环境雌激素的种类、危害与检测

环境雌激素的种类、危害与检测 摘要:环境中分布或残留的化学物质对人类和野生动物的内分泌系统的不良影响已引起广泛关注。在这些 环境内分泌干扰物中有一类物质具有类雌激素活性或抗雌激素活性，被称为环境雌激素。它们种类繁多， 广泛存在于自然界中，其对人和动物以及环境的威胁日益显著。检测这些环境雌激素的手段多种多样。本 文从环境雌激素的种类、危害与检测三方面进行了综述。 关键词:环境雌激素;危害;检测 中图法分类号:X171.5 文献标识码:A The Types, Hazards and Detection of Environmental Estrogens WU Meng College of Marine Life Sciences, Ocean University of China, Qingdao 266003, China Abstract: Residual chemicals in the environment have bad effects on Human and wildlife endocrine system, and that has caused widespread concern. Some of these endocrine disrupting chemicals have anti-estrogenic activity or estrogenic activity. We call them Environmental Estrogens. The species of them are variety and they widespread in nature. They are an increasingly significant threat to humans and animals and the environment. We have a variety of methods to detect environmental estrogens. This article summarizes the types, hazards and detection of environmental estrogens. Keywords: environmental estrogens; hazard; detection 多年来，环境雌激素的健康效应越来越引起学术界的高度重视，国内外相关文献报道也 与日俱增。环境中具有内分泌干扰作用的外来物质，统称为环境内分泌干扰物(Endocrine [1]Disrupting Chemicals, EDCs)。其更具体的定义是1995年美国相关部门提出的:“对机体内 天然激素的产生、释放、运输、代谢、消除、结合、功能发挥以及维持体内环境平衡稳定和 [2]机体发育过程中产生干扰作用的外源物质”。这些环境内分泌干扰物既包括环境雌激素， 也包括环境雄激素和环境甲状腺激素等。 EDCs中的环境雌激素(Environmental Estrogens, EEs)是指能够模拟或干扰机体内天然雌 [3]激素的合成分泌，转运，结合，排泄，生理作用等的一类外源性化学物质。它是第一类被 人们鉴定出的EDCs。其在EDCs中的研究最为广泛，并且最为人们所关注。本文就EEs的种 类、危害与检测做一综述。 1.环境雌激素的种类与来源 EEs分布于自然界很多地方，其种类繁多，来源广泛。起来主要有以下几类:(1) 人工合成的雌激素:药用、医用雌激素，如乙烯雌酚(DES)、雌二醇(E2)以及一些口服避孕药; (2)生物来源雌激素:?动物性雌激素，?植物性雌激素，广泛分布于豆类植物、茶叶、 [4]三叶草等400多种植物，如异类黄酮、香豆雌酚、白藜芦醇等，?真菌性雌激素 (mycoestrogens)，如玉米烯醇(zearalenol)、玉米烯醇酮(zearelenone)、四羟基黄酮(kaempferol); (3)工农业污染物:?农药，包括有机氯化合物、某些有机磷化合物，如DDT、DDE、硫 丹、乙基对硫磷以及马拉硫磷等，?工业污染物，包括多环芳烃类(PAHs)、二口恶英(dioxin) [1,5~8]多氯联苯类(PCBs)、烷基酚类、某些金属(铅、汞、有机锡等)。 2.环境雌激素的危害 大量环境调查结果和实验室研究表明这些物质对近年来男性睾丸癌和前列腺癌发病率 的上升、精子数量的减少、女性乳腺癌、子宫癌发病率的增加、雄性动物的雌性化和免疫功 能的改变，以及鸟类、鱼类和哺乳动物生育率的下降、部分生态系统中动物雌雄比例失调等 [9]具有不容忽视的作用。 2.1环境雌激素对内分泌系统和生殖系统的危害 EEs可通过食物链或直接接触等途径进入人或动物体内。它同雌激素受体结合会引发的内分泌功能紊乱以及对生殖健康有不良影响:模拟内源性雌、雄激素作用;拮抗内源性雌、 [1,10]雄激素作用;改变内源性激素的合成和代谢;改变体内性激素受体水平。 EEs的化学结构与内源性雌激素(17β-雌二醇, E2)相似，可与E2竞争靶器官的雌激素受 [6]体(estrogen receptors, ER)，如壬烷酚(NP)可竞争性抑制E2同ER结合。而有些EEs可竞争 [6]性结合雄激素受体而拮抗雄激素的作用。如DDT的代谢产物DDE是一种雄激素拮抗剂。 [6]EEs还可与甲状腺素受体结合产生一定的生理效应，如某些有机氯化合物。 生殖系统的正常发育受内源性性激素的调控，EEs可干扰内源性性激素正常水平的维持而影响生殖系统发育。表现为性腺发育不全，生殖系统肿瘤，先天畸形，不孕不育增多。 2.2环境雌激素对免疫系统和神经系统的危害 EEs的危害是多方面的，除了影响内分泌系统和生殖系统外，还会对免疫系统和神经系统造成危害。 [5,11]对于免疫系统，EEs可能有改变机体免疫功能和增加自身免疫性的作用。三丁基锡(TBT)可诱导线粒体膜电位的改变、细胞内钙稳态失调、细胞色素C释放，从而诱导细胞凋亡;三丁基锡还可影响自然杀伤性细胞(NK)膜表面CD16、CD18、CD56的表达，导致NK细胞丧失清除肿瘤细胞能力和细胞毒性功能，使机体增加发生肿瘤和病毒感染的机会;双酚 [11]A(BPA)通过ER介导，干扰T、B淋巴细胞的有丝分裂，影响机体的免疫功能。据分析，在 [6]过去50年中，激素依赖性器官肿瘤发病率明显上升。另有报道显示，在环境受到DDT、 [6]多氯联苯等污染的地区，野生动物肿瘤发病率也比较高。而机体肿瘤的发生与其自身免疫系统功能的失调有很大关系。 EEs对神经系统的影响有两个途径:?先作用于神经内分泌系统，影响激素的释放及其在靶器官的效应，再通过反馈作用影响到神经系统;?直接作用于神经系统，引起行为、精 [5,11]神等的改变。研究表明某些EES可以通过分解动物自身雌激素来破坏激素平衡、降低血液中甲状腺素浓度，并阻碍神经系统的发育和活动，造成神经系统中毒，肌体反应迟缓，种 [12]群竞争力下降。在脑发育过程中，双酚A不仅影响脑内雌激素合成关键酶芳香化酶的表达和活性，还可改变不同脑区雌激素受体(ERα和ERβ)的表达，并因此放大或干扰雌激素对 [10]脑发育的调节作用。通过对动物神经系统的影响，EEs进而影响动物行为。大鼠围生期摄入双酚A，其子代成熟后用孔板和迷宫测试，发现雄性和雌性的行为分别受到不同影响:雄鼠的探索动力和躁动感减退，雌鼠的运动活力和探索动力减弱;一些EEs有较高的脂溶性，易通过血脑屏障，沉聚于脑组织，对中枢神经系统产生直接的毒作用，引起机体出生缺陷和 [11]行为异常。并且，EEs能导致动物的动情周期紊乱，求偶行为和性行为异常。 2.3环境雌激素危害的可逆性 不同时期的EEs暴露，对生物个体健康影响所产生的结果是不同的。停止接触EEs对机体的影响有许多是可逆性的，而在个体发育和器官发育阶段暴露于EEs造成的健康影响往往是不可逆的。 对于个体发育，现已确证妇女孕期服用己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)可使其子代男性 [6]生殖道畸形增多，如尿道下裂、睾丸发育不良、假两性畸形等，这些影响都是不可逆的。对大鼠的动物实验表明，雌性大鼠孕期摄入DES和辛烷酚(OP)可减少雄性胎鼠睾丸间质细胞中合成睾酮所必需的P450 17α-羟化酶/C17~20裂解酶的表达，从而减少睾酮的合成量，影 [6]响胎鼠的雄性化过程。 在器官发育阶段，也有研究表明，青春期睾丸受外源性DES损伤，损伤程度严重且难以恢复至精子发生的正常水平，可导致成年期的精子数减少甚至不育，进而降低雄(男)性 [13]生殖力。 2.4环境雌激素对男(雄)性和女(雌)性的具体影响 具体来讲，对于男性，EEs导致其精子密度下降，精液量减少，生殖能力下降，生殖系统发育异常(如隐睾症、尿道下裂，睾丸肿瘤、前列腺癌等)发病率升高。据分析，芬兰 [6]1970~1986年间出生的男孩尿道下裂发病率比以前增加了2倍。1992年Skakkebaek N.E.领导的丹麦研究小组经研究，认为世界范围内过去50年里精子数和精液量分别下降了50%。1993年该小组又报道近50年男性隐睾、尿道下裂以及睾丸肿瘤约增加了一倍。1995年Jensen T.K.等研究认为，雌激素和一些具有雌激素活性的外来化合物可能是造成人类精子质量下降 [8]和男性生殖系统发育异常的共同原因。 对于雄性动物，EEs导致其生殖器官发育异常(如睾丸和外生殖器变小)率增加，生殖 [12]能力降低。Kinnberg等发现性成熟雄性胎生小鱼(guppy)暴露于双酚A(bisphenol A)、p, [14]p’-DDE、flutamide、vinelozolin对睾丸结构产生影响，阻碍精原细胞的有丝分裂。除此之外，EEs还可能引起动物种群性别比例改变。研究表明受EEs影响，美洲及欧洲男婴的出生 [14]比例有逐年下降的趋势(P<0.01)。 而对于女性和雌性动物，EES的影响主要表现在月经不正常、动情周期不规则、性行为异常、卵巢萎缩、流产、受孕率下降、性器官和生殖道发病率增加等。有研究认为女性青春期提早、子宫内膜异位症及乳腺癌发病率增加可能与孕妇产前或产后早期暴露于EEs水平的增加有关。在过去50年中乳腺癌发病率增加了2倍，还发现妇女孕期摄入DES可引起其女 [6]性子代生殖系统腺癌增多。 3.环境雌激素的检测 EEs的检测手段分为体外实验和体内实验。对于体外实验，应用比较多的是细胞和分子 [15,16]生物学方法。包括:鱼类卵黄蛋白原(Vtg)诱导实验法、重组基因酵母检测法和酵母双杂 [17][15][3]交法、体外MCF-7细胞增殖法、精子DNA损伤以及用某些酶来进行指示。 相对体内实验而言，体外实验具有灵敏、简便、快速、经济的优点。但是体外实验仅能代表整个动物体内代谢系统的一部分，不能完全代表生物体内的代谢变化、相互作用以及生 [15]物积累效应。并且哺乳动物与酵母细胞对激素和毒物的代谢有很大的差异，胞膜结构也不同。这样一些化合物在酵母细胞中与在动物细胞中的膜传输模式可能不同，进而可能会影 [15]响到化合物进入酵母细胞与ER结合。在选择进行体外实验的同时，实验结果可能出现假阳性和假阴性，为避免这些情况，应当进一步进行传统的体内实验，以保证结果的准确性。 对于体内实验，子宫湿重试验是一种使用较早、最常用的检测EEs的方法。子宫富含ER，EEs与之结合可使子宫的雌激素诱导蛋白(IPS)含量增加，刺激子宫生长。并且，子宫可产生大量的过氧化物酶的特异性应答。因此，测定子宫重量或过氧化物酶活力和含量可评价 [14]EEs的活性及强度。 4.讨论 大量农药和雌激素类药物的滥用;工业的迅速发展，向环境中大量排放污染物;垃圾焚烧以及处理不当;人们忽视对环境的正确看待;盲目追求经济利益最大化等种种现状都是造成环境雌激素污染的重要原因。它所带来的各种环境问题和生存危机在人类进入21 世纪之后突现在我们面前。环境激素是人们在生产、生活中产生的。防治环境激素的根本对策是不向环境中释放，杜绝环境激素产生的源头并且在根本观念上改变人与环境关系的看法。本文中引用的种种事实都体现了对环境的虐待、无节制的污染破坏行为最终都将危害我们自身。仅仅从科技的角度去解释和解决环境雌激素问题还不足够，我们应当考虑到这些问题出现的更深层原因。而这也是目前研究所欠缺的。 参考文献 [1] 解玮，朱惠刚. 环境雌激素的男性生殖健康效应[J]. 上海环境科学，2003，22(1): 132-136. 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