病毒是怎样致癌的_健康体细胞中也有癌基因

病 毒是 怎 样 致 癌� 的� 健康体细胞中也有福基因 !∀ !# ∃ % & ∋ (∀ 著 江世亮 译 病毒中的癌塞因和健康体细胞中的癌基因极 为相似 。 但 只有发生 了遗传变化的健康体细胞 , 才 可 能致疮 。 近二年来肿瘤病毒学方面的进展开拓了一种全 扣的认识 , 这种知识对临床研究作用之大令人瞩 目 , 它 付于揭示癌形成机理具有决定意义 。 癌基因的正 常功能和发生病理性变化的癌基因的功能乃是揭开 癌生成之谜的关键所在 。 至今人们对癌基因的描述仅仅还只是对癌生成 机理神秘面纱的匆匆一瞥。 化学机制分析结果表 明 , 发生紊乱的癌细胞同正常的 “驯服” 细胞并无二 致。 有鉴于此 , 前所作出的有关癌基因的描述似乎 难以成立 。 为此探讨二者在治疗可行性方面的差别 将是今后的研究课题之一 。 为便于阐述 ,让我们再简短地重述一下 )在众多 的致癌因子中 , 肿瘤病毒占有特殊地位 ) 一方面肿 瘤病毒能使寄主细胞的生长调节功能发生持续性紊 乱 ∗另一方面它又能成为寄主细胞的整合遗传组分 。 肿瘤病毒将正常细胞转变成癌细胞的遗传信息是按 遗传物质 , 即 + , − 病毒或 . ,人病毒分类的 。 几乎所有的脊椎动物里都有肿瘤病毒。 这些病 毒或者导致白血病或者导致实体肿瘤。 但在人体内 发现的致癌病毒为数寥寥。 + , − 肿瘤病毒的核酸 较易整合到宿主细胞的 / ,− 中 , 而 . ,人 肺瘤病 毒须经转录, 其 . ,− 先要逆转 录成 + ,− , 为此 . ,− 病毒就要有一种酶的帮 助。 此酶在 . , − 病 毒侵入细胞后合成一完整的线性双螺旋 + , 人副 本。 . ,− 肿瘤病毒必然发生的这种反转录过程称 为逆转录。 这一阐述获得了 0123 年的诺贝尔 医学 奖 。 现有的文献都只涉及 到 . , − 病毒。 因 . , − 病毒作用前 , 其 + , − 必须先转录成 4 ,人 , 所以义 称为逆转录病毒。 逆转录病毒在大多数脊椎动物里 都能找到。 其中最为人熟知的是产生于鸡中的劳斯 肉瘤病毒。动物中众多的癌都可归诸于逆转录病毒 。 鼠的白血病、肉瘤 、胸腺癌 , 猫猴的白血病、肉瘤即为 数例 。 迄今在人体上探寻逆转录病毒 的努力 收效甚 微 , 据此人们认为大多数人体肿瘤与逆转录病毒诱 生的肿瘤之间无相似处 , 但是下述研究结果将表明 , 上述看法 , 亚待改变 。 逆转录病毒使宿主细胞发生遗传变化 如上所述 , 作为基因组的逆转录病毒只是单螺 旋 . , − , 经逆转录 , + ,左副本得以复制, 真后新合 成的 + , − 病毒进入细胞核 , 最终渗入细胞染色 体 + , −冲 。逆转录病毒基因组似乎能随心所欲地整合 到细胞基因组的众多位点上 。 经整合逆转录病毒基 因组成为细胞基因族 , 这与细胞遗传规律并行不悖 , 然而其生理活性很大程度上受偷于 自身的 调节机 制。 5 在细胞酶参与下, . , 连 由整合的 + , − 病毒 再度产生。 这种 . , − 由二种功能各异的基因组构 成 , 其一为含有子代病毒的 ., 人 基因组 ∗其二则是由 4 ∋∀ ! 6 一. ,人7构成 , 病毒基因组内的编码蛋白就 是由 4 ∋∀ !。二. ,人 经由细胞产生的。 然后子代基因 组和新合成的病毒结构蛋白由细胞组装成尧整的病 毒颗粒 , 这些病毒颗粒随即从细胞内输出 , 非此细胞 就会死亡 。 逆转录病毒的增殖周期中有三点对肿瘤基因是 极为童要的 ) 0 ‘ . ,−病毒基因组逆转录的场所是 在 + , − 中 ∗ 8 % + , − 病毒整合到细胞的染色体 + ,人中 ∗ 9 % 此细胞仍能存活 。 逆转录病毒传染的这 三个特征与单个细施组织的遗传幼生理锚定性是吻 合的 , 这就形成了逆转录病毒诱导肿瘤能力的基本 前提 。在已整合的病毒基因组的作用下 , 细胞发生了 遗传性改变 。逆转录病毒基因组体积小且结构简单 , 其单链 . , − 的信息量约为 :3 ;; 个核昔酸 , 这对于 要合成分子量为 9 2 ;; ;; 的蛋白质来说是绰 绰有余 的 。所有能独立增殖的逆转录病毒均含有三种基因 ) (< ( , ∋ =和 !盯 。这三种基因仅用于病毒的增殖 。 · ( < ( 基因为病毒颗粒芯结构蛋白编码 。 · / ∋= 基因为逆转录酶编码 , 此酶必须随病毒基因 组一起嵌入子代颗粒中, 以便在最相近的传染周期 伊始就能将 . , − 转录成 + ∃− 。 · !6 > 基因为外膜糖蛋白编码 。 每一逆转录病毒颗粒均含有两个可相互结合的 单螺旋 . , − 基因组。 ?那 为一分子量为 ≅ ;;; 的蛋 白质—“癌 酶护编码 , 其标记为 ≅Α ?# 。。 为磷蛋白和磷酸脂 团蛋白质分子。 作为 ?#∋ 癌基因产物的癌酶可将其 他蛋白质磷酸化 , 起调节生理活性作用 。 就在若干年前 , 较普遍的看法是 ,生物磷酸脂是 万灵物质 , 蛋白质磷酸化是无足轻重的化学反应。 而今人们意识到 , 蛋白质的磷酸化乃是控制细胞增 殖的关键所在。 单一的酶 , 〕 由于能将其他蛋白质磷 酸化 , 因而能戏剧般地影响细胞的变化反应。 磷酸 化致使不同细胞改变活性。 ’ ∗癌生成特性最终似可从 ≅ Α ?# 。 来解释。 Β #Χ—癌基因 除了逆转录病毒增殖所 必需的 (< ( 一 / Δ迎> 最低限度的信息量外 , 某些逆转录病毒基因组还含 有一种导致癌生成的附加基因 , 即所谓的致癌基因 , 劳斯 肉瘤 病毒 里的致 癌基 因即为一例Ε. 吕& 7 。 . Β& 一经传染数夭内能诱导鸡结缔组织肿瘤 , 一 亦能 使组织培养中正常的鸡成纤维细胞转变成癌细胞。 对温度敏感的病毒突变表明 , .盯 的生癌性 质是Φ满毒特定的遗传信息为依据的 % 此种突变在 低温下能引起细胞的癌变 , 然而一经提高温度 , 此突 变就不能导致癌的生成。 若再回复到低温 , 则癌又 再度产生。 病毒基因不仅直接诱导生癌状态 , 而且 为促成癌变 , 病毒基因能始终处于一种持续激活状 态 , 而 . Β & 的自发突变则处子某种隔离状态 , 如此 就绝无生癌的可能。 这类病毒基因组的 02 男丢失 , 但仍会增殖。 丢失部份基因对于细胞癌变是必不可 少的 , 而对于病毒的存活则是无关紧要 , 这种致癌基 因称为 盯。 基因。 ?# 。 癌基因不仅见于劳斯肉瘤病毒中 , 正常细 胞中也可见。 ?# 。癌基因绝非失活的 、 已整合钓前 病毒基因组组分 ,而是正常的细胞组分 , 它也不只限 于鸡细胞里 , 所有脊稚动物甚至无脊稚动物里都可 能出现 。 从生物进化角度看 , ?# 。 基因相 当保 守 , 正是据此 。#! 基因才能在正常细胞里起重要作用。 事实上正常细胞中的 ?#∋ 基因翻译成相应 的基 因 产物 , 但数量之少实难与肿瘤细 胞相 比。 。#Γ 在病 毒增殖过程中不起任何作用 , 对病毒来说 , “加 是 一种“奢侈刀基因ΕΗΙϑ Ι? 郎67 。 形式各异的癌基因 盯。是总括为 <窟基因” 的基因组的一个典型。 这类基因彼此相同 , 因它们都源出子正常的细胞基 因 , 且在动物的演化过程中相当保守 , 因而变异甚 微 。 这类基因可能含有重要的未加阐明的正 常功 能。 癌生成之谜也可能就在此 。 这类癌基因已知在 逆转录病毒中有 03 种之多。 5 癌基因不止于逆转录病毒 , 在每一个与正常细 胞的基因序列相同称之为原癌基因的病毒癌基因中 都存在。 不同的癌基因确定一定层次的病毒肿瘤谱 , 癌 基因就插入具体的层次中, 譬如含有遗传因子的病 毒转化初红细胞Ε成红细胞7 ,导致成红细胞白血病 , 然而该病毒还能转化成纤维细胞 ∗ 诱生结缔组织肿 瘤。 各种癌基因并不总是处于逆转录病毒基因组中 的同一位置, 一般来说 ,容纳这类“奢侈基因刃会导致 遗传信息缺损。 对病毒‘生命枚关”的 ( < (予∋0 Κ 6 > 基因频带就是由这些遗传信息构成陈 , 缺失了遗传 信息的病毒虽然还能致癌 , 但它们已不再能自体增 殖了。若要增殖, 须借助于辅助病毒 ,这些辅助病毒和 通常的病毒基因完全相似。 辅助病毒可能只传染同 类细胞 , 而后补充具体病毒的功能 ,这些功能是有缺 陷的病毒在癌基因交换时丧失的。 对此劳斯肉瘤病 毒是一例外 ,该病毒基国组包含兰种病毒基因和 时。 基因 。每一. Β> 颗粒均能自主增殖 , 同时生成肿瘤 。 �细胞癌基因何以能进入病毒基因组内了基于逆 转录病毒整合到宿主细胞的染色体 + , − 中厂很可 能这是声种病毒 、 细胞间的遗传重组 。 然而病毒忿 基因和细胞原癌基因之间存在着结构上的差异 , 这 种差异对借助逆转录病毒 “识别” 细胞基因颧具价 值。 细胞癌基因如同其他许多细胞基因那样是由二 种序列单元构成的 ) < % 蛋白质编码序列 Ε外含子7 , Λ% “随机”携带的与蛋白质编码无关的延长插入序列 Ε内含子 7。 此插入序列在能直接翻译成 蛋 白质的 4 ∋∀ ! 6 . , − 构成时消失。 不同于细胞癌基因的是 , 病毒癌基因类似 Μ的∀ ! 6 . ,− 也无内含子 。 病毒识 别细胞癌基因并不发生于染色体结构基因期间 , 而 很可能贯穿于整个细胞 4 ∋ ∀! 6 . , − 期间。 此外至 少须进行二次重组 , 这是由于致癌基因总是居于其 他基因序列的两端 , 而从不构成病毒基因组的末端 片断 。 有关逆转录病毒如何识别细胞癌基因的详情 尚不得知 。 令人惊异的是在正常细胞里也分离到了这种致 癌的 + , − 。 当然此 + ,− 要减缩到一定的长度 值 内才能致癌。 正常细胞的长 + ,− 片断是没有活性 的 。 这可能有助于解释 , 只有这种细胞癌基因失去 其侧向调节要素或者受体细胞由于偶然的原因使细 胞癌基因在高活性的基因频带上插入 , 才可能致癌 。 病毒癌基因和细胞癌基因之区别 何故逆转录病毒中的癌基因能致癌 , 而出自细 胞同样能为蛋白质编码的‘伙伴基因,Ε < #∀ ∋ !# (! 6! 7 却无致癌作用呢了 对此有二种解释 , 第一种认为 ,癌 基因在渗入病毒过程中发生了质变 , 变质的基因编 码的蛋白质功能与正常细胞蛋白质的功能截然不 同。 第二种观点认为 , 细胞癌基因和病毒癌基因的 编码序列是同源的 , 二者功能的迥异取决于它们在 细胞中表达的程度。 上述第一种观点通过比较相应的基因序列可以 作出分析 , 但目前尚无此比较数据。 」 第二种观点得 到了实验数据的支持。 这些实验数据并不除排第一 种观点 。 上述两种情况都是非病原体细胞插入病毒 基因链 , 由此形成了致癌物质。 自发肿瘤与化学感受肿瘤中的猫基因 有些逆转录病毒不经病毒传染也能导 致肿瘤 , 其原因不是因为某种缺陷使得病毒不再增殖 , 就是 宿主细胞缺乏某种对于病毒增殖必不可少 的 功能 。 正常的组织培养液可用 这些非 病毒诱导 肿瘤的 + , − 移植培养, 这种 + , − 融合于细胞 , 能将正常 细胞蜕变成肿瘤细胞。 非 + ,− 遗传性能的转移过 程称之为传染。 原则上每一细胞基因都能传染给新 的细胞。 自发的或是化学感受肿瘤的致瘤性能是否会传 染 , 是可以测定的 。 事实上也已经得出了租极的结 果 , 即无论是自发肿瘤还是化学感受肿瘤以及动物、 坤肿瘤细胞培养液都提供了在传染试验中致癌的、翅剂。 人类肿瘤痛基因和逆转录病毒痞基因 对人肿瘤癌基因的揭示引出了这样一个 问题 , 人肿瘤癌基因是否与逆转录病毒基因同源� 近几个 月来 , 对逆转录病毒的众多癌基因进行了分子克隆 , 这涉及到已知的遗传技术 , 即遗传物质可似任意扩 增。 克隆化的 + , − 在细菌中作无性繁殖 。 如 此 , 这种 + , − 片断开始自成体系 , 源源提供出新的片 断。 分子克隆技术有助于深入探讨自发癌基因和化 学感受癌基因间的序列差别 。 似乎不需要进一步研讨具体步骤就能说明不少 问题 ) 事实上源于三种人体肿瘤Ε膀胧、肺 、结肠7的 致癌 + , − 与逆转录病毒致癌基因甚为一致 , 这种 逆转录病毒致癌基因已在二种鼠病毒中获得深入的 研究。 由逆转录病毒癌基因编码的分子量 为 8 0; ;∋ Ν 的一种蛋白质已在经由 + ,人转译的人膀胧癌细胞 里找到 , 这里可能牵涉到转化作用的效应物。 基于 这一发现 , 肿瘤病毒学的检查结果对人癌研究具有 直接意义。 概而言之 ,各种致痛作用的共同点是 , 其细胞基 因都有如下特点 ) 它们在进化过程中相当保守 , 这 点在所有动物都能证实。 它们都具有重要的如同正 常细胞那样的调节功魄 它们均为潜在的 致癌源 。 这就是细胞窟基因。 导致自发成化学感受肿瘤生成 的癌基因与在病毒诱生性肿瘤中起作用的基因间并 无重大差别。 某些场合下上述的癌基因甚至可在病 毒中发现 , 作为自发胁瘤中的转化物。 因此病毒性 和自发性的癌生成可能就是借助这些基因组。 癌基 因的潜在致癌作用由于遗传变化 , 其活性增大 , 其间 机理可能与结构基因本身乖关 , 、 而只涉及到结构基 因的表达。 遗传改变可能是病毒启动基因所为 , 也 可自乐是化学诱导实变或自发突变所致 , 甚至有可能 是基因重组的结果。 遗传变化常以显性状出现 , 但 并不能就此断言 , 所有潜在的致癌遗传变化都呈显 性性状。 Ε+ 不! Φ , ? !初叹 , 01: 8 年第8 8 期〕