胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值

第19卷第2期 2009年3月 江 苏 大 学 学 报(医 学 版) Journal of Jiangsu University(Medicine Edition) Vo1．19 No．2 Mar．2009 胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值 已咏明，吕 艺 (解放军总医院第一附属医院全军烧伤研究所，解放军总医院野战外科研究所，北京 100037) [关键词] 炎症反应；胆碱能抗炎通路；神经源性乙酰胆碱受体 [中图分类号] R363．271；R364．5 [文献标志码 ] A [文章编号] 1671—7783(2009)O2—0093—05 严重创伤、休克及感染打击可迅速引起机体的 应激反应，激活神经内分泌系统，接着动员全身的免 疫系统参与应激。它们之间以网络机制相互影响， 促进自身的反应机制和网络系统恢复平衡，以确保 机体成功承受打击。如果忽视了神经内分泌及免疫 之间的整体特性，不分时机地单一针对机体的某一 方面进行调控，有可能出现新的人为的紊乱，结果适 得其反。以往许多脓毒症干预治疗 Ⅲ 期临床试验 失败也证明了这一点。因此，充分认识机体反应的 神经 一内分泌 一免疫网络机制，对于深入阐明脓毒 症的发生与发展机制，寻求新的治疗具有十分 重要的意义 。 机体在受到感染和损伤打击时，通过高度保守 的内源性机制调节天然免疫反应程度，使致炎和抗 炎反应趋于平衡，从而维持内环境稳定。炎症反应 不足或过度均可引起病理性并发症。免疫缺陷时， 缺乏适当的炎症反应会导致感染率增加或继发感 染；而过度反应又会引起促炎介质大量释放，形成全 身l生炎症反应，导致严重的病理性并发症如脓毒症 和自身免疫性疾病，从而对机体造成比原发打击本 身更重的损伤。因此机体炎症反应的强度必须受到 精细的调节。近年来发现，神经系统通过迷走神经 能够显著、快速地抑制 巨噬细胞肿瘤坏死 因子 (TNF)一o【的释放，减轻全身性炎症反应。该生理机 制被称为胆碱能抗炎通路(cholinergic anti．inflamma． tory pathway)，通过抑制促炎细胞因子的合成反馈 地监控和调节炎症反应 T 。这一新确定的维护免 疫稳态的生理机制提示，通过激活胆碱能抗炎通路 有效地调节炎症反应，在免疫学和治疗学中有重要 意义。 1 胆碱能抗炎通路的提出及受体效应 在过去的30年中，人们已认识到糖皮质激素和 细胞因子作为内分泌、旁分泌和自分泌因子发挥的 作用 ，即协调局部和全身炎症反应，保护宿主免于过 度的免疫反应性损伤。关于神经系统对免疫调节的 理解仍局限于下丘脑．垂体．肾上腺皮质轴，并且一 直关注于糖皮质激素的体液调节途径，而对于神经 系统直接调节免疫细胞功能一直缺乏证据。近年 来，Tracey等 发现副交感神经的主要递质乙酰胆 碱 (acetylcholine，Ach)在体外能有效地抑制内毒素 (LPS)刺激巨噬细胞释放 TNF．仅的效应；刺激迷走 神经传出支则可抑制大鼠内毒素血症时出现的全身 炎症反应；在施行了颈迷走神经切断或假手术的大 鼠，电刺激迷走神经传出支可显著降低血清和肝脏 TNF-仅水平，并几乎可完全防止致死剂量 LPS攻击 所致的低血压。这些结果首次证明了一个以往尚未 被认识到的副交感神经抗炎途径，中枢神经能通过 该途径调节全身性炎症反应 ；于是胆碱能抗炎通 路的概念首次被提出，为治疗过度炎症反应所引起 的感染性疾病带来了曙光 J。 在胆碱能抗炎通路中，自主神经系统是一条监 测炎症刺激及细胞因子存在并调节其产生的生理途 径。炎症刺激信号通过传人迷走神经传输到脑，激 活反射反应。迷走神经分布于网状内皮系统中的巨 噬细胞周围，由迷走神经末梢释放的 Ach可与巨噬 细胞上的神经源性乙酰胆碱受体(neuronal acety1． choline receptors，nAChRs)相互作用，抑制细胞因子 合成与释放，使巨噬细胞失活。这种细胞因子产生 的神经控制是除体液调节以外的另一条途径 ，51。 【基金项目]国家重点基础研究发展规划项 目(2005CB522602)；国家自然科学基金资助项目(30770844，30872683) [作者简介]姚咏明(1965一)，男，湖北省人 ，教授，博士生导师，清华大学兼职教授，主要从事创伤感染与免疫 、脓毒症和多器官功能障碍 综合征发病机制及防治的研究。现任国际休克学会执委、中国医师协会急救与复苏分会副主任委员等，《中华外科杂志》等 22种杂志副主编或编委。承担国际合作、国家和省部级课题 22项，包括国家973项 目、国家杰出青年基金资助项 目等。发表 论文405篇(SC1收录53篇、ISTP收录7篇)，主编及参编专著26部，获国际希拉格奖、中国青年科技奖和求是杰出青年奖各 1项，国家科技进步二等奖3项，省部级科技进步一、二等奖 1O项．E．mail：c_if@sina．c0m ． hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 江 苏 大 学 学 报(医学版) 第 19卷 与体液调节相比，神经调节具有快速、局部化和综合 性的特点，而且不特异地依赖于变化相对缓慢的介 质浓度梯度。 nAChRs属于神经递质受体大家族，在人类已经 确认了组成 nAChR的 l6种不同亚单位，它们形成 多种同源或异源性五聚体受体，具有不同的结构和 药理学特性。该受体家族的主要功能是在神经肌肉 接头处及中枢和外周神经系统 内为神经递质 Ach 传递信号。胆碱能神经递质的受体主要分成两大 类：毒蕈碱样受体(M)和烟碱样(N)受体。用不同 的胆碱能递质激动剂和拮抗剂体外作用于原代培养 的巨噬细胞，发现胆碱能递质的抗炎效应主要通过 N样受体介导。在外周循环及组织中巨噬细胞、白 细胞、内皮细胞及上皮细胞中可检测到能与 d．金环 蛇毒 素特异 结合 的 N 受体 中 7亚单位 ( 7 nAChR)的表达；在神经系统，神经元及不同的神经 胶质细胞中均有 7 nAChR表达，从而认为这些细 胞是胆碱能抗炎作用的靶标。体内外实验证实，d7 nAChR是胆碱能递质抑制巨噬细胞释放 TNF一仪所 必需的受体，系胆碱能抗炎通路下调细胞因子合成 的关键受体亚单位。。 。因此，开发靶向 仅7 nAChR 的激动剂，用于抑制炎症性疾病中TNF．o【和其他致 炎细胞因子释放具有重要意义。 2 胆碱能抗炎通路的作用机制 目前认为，胆碱能抗炎通路主要通过以下几个 方面发挥作用：①抑制细胞因子、趋化因子的产生与 释放；②阻断核因子(NF)．KB活化；③阻止 T细胞 的分化和成熟；④抑制中性粒细胞和单核细胞的杀 伤功能。 2．1 对炎症介质合成与释放的影响 刺激迷走神经和使用烟碱激动剂作用于 仪7 nAChR，能阻止脓毒症和内毒素血症早期介质 TNF一 仪的合成、释放。Ach是主要的副交感神经递质，作 用于 LPS处理的巨噬细胞后抑制 TNF-仪、白细胞介 素(IL) 1、IL一6和 IL—l8的释放，但未发现其影响抗 炎细胞因子 IL．10的产生。胆碱能递质还参与其他 细胞因子及趋化因子合成与释放的调控 。例如， 致死性内毒素血症时，电刺激迷走神经远端，在减轻 休克发生的同时，能有效降低血清和肝组织TNF—Or． 水平；当切断迷走神经而不进行电刺激时，内毒素血 症大鼠血清TNF 水平升高并迅速发展为休克，表 明完整的迷走神经对 TNF．d释放起张力性抑制 作用 烟碱激动剂还可抑制脓毒症晚期介质高迁移率 族 蛋 白 B1(high mobility group box一1 protein， HMGB1)的释放。我们新近的研究显示，HMGB1不 仅是体内重要的晚期促炎因子，而且与机体细胞免 疫功能紊乱有关，HMGB1很可能是介导创伤脓毒症 病理过程中失控性炎症反应和免疫功能障碍的重要 调节因子 J。通过对 HMGB1进行干预的研究，将 为寻求调节严重创伤后炎症反应与免疫应答过程的 可能提供新思路。有资料证实，烟碱能抑制 HMGB1 从核内向胞质的转移及向胞外的释放，并与 NF．KB 的活化相关。在小鼠内毒素血症模型中，LPS处理 前30分钟和处理后20小时给予烟碱可以明显提高 小鼠存活率。进一步实验发现，烟碱延迟给药(严 重腹腔感染 24小时)可明显减轻脓毒症的症状和 体征，血清 HMGB1水平降低 60％，并显著改善动物 预后 J。烟碱不仅减少 LPS介导 HMGB1的释放， 还以浓度依赖方式抑制 TNF．仅激活巨噬细胞释放 HMGB1。这些结果给我们两方面的启示：①NF．KB 途径活化介导 TNF．0l合成和 HMGB1的释放是炎症 反应的关键环节，因此胆碱能激动剂——烟碱不仅 对内毒素血症及多种细菌感染所致脓毒症有效，也 可阻断其他相关的炎症反应失控，如风湿性关节炎 和溃疡性结肠炎中TNF． 生成和 HMGB1释放。实 际上烟碱已用于溃疡性结肠炎的治疗，随机、对照临 床试验显示疗效明显。②烟碱可以在 TNF一仅产生 后给予，应用其救治已经发生的脓毒症具有较适宜 的时间窗。 2．2 胆碱能抗炎的信号通路 在已经确定的细胞内信号转导通路中，NF— B、 丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein ki- nase，MAPK)及 JAK激酶／信号转导和转录激活子 (signal transducer and activator of transcription， STAT)通路与脓毒症发生、发展中促炎介质的表达 密切相关，其中 MAPI~和 NF—KB是巨噬细胞活化的 重要途径 。 许多炎症反应的效应分子及细胞因子的作用都 集中在 NF．KB的活化，同时NF．s：B也是调控众多细 胞因子及其他炎症介质表达的转录因子，在脓毒症 及 自身免疫性疾病中起核心作用。有资料证实， LPS刺激后巨噬细胞 NF．KB与 DNA的结合活性增 加，但该效应明显受到胆碱能N受体激动剂——烟 碱的抑制。由于or7 nAChR的特异性抑制剂可恢复 NF．KB的活性，因此认为这一作用是通过 7 nAChR 介导的。另据报道，烟碱减少人脐静脉内皮细胞在 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 第 2期 姚咏明，等．胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值 95 TNF．OL作用 15分钟后 NF．KB的核转移，进一步观 察证实烟碱可增加胞质中IKBe~和 IKBa水平。目前 已有 的证据 表 明，胆碱 能 激动 剂 烟碱 依赖 仅7 nAChR，抑制 LPS所致 NF．KB信号转导途径活化， 但不影响 MAPKs系统，因为 LPS激活 MAPKs是通 过与Toll样受体相互作用而实现的，而刺激迷走神 经传出纤维并不能阻断由Toll样受体识别的病原体 相关分子模式(微生物的产物)引起的炎症反应。。 。 由于调节 NF．KB通路是干预免疫反应的关键环节， 因此也是调控几种炎症反应性疾病的药理学靶标。 3 胆碱能抗炎通路对失控炎症反应的调控作用及 应用前景 生理性抗炎机制是通过进化选择的有效控制炎 症的反应体系，能调控与防止机体炎症反应异常。 在动物实验中，已有较多的证据说明刺激迷走神经 能通过胆碱能抗炎通路有效干预失控的炎症反应性 疾病；在临床患者中，刺激迷走神经也已经被安全用 于控制癫痫发作。由于 TNF—Or．已经被确认为风湿 性关节炎和 Crohn S病的药物靶点，有理由认为，不 论是采取直接的药理学策略，还是通过增加迷走神 经活性，靶向烟碱样 o【7 AChR可通过下调 TNF一0【的 合成与释放从而发挥治疗炎症性疾病的作用。 3．1 电刺激迷走神经 动物实验显示，双侧颈迷走神经切断的大鼠对 随后注射 LPS的反应比假手术组动物更敏感：迷走 神经切断动物更快地发展成为内毒素休克，并表现 出更强烈的全身性炎症反应。电刺激迷走神经则可 减少内毒素血症和脓毒症时 TNF— 及 HMGB1的产 生，并防止脓毒性休克的病理过程，显著改善动物预 后 ，m J。我们的实验观察到，迷走神经刺激组血浆 和肝脏 TNF- 含量明显低于单纯注射 LPS组及迷 走神经切断后注射 LPS组；同时血中丙氨酸转氨酶 水平及肝组织脂质过氧化物含量也显著低于单纯 LPS组和迷走神经切断后 LPS组。该结果表明，迷 走神经兴奋能显著抑制内毒素血症大鼠体内促炎细 胞因子的释放，减少肝组织氧 自由基生成，对肝脏具 有潜在保护作用⋯ 。有趣的是，电刺激迷走神经也 能减轻局部炎症反应模型中动物炎症程度。这些结 果为我们认识迷走神经在调节脓毒症时天然免疫反 应中的意义提供了依据。 电刺激迷走神经时，用以激活胆碱能抗炎通路 的电压和频率参数低于激活心迷走神经的域值，表 明在人类疾病中刺激迷走神经可能作为调节炎症反 应的一种实用而有效的方式。由于迷走神经刺激器 是临床上允许用于治疗耐受其他治疗方法的癫痫和 抑郁症的设施，因此这项调节全身或局部炎症反应 的策略在临床治疗上有实用价值。 3．2 cx7 nAChR激动剂的应 用 在炎症性疾病中，另一种促进胆碱能抗炎通路 发挥作用的治疗策略是使用特异性激活 7 nAChR 的胆碱能激动剂，动物实验模型中证明了该方法的 有效。给予 cx7 nAChR激动剂烟碱，可显著提高内 毒素血症及脓毒症动物的存活率，并抑制实验性溃 疡性结肠炎和皮肤炎症的发展。随机、对照临床试 验显示 ，在溃疡性结肠炎加重时，烟碱治疗可明显缓 解病情。然而，烟碱抗炎效果的确切机制尚未在人 类疾病中证实，目前仅有细胞培养和动物实验的资 料表明，烟碱可以通过减少细胞因子的释放发挥保 护效应 ¨。值得指出的是，烟碱用于临床患者的治 疗受限于其毒副作用，因此开发低毒性 仅7 nAChR 特异性激动剂是胆碱能抗炎药物应用于临床治疗的 重要环节。CAP55是筛选出来的胆碱能类化合物 的先导物，其治疗剂量(12 rag／kg)远低于 LD50(40 mg／kg)，因此使用更安全。CNI．1493是一个四价鸟 苷腙(guanylhydrazone)新药，能抑制全身性炎症反 应，已进入 Crohn S病的 Ⅱ期临床试验。临床前试 验显示 CNI一1493对多种炎症反应性疾病动物模型 具有保护作用，包括内毒素休克、急性呼吸窘迫综合 征、脓毒症、胰腺炎、实验性过敏性脑炎、脑卒中、风 湿性关节炎及硫酸葡聚糖肠炎等。近年来，对 CNI． 1493的全身性抗炎效应是否通过激活中枢胆碱能 抗炎通路进行了研究，初步结果支持 CNI．1493通过 中枢发挥抗炎效应，从而为开发新的中枢性全身抗 炎药物提供了依据 ¨。 3．3 胆碱能抗炎通路对中枢神经系统疾病的作用 近年来的研究发现，d7 nAChR的激活对有些 神经退化性疾病的认知维持起重要作用。流行病学 资料显示 ，吸烟能预防阿尔茨海默病、帕金森病及其 他类型痴呆的发展，提示慢性吸人烟碱可以减缓这 些神经退行性变的进展或增强阿尔茨海默病患者的 认知 能力。已报 道不 同类 型 的痴呆 患者伴 有 nAChRs缺失，特别是已经检测到阿尔茨海默病和帕 金森病脑组织样本中 nAChR数量减少。在动物模 型及临床观察中，使用烟碱受体的配体可增强认知 能力，并对神经毒剂有神经保护作用 。进一步观 察发现，胆碱酯酶抑制剂用于控制阿尔茨海默病患 者的症状时，可通过增加特异性烟碱受体亚单位 hp 下划线 江 苏 大 学 学 报(医学版) 第 19卷 (包括 7)发挥有益的疗效，这一作用可能与 0l7 nAChR的抗炎效应有关。 3．4 卡巴胆碱的保护作用及其机制 卡巴胆碱是一种胆碱能激动剂，作用于 M样和 N样胆碱受体，其 N样作用强于 目前临床上使用的 其他拟胆碱药，也比生理性胆碱能神经递质 Ach的 N样作用强，且在体内不易被水解、半衰期长。同时 具有促进胃肠动力、增加腺体分泌等作用，其效应可 用于防治过度全身性炎症反应和改善肠功能障碍。 我们曾观察到卡巴胆碱全身给药能抑制肠缺血再灌 注损伤动物血浆 TNF—d水平的升高，减轻全身炎症 反应，但同时对呼吸、心率有一定的抑制作用。考虑 到卡巴胆碱全身给药在临床应用受到一定的限制， 故我们尝试从肠内给药，探讨卡巴胆碱对炎症介质 合成与释放的影响，为临床用于控制由肠缺血再灌 注引起的过度炎症反应奠定基础 ¨。 我们采用空肠袋给药，观察卡巴胆碱对肠缺血 再灌注大鼠全身和肠道局部炎症反应的影响。结果 表明，卡巴胆碱肠道给药能抑制肠缺血再灌注大鼠 全身促炎细胞因子的产生，减轻肠道局部炎症反应， 而对抗炎细胞因子的释放及呼吸、循环功能影响轻 微。因此，卡巴胆碱在防治失控性炎症反应和脓毒 症中具有潜在临床应用前景。我们还在离体实验中 观察了卡巴胆碱对受到 LPS攻击的正常和烧伤患 者外周血单个核细胞人白细胞抗原(HLA)一DR mR． NA和蛋白表达的调节作用，发现卡巴胆碱可减轻 LPS诱导 HLA-DR下降的程度，并上 调 HLA—DR mRNA表达，提示卡巴胆碱对单个核细胞免疫功能 具有调理作用。 4 问题与展望 胆碱能抗炎通路的发现证明了中枢神经系统可 直接调节机体对炎症刺激的反应，该内源性神经机 制的确认对炎症性疾病的治疗具有广泛意义 。 直接电刺激迷走神经对临床患者有抗炎作用；局部 应用胆碱能激动剂如烟碱，能直接结合组织中巨噬 细胞和天然免疫系统其他细胞上的 Ach受体，体现 出胆碱能抗炎通路调节免疫反应的应用价值。如烟 碱已经用于有效地治疗溃疡性结肠炎患者，这是一 种与胃肠道过度产生促炎细胞因子有关的疾病。虽 然烟碱治疗溃疡性结肠炎的确切作用机制还不甚清 楚，但已经注意到烟碱样胆碱能受体在治疗此类疾 病中的潜在价值。 据报道，胆碱能抗炎通路信号传递存在缺陷的 动物对炎症性疾病表现出剧烈的炎症反应，提示这 一 神经通路提供了免疫平衡的紧张性调节。临床 上，自主神经功能紊乱与炎症性疾病密切相关，如风 湿性关节炎、Crohn s病 、狼疮、糖尿病和脓毒症等； 其功能失常是否由于这些疾病的炎症反应成分所 致，或实际上潜在着其他原因，目前所知甚少。在一 项大规模、多中心临床试验中观察到，具有异常神志 状况的脓毒症患者病死率是神志正常者的两倍；心 率失常、自主神经功能失常也与脓毒症病死率增加 有关。 胆碱能抗炎通路在进化上相对保守，是控制自 身免疫反应的内源性通路，该发现在基础和临床免 疫领域是一个令人兴奋的新进展。随着我们对这一 领域的更多了解与认识，将有可能采用刺激迷走神 经、o【7 nAChR激动剂和其他药物增强胆碱能神经 通路的信号传递，通过生物反馈来治疗细胞因子过 度产生所诱发的多种疾病 ，¨ ’ J。 [参考文献] [1] 姚咏明，刘 辉，盛志勇．提高对神经 一内分泌 一免 疫网络与创伤脓毒症的认识 [J]．中华创伤杂志， 2006，22(8)：561—564． [2] Tracey KJ．Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway[J]．J Clin Invest，2007，1 l7 (2)：289—296． [3] 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