, 分别于 5、10、
15、30、45、60 m in时, 取出溶液, 用 0�45 �m微孔
滤膜滤过,取续滤液 20 �L注入液相色谱仪; 另取
对照液,同法测定,计算累积溶出量。溶出曲线见
图 2~ 5。
� � pH 1�0; � � pH 6� 8; � � W ater
F ig. 2� D issolut ion profiles of hydroch loroth iazide from
se lf�m icroemu lsifying sem i�solid m atr ix hard capsu les
� � pH 1�0; � � pH 6� 8; � � W ater
F ig. 3� D issolut ion profiles of ru tin from self�m icroem u l�
sifying sem i�solid matrix hard capsu les
� � pH 1�0; � � pH 6� 8; � � W ater
F ig. 4� D issolut ion profiles of hydroch loroth iazide from
conventional capsules
� � pH 1�0; � � pH 6� 8; � � W ater
F ig. 5� D issolu tion profiles of ru tin from conven tional
capsu les
� � 由图 2 ~ 5可知, 自乳化制剂 ( SMEDDS)中
芦丁和氢氯噻嗪的溶出不受溶出介质的影响,
在 3种介质 45 m in时的溶出度均超过 80% , 而
市售的胶囊在蒸馏水、pH 值 6�8缓冲盐及
0�1 mo l� L- 1盐酸中 60 m in时溶出度不超过
48�1%。
3� 讨论
a�微乳中油相含量越高即溶解于油相中的
4 沈 � 阳 � 药 � 科 � 大 � 学 � 学 � 报 第 28卷 �
药物越多,药物稳定性越好;乳化剂与助乳化剂的
用量直接影响载药量; 为此以 SMEDDS体系中芦
丁和氢氯噻嗪的溶解度、油相含量作为优化微乳
处方的指标之一。从绘制的三元相图可知能形成
微乳的各相范围,由于药物要有一定的载油量,所
以规定油相的质量分数为 5% ~ 25%。
b�考察了制剂在不同介质中的乳化情况, 在
水、0�1 mol� L- 1盐酸及 pH 值 6�8的磷酸盐缓冲
液中的粒径、乳化时间及溶出度均无显著差异,说
明本制剂体外乳化基本不受离子强度的影响。
c�因 SMEDDS口服进入体内后, 需自发形成
微乳, 故本实验在处方筛选过程中,如油相和表面
活性剂对药物溶解度的测定、相图的绘制、自乳化
速度的测定等,均尽可能采用 37 � 的条件, 以期
能更好的模拟体内微乳自发形成的实际情况。
d�油相通常选择中等极性的、体积较大的分
子,使用最广泛的是中等链长三酸甘油酯、脂肪酸
酯等。本实验中所使用的油酸乙酯为脂肪酸酯,
其溶解性和成乳能力均较植物油类好,较适宜用
作微乳的油相。
e�从微乳三元相图可知,制备的 SMEDDS体
系可被水无限稀释, 较适宜作为口服给药制剂。
该 SMEDDS口服进入体内后,被胃肠道中的液体
稀释, 不会因为稀释倍数的增加而出现破乳、絮凝
等变化,较易保持微乳状态。
4� 结论
作者制备高载药量的复方自乳化半固体珍菊
降压胶囊剂。该制剂具有溶出度较好的特性, 为
进一步用于复方降压药的研究, 提高生物利用度
奠定了良好的基础。
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Self�m icroemulsifying sem i�solid matrix hard cap�
sules to treat hypertension: in vitro study
TAO L i�l,i JIANG Tong�y ing, ZHENG L ,i W ANG S i�ling
(Schoo l o f Pha rm acy, Shenyang Pharmaceutica lUn iversity, Shenyang 110016, C hina )
Abstract: Objective To develop the fo rm ulation of Zhenju Jiangya ( trad itiona lC hinesem ed ic ines) self�m i�
cro emu lsify ing sem i�so lid matrix hard capsu le drug de livery sy stem and eva luate the disso lutions and bio�
ava ilabilit ie s o f hydroch lo ro thiazide and rutin. Methods The conten ts of hydro chlo ro th iaz ide and rut in w ere
m easured by HPLC. Pseudo�ternary phase diagram s w ere con structed identify ing the eff icien t se lf�em ulsif ica�
t ion reg ion. In v itro d isso lution determ ination w as carried ou.t Results The in v itro d isso lution o f se lf�m icroe�
m ulsify ing sem i�so lidma trix hard capsulesw as about tw o fo ld h igher than that o f comm ercia lly ava ilable cap�
sules. Conc lusions The se lf�m icro emulsify ing sem i�so lidm atrix hard capsules can be successfu lly fo rm ulated
w ith h igh drug loading ra te and d isso lution. Itm ay be a prom ising a lternative for the treatm ent of hyperten�
sion.
Key words: self�m icroemu lsify ing; sem i�so lid matrix; rutin; hydroch lo ro thiazide; property
5第 1期 陶丽丽等:复方自乳化半固体珍菊降压胶囊剂的制备及其性质考察