注射用硫酸阿司米星多剂量给药在健康人体的药代动力学

CbinJ ClinPharmacoI 19 V01．27No．1January2011(SerialNo．135) 注射用硫酸阿司米星多剂量给药在健康人体 的药代动力学 Pharmacokineticsofmultiple—-doseastromicinsulfateinjectioninChinesehealthy volunteers 赵彩芸．吕 张朴，刘 媛。魏敏吉 燕。肖永红 (北京大学第一医院临床药理研究所，北京 100034) ZHAOCai—yun，LVYuan， WEIMin-ji，ZHANGPu LIUYan，XIAOYong—hong (InstituteofClinicalPharmacology， FirstHospital，PekingUniversity，Bei— jing100034，China) 收稿日期：2010—06—17 修回日期：2010一08—25 作者简介：赵彩芸(1964一)，女，副主任医师， 主要从事临床药理学与抗感染药物 化疗研究 通讯作者：赵彩芸 Tel：(010)82805629 E—mail：zhcyl122@sinacolll 摘要：目的研究注射用硫酸阿司米星(氨基糖苷类抗生素)多剂量给药在健康 人体的药代动力学。方法10名受试者恒速静脉滴注硫酸阿司米星200mg， 30min，每日2次，间隔12h，连续7d。在第1d和第7d分别在不同时间取静脉 血，收集尿样，给药第4—6d采取谷浓度。用柱前衍生化一荧光HPLC法测定 血药、尿药浓度。结果第1d与第7d主要药代动力学参数如下：c一分别为 (16．64±3．37)，(17．61±2．72)mg·L一1；t1／2B分另Ⅱ为(2．47±0．85)，(1．88± 0．40)h；AUCo．。分别为(40．92±5．09)，(43．61±5．46)mg·h·L～；AUCo一。分 另0为(41．66±5．48)，(41．96±3．36)mg·h·L一1；MRL一。分另Ⅱ为(2．55± 0．40)，(2．46±0．37)h；MRT0一。分别为(2．78±O．55)，(2．57±0．42)h；K分别 为(10．92±2．85)，(9．76±2．90)L；CL分另q为(5．05±0．79)，(4．99±0．46)L ·h～；12h内原型药物经尿排泄累积百分比分别为(86．39±5．79)％和(86．09 ±8．52)％。第1d与第7d主要药代动力学参数比较差异均无统计学意义(P >0．05)。结论阿司米星多剂量连续给药以后第1d和第7d主要药代动力学 参数结果相似，药物在体内无蓄积。 关键词：硫酸阿司米星；药代动力学；多剂量给药；高效液相色谱法 中图分类号：R969．1；R978．12文献标识码：A 文章编号：1001—6821(2011)01—0019—05 Abstract：ObjectiveToevaluatethepharmacokineticsofmultiple doseofastromicininjectioninChinesehealthyvolunteers．Methods Tenmalevolunteerswereadministratedintravenously200mgofastromi— cinwithin0．5h infusion，twicedailyfor7 days．Thebloodandurine sampleswerecollectedatday1 andday7respectively．Atday4—6，on— lycollectedbloodsamplebeforeinfusion．Theconcentrationsofastromi- cinweredeterminatedbyprecolumnderivatization——fluorescenceHPLC method．ResultsThemainpharmacokineticparametersatday1 and day7wereasfollows：TheC—were(16．64±3．37)and(17．61± 2．72)mg·L～；tl／2Bwere(2．47±0．85)and(1．88±0．40)h； AUCo—twere(40．92±5．09)and(43．61±5．46)mg·h·L～； AUCo一。were(41．66±5．48)and(41．96±3．36)mg·h·L～； MRT0一twere(2．55±0．40)and(2．46±0．37)h；MRT0一。were (2．78±0．55)and(2．57±0．42)h；Vdwere(10．92±2．85)and (9．76±2．90)L；CLwere(5．05±0．79)and(4．99±0．46)L· h一，respectively．Urinaryrecoveryrateswere(86．39±5．79)％and (86．09±8．52)％，respectively．ConclusionTheresultsshowedthat 万方数据 20 中国临床药理学杂志 第27卷第1期2011年1月(总第135期) themainpharmacokineticparametersofastromicinatday1 andday7weresimilar．Therewasnoaccumulationinhu— manbody． Keywords：astromicin；multiple—dose；pharmacokinetics；HPLC 硫酸阿司米星(astromicinsulfate)是由浙江海正 药业股份有限公司研制的一种氨基糖苷类抗生素。 其结构与庆大霉素和链霉素等三糖类药物不同点在 于阿司米星具有拟二糖类的独特结构⋯。体外抗菌 实验研究显示，阿司米星对肠杆菌属、克雷伯菌属、大 肠埃希菌等临床常见的革兰阴性致病菌和金黄色葡 萄球菌等都具有良好的抗菌作用。此外，阿司米星还 具有与其他氨基糖苷类抗生素之间没有交叉耐药性 以及不良反应少而且轻微的特点口。]。临床主要应 用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染的治疗。不 良反应主要包括耳鸣、全身疲倦感、口唇周围麻木 等帕。81。本研究的目的是评价注射用硫酸阿司米星 进行健康人体多剂量给药药代动力学特征，为临床用 药提供依据。 材料、对象与方法 1药品、试剂与仪器 注射用硫酸阿司米星，规格：每支200mg，批号： 051001，浙江海正药业股份有限公司生产；阿司米星 品，含量：92．90％，批号：051001，浙江海正药业 股份有限公司提供。乙腈为色谱纯；甘氨酸、四硼酸 钠、磷酸、氯甲酸芴甲酯均为纯。空白血浆由本 院输血科提供。 高效液相色谱仪，包括515泵、自动进样器、TCM 柱温箱及色谱工作站，美国Waters公司产品；RF一 10AXL荧光检测器；AY电子天平，均日本岛津公司 产品；输液泵，美国布朗公司产品。 2受试者选择 受试者均为20～40岁健康男性受试者，年龄 (21．904-1．97)岁，体质量(61．204-5．94)kg，身高 (170．50-1-4．88)cm，体质量指数(21．00±1．04)kg- m～。体检前受试者签署书面知情同意书，试验前查 体、血、尿常规、肝肾功能及标准12导联心电图检查、 电测听检查均正常。受试者无烟、酒嗜好，无氨基糖 苷类药物过敏史，3d内无发热疾病，入选前2周内未 服用任何可能影响试验结果的药物，3个月内未用过 已知对某脏器有损害的药物，3个月内未参加过其他 研究药物的试验，筛选前3个月内未献血达360mL 或以上。本试验经过本院临床试验伦理委员会 批准。 3给药方法与血样采集 人选的10名健康受试者按照体质量指数随机给 予药物200mg，每日2次，连续给药7d。人选的健康 受试者于试验的前1d晚饭后入住I期试验病房，禁 食至给药后2h。次日清晨开始给予硫酸阿司米星 200mg，每次用恒速静脉输液泵静脉点滴30min。整 个试验在医生、护士的监护下进行，试验期间禁烟、 酒，统一标准饮食。 第1d在第1次给药前、滴注15min、给药停止后 即刻及给药后的0．33，0．67，1，1．5，2，2．5，3，4，6，8， 12h取静脉血4mL；同时收集0—2，2—4，4～8，8～ 12h区间的尿样，并记录尿量。 第2，3d，只给药。 第4，5，6d每次给药前，采集血样。 第7d仅给药1次，用恒速静脉输液泵静脉点滴 30min。在给药前、滴注15min、给药停止后即刻及给 药后的0．33，0．67，1，1．5，2，2．5，3，4，6，8，12h取静 脉血4mL；同时收集0～2，2—4，4～8，8—12h区间 的尿样，并记录尿量。 样本应采集在聚丙烯试管中，放置样本的所有试 管和容器上都有标签。于取血后2h内4℃以3000r ·rain。1离心分离血清10min。离心分离血清后，标 本置一60℃冰箱，待测血药浓度、尿药浓度。 4样品的处理 4．1色谱条件 固定相：色谱柱AlhimaC】8柱(4．6mln×150．0 lnlll，5炉，美国Alltech公司)。预柱Aiehrombond— AQC18柱(2．1mm×12．5mln，5tun，美国Aochrom公 司)。流动相：乙腈一水=83：17；荧光激发波长：263nm， 发射波长：315mn；流量：1mL·min～，柱温：40℃。 4．2血、尿样本的处理方法 血样精确吸取血清样本200IxL，加乙腈400 斗L，加入水50灿，漩涡混旋1rain后，1×104r· min’1离心2min；取上清液100斗L，加四硼酸钠缓冲 液(0．05mol·L～，pH8．0)50斗L和衍生化试剂 FMOC2C1(8mmo]·L“乙腈溶液)50¨L，漩涡混旋1 rain，室温反应15rain后，加甘氨酸(0．1mol·L一水 溶液)10止，终止反应，漩涡混旋1min，取反应液至 自动进样器中，进样量为5斗L。 万方数据 ChinJ ClinPharmacoI 21 V01．2．7No．1Januaw2011(SerialNo．135) 尿样取经过一定倍数稀释的尿样本200斗L，处 理方法与血清样品相同，进样量为10止。 5方法学的建立与评价 5．1专属性 在样品测定条件下，空白血浆与尿样本处理后， 在样品峰处无干扰，说明本试验条件对阿司米星具有 良好的专属性。空白血浆与尿样本HPLC色谱图见 图1，2。 ／ 一 ．．．J 。 l √ 图1． 阿司米星在血浆中HPLC色谱图 Figure1．HPLCchromatogramsofastromicininhumanplasma 丸Blankhumanplasma；B．Astromicin10．51nag·L～standardinplasma： C．Astromicinsamplefromasubject 5．2标准曲线的制备及线性范围 健康人空白血浆中加入不同量的阿司米星标准 溶液，并按照2倍稀释方法，使最后的血浆浓度分别 为26．28，13．14，6．57，3．29，1．64，0．82，0．41，0．21 mg·L～。健康人10倍稀释的空白尿样中加入不同 量的阿司米星标准溶液，并按照2倍稀释方法，使最 后的尿样浓度分别为10．51，5．26，2．63，1．3l。0．66， 0．33mg·L～。按照阿司米星血样品的处理方法，用 HPLC柱前衍生化一外标法测定血、尿药浓度，采用 1／y2权重以峰面积值(A)对标准溶液浓度(c)加权回 √ ^～／√( O l 2 3 4 5 6 7 8 ，／rain 图2． 阿司米星在尿液中HPLC色谱图 Figure2-HPLCchromatogramsofastromicininhumanurine ABlankhumanurine：B．Astromicin5．26mg·L一1standardinurine； C．Astromicinmmplefromasubject 归，计算标准曲线。 血清中，阿司米星的线性范围为0．21～26．28 mg·L～，以面积定量，标准曲线方程为A=5．65X105 c+3．56X103，y=0．9986；尿液中，阿司米星的线性范 围为0．33—10．51mg·L一，用加权回归法，以面积定 量，标准曲线方程为A=1．19X106c一2．28X105，y= 0．9940。血、尿样本最低定量浓度分别为0．21，0．33 mg·L～，均符合试验要求。 5．3精密度、准确度与回收率 在标准曲线范围内，对阿司米星血清、尿标本的 高、中、低3个浓度的精密度和准确度(以相对回收率 示)进行考察，每个浓度进行6样本分析，连续测定 5d，日间日内变异系数均在±15％以内，相对回收率 在85％～115％内，符合测定要求。 用空白血清配制高、中、低3个浓度样本，按照 样品处理的方法处理后进行测定，以血样本浓度与 实际浓度进行比较得到相对回收率；另取水溶液配 制高、中、低3个浓度样本，得到相应溶液的峰面万方数据 22 中国临床药理学杂志 第27卷第1期2011年1月(总第135期) 积，空白血清配制高、中、低浓度相应峰面积与溶液 收率)，回收率均在70％以上，符合试验要求，见 的相应平均峰面积比较，求得绝对回收率(提取回 表1，2。 表1． 阿司米星在血样本中的精密度、准确度与回收率 Table1·Recovery，precisionaccuaryandextractionofastromicininbloodsample Concentration Within—dayRSD Between—dayRSD Relativemcovery Absolutereco、rely (ms·L一1)(ms·L一1)(％)(ms·L‘1)(％) (％) (％) lO．51 5．55s0．11 2．07 10．53±1．12 10．68 92．49±1．91 1．75 0．92±O．09 9．45 1．80s0．26 14．18 92．14±8．70 77．604-1．60 舳．06±7．55 0．47 0．24±O．01 5．75 0．464-0．06 13．47 87．044-5．00 74．86±4．28 n=10．mean4-SD 表2． 阿司米星在尿样本中的精密度、准确度与回收率 Table2．Recovery，precisionaccuaryandextractionofastromicininurinesample Concentration Within—dayRSD Between—dayRSD RelafiverecoveryAbsoluteredo、m (fIlg·L“) (mg·L“) (％) (mg·L-1) (％) (％) (％) 5．26 5．65±O．25 4．49 5．65s0．25 4．46 107．43±4．83 101．47±4．72 1．05 1．13±O．05 4．15 1．16s0．04 3．70 107．424-4．45 96．644-4．83 0．35 0．394-0．02 4．13 0．394-0．03 7．17 112．58±4．65 107．14±8．6 n=10．mean±SD 5．4稳定性和质量控制 稳定性考察采用已知浓度的质控样本来反映。考 察发现，样本在一60℃保存，在测定周期内、反复冻融2 次、处理后的样本在室温放置6，12h均较稳定。配制 高、中、低3个浓度的质控样本与待测样本同时保存，同 时测定，测定样本的误差在±15％以内，测定结果符合 要求。样本稀释后对测定结果无影响。 6统计处理 ￡～、C～用实测值；AUC用梯形法计算；用3P97 程序进行药代动力学计算，计算过程按最佳拟合选择 模型。 结 果 1血药浓度一时间曲线 10名健康受试者多剂量静脉滴注阿司米星200 mg，得第1，7d平均血药浓度一时间曲线，见图3。 2药代动力学参数 阿司米星多剂量给药第1d和第7d主要药代动 力学参数，见表3。 3尿药回收率 多剂量静脉滴注阿司米星200mg，在第l，7d原 型药物经尿排泄累积百分比分别为(86．39±5．79)％ 和(86．09±8．52)％，见图4。 25 20 ， 皇15 ∞ 三10 。 5 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 t／h 图3． 阿司米星多剂量给药后第1d和第7d平均血药浓 度一时间曲线 Figure3．Averageplasmaconcentration—·timecurvesofastromi． cinatdaylandday7 表3． 阿司米星多剂量给药第ld和第7d主要药代动力学 参数 Table3·Mainpharmacokinetieparametersofmultipledose鼬． tromieinatday1andday7 Parameter Dayl Day7 C。(rag·L。1) 16．64±3．37 17．6l±2．72 I一(h) tl／28(h) AUCo—t(ms·h-L一1) AUCo一。(rag·h·L一1) MRTo一。(h) MRTo一。(h) ％(L) 0．53±O．10 2．47±0．85 40．92±5．09 41．66±5．48 2．55±0．40 2．78±0．55 10．92±2．85 0．53±0．10 1．88士0．40 43．61±5．46 41．96±3．36 2．46±0．37 2．57士0．42 9．76±2．90 CL(L·h一1) 5．05±O．79 4．99±0．46 n=10．mea／l士SD 万方数据 CbinJ GlinPharmacoI 23 v01．27No．1January2011(SerialNo．135) 意义(P>0．05)。说明多剂量给药后药代动力学参数 相似，药物在体内无蓄积。研究结果与日本健康志愿 者数据比较旧1，结果相近。 本研究结果表明，阿司米星连续7d静脉滴注，受 试者耐受性良好，多剂量给药后主要药代动力学参数 结果相似，药物在体内无蓄积，200mg每日2次静脉 给药可作为临床应用的推荐方案。 0 2 4 6 8 10 12 ，／h 参考文献： 图4． 阿司米星多剂量给药第1d和第7d尿中累计排泄百 分率 Figure4．Cumulativeexereation(％)aftermultipledoseof舾- tromicinatday1andday7 讨 论 本试验采用柱前衍生化一荧光HPLC检测法对 阿司米星血、尿样本进行测定，采用氨基糖苷类药物 测定时常用的衍生化试剂氯甲酸芴甲酯(FMOC：CI) 衍生化后测定，经方法学考察，其精密度、敏感度、准 确度、特异性以及线性均能达到试验要求。 健康志愿者多剂量静脉给予阿司米星200mg，每 日2次，连续7d，给药第1～6d测定的血药谷浓度分 另0为(O．27±0．17)，(0．30±0．13)，(0．28±0．17)， (0．244-0．10)，(0．29±0．12)，(0．25±0．21)mg· L～。连续给药3d达到稳态，稳态峰浓度为(17．17± 3．19)mg·L～，稳态谷浓度为(0．59±0．36)mg· L～，平均稳态血药浓度为(3．50±0．28)mg·L～，波 动系数为(4．74±0．85)。多剂量静脉滴注硫酸阿司 米星200mg第1d和第7d，12h内原型药物经尿排 泄累积百分比分别为(86．39±5．79)％和(86．09± 8．52)％，药物以原型从尿中排出。第ld与第7d主 要药代动力学参数用配对t检验比较差异均无统计学 ItohS，OdakuraY，KaseH，etaLBiosynthesisofastromicinandr} latedantibiotics．LBiosyntheticstudiesbybioconversionexperiments [J]．．，Antibiot，1984；37：1664—1669． MatsuhashiY，YoshidaT，HamT，etaL／nv／troand／nv／voanti- bacterial∽tiviti∞0fdactimiein．anovelpseudodisaceharideamin— oglycoside，comparedwiththoseofotheraminoglyeosideantibiotics [J]．AntimicAgentChemother，1985；27：589—594． KitauraK，MineuraK，NakamizoN，et以Synergistieactivityofas- tromieinandbeta—lactamantibioticsagainstPseudomonasael硒llosa ／nv／troand／nv／vo[J]．JAntibiot，1984；37：1681—1686． IyamaY，SatoK，OkachiILInvitrocombinationeffectsofastromi- einandbeta—lactamantibioticsagainstPseudomonasael'uginoall．In vitrosyner静"sticactivities[J]．枷JAntibiot，1985；38：1022—1028． SatoK。YamashitaK。OkachifLInv／vocombinationeffectsofas- tromieinandbeta—lactamantibioticsagainstPseudomonas口er“酊nD5口 [J]．助n．，Antibiot，1986；39：1487—1493． HamK。SaitoA，ShigenoY，et以Clinicalevaluationofastromiein byintravenousdripinfusion．ReportI Bacterialinfectionsinthefield ofinternalmedicine[J]．Jp．JAntibiot，1986；39：2926—2937． SakaiK，FujimotoM，NakamuraT，et以Clinicalevaluationofag- tromieinadministeredbyintravenousdripinfusion．ReportILBacte- rialinfectionsinthefieldofsurgery[J]．枷．，Ant／b／or，1986；39： 2938—2944． KawamuraN。OkadaK。TanakaN，eta／．Chnicalevaluationofa} tromieinadministeredbyintravenOusdripinfusion．ReportIILBac— terialinfectionsinthefieldofurology[J]．／onJAntibiot，1986；39： 2lM5—2958． 1j 1J 1J 1J 1J 1J 1』1j ¨ 心 口 H 肾 № p 哆 万方数据 注射用硫酸阿司米星多剂量给药在健康人体的药代动力学 作者： 赵彩芸， 吕媛， 魏敏吉， 张朴， 刘燕， 肖永红， ZHAO Cai-yun， LV Yuan， WEI Min-ji， ZHANG Pu， LIU Yan， XIAO Yong-hong 作者单位： 北京大学第一医院,临床药理研究所,北京,100034 刊名： 中国临床药理学杂志 英文刊名： THE CHINESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY 年，卷(期)： 2011,27(1) 参考文献(16条) 1.Sato K;Yamashita K;Okachi R In vivo combination effects of as-tromicin and beta-lactam antibiotics against Pseudomonas aeruginosa 1986 2.Itoh S.Odakura Y.Kase H Biosynthesis of astromicin and re-lated antibiotics.L Biosynthetic studies by bioconversion experiments 1984 3.Iyama Y;Sato K;Okachi R In vitro combination effects of astromi-cin and beta-lactam antibiotics against Pseudomonas aeruginosa.In vitro synergistic activities 1985 4.Matsuhashi Y.Yoshida T.Hara T In vitro and in vivo anti-bacterial activities of dactimicin,a novel pseudodisaccharide amin-oglycoside,compared with those of other aminoglycoside antibiotics 1985 5.Kitaura K;Mineura K;Nakamizo N Synergistic activity of as-tromicin and beta-lactam antibiotics against Pseudomonas aeruginosa in vitro and in vivo 1984 6.Kitaura K.Mineura K.Nakamizo N Synergistic activity of as-tromicin and beta-lactam antibiotics against Pseudomonas aeruginosa in vitro and in vivo 1984 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