论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理

论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 题目(中)论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 姓名与学号 指导教师 徐伟亮 年级与专业 所在学院 求是学院 - 0 - 论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 一、关键字 退烧 水杨酸类 酰化苯胺类 吡唑酮类 化学合成 副作用 前列腺素 二、引言 发烧作为人体免疫系统重要的调节机制，具有缩短疾病时间、增强抗生素的效果、使感染较不具传染性等众多作用。但如体温超过40?(小儿超过39?)则可能引起惊厥、昏迷，甚至严重后遗症，故应及时应用退热药及镇静药(特别是小儿)。 目前主要使用的退烧药包括水杨酸类、酰化苯胺类和吡唑酮类，这些药虽然同时也有抗炎、抗风湿作用，但是由于化学结构与肾上腺皮质激素不同，故也称作非甾体抗炎药(NSAIDs)，本文将简单介绍这三类药物的作用原理、制法及对人体危害，并针对对乙酰氨基酚这一目前临床常用药进行重点讨论。 三、正文 炎症是机体对感染的一种防御机制，导致发热疼痛的一个重要 物质就是前列腺素(PGs)，目前认为前列腺素E(PGE1和PGE2) 是引起中枢发热的主要介质之一。前列腺素经体内花生四烯酸 (arachidonic acid，AA)代谢产生，游离的花生四烯酸可经过两条 途径代谢:一条是环氧化酶(cyclooxygenase，COX)途径，另一 条是脂氧化酶(lipoxygenase，LO)途径。本文所讨论的几类药物 均与切断前列腺素的合成有关。具体途径是抑制环氧化酶，阻断前 列腺素的生物合成。 图1 花生四烯酸代谢途径 水杨酸类药物 1938年从柳树皮中提取出水杨酸(salicylic acid)，1860年化学合成了水 杨酸，1875年发现水杨酸钠具有解热镇痛的作用而应用于临床，但由于其对 胃肠道刺激较大，1898年德国化学家Hoffmann从一系列水杨酸衍生物中发现 了乙酰水杨酸具有较小的刺激性并且保持相同药效，并将其命名为现在世人图2 水杨酸钠 熟知的“阿司匹林”(aspirin)。 目前在临床医学上使用的水杨酸类药物包括乙酰水杨酸铝 (aluminium acetyl salicylate)、赖氨匹林(lysine acetyl salicylate，乙 酰水杨酸赖氨酸盐)、水杨酸胆碱(choline salicylate)、乙水杨胺 (etenzamide，乙氧苯酰胺)、双水杨酯(salsalate)、(diflunisal)和贝诺酯(benorilate)等。 图3 乙酰水杨酸 乙酰水杨酸铝在胃内几乎不分解，进入小肠才分解为两分子的乙 酰水杨酸而被吸收，故对胃几乎无刺激。赖氨匹林因其成盐可增加水 溶解度，可以注射给药。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比乙酰水杨酸大， 这是由于胆碱的存在加速了水杨酸的吸收。双水杨酸和贝诺酯则是根据图4 二氟尼柳 水杨酸对胃肠道的刺激主要是游离羧基的酸性所造成的，通过药物前体 设计，修饰了游离的羧基，减少了对肠胃刺激，并且利用人体内的酶催化药物水解，释放有效成分从而发挥药效。目前认为，阿司匹林主要通过抑制前列腺素、缓激肽、组胺等的合成产生解热、镇痛和抗炎作用。其中解热机制可能是通过作用于下丘脑替体温调节中枢，使外周血管扩张，皮肤血流量增加，出汗，散热增强而降温。 阿司匹林的化学名为2—乙酰氧基苯甲酸(2—(Acetyloxy)benzoic acid)，为白色结晶 - 1 - 论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 或结晶性粉末，纯品无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇水汽既缓缓潮解。在乙醇中易溶，乙醚或氯仿中可溶，水、无水乙醚微溶。熔点135~140?。工业上以乙酸作为催化剂，在70~80? 的条件下，以水杨酸为原料，经醋酸酐化制得。 另外由于阿司匹林能特异性地抑制或减少血小板中的血 栓素A2(TXA2)的合成，因而有抗血小板凝聚及血栓形成的 作用，可以预防和治疗心肌梗死和动脉血栓。 乙酰水杨酸为环氧化酶不可逆性抑制剂，使花生四烯酸的 代谢转向脂氧化酶途径，导致过敏反应类的物质增多，诱发哮 喘。另外可使胃肠粘膜产生PGI2(前列环素)减少，而PGI2 图5 阿司匹林的吸收谱线 具有抗胃酸分泌、保护胃粘膜和防止溃疡形成的作用，这也是服用乙酰水杨酸造成胃溃疡以至胃出血的原因之一。 酰化苯胺类药物 苯胺具有一定的解热作用，但是由于对中枢神经系统毒性太大 而不能药用，如将苯胺乙酰化得到乙酰苯胺，有较强的解热镇痛作 用。但它在体内易水解生成苯胺，毒性仍然很大。后来将氨基酚的 羟基醚化、氨基乙酰化后得到非那西丁(phenacetin)，其解热镇痛作 用明显增强而毒性降低，曾广泛应用于临床。几年来报道非那西丁 长期使用对肾脏和膀胱有一定致癌性，却对血红蛋白与视网膜具有 毒性，各国已经陆续废弃使用。 后来发现非那西丁在体内代谢产生的对乙酰氨基酚解热镇痛效果图6 非那西丁及对乙良好，并且毒性和副作用明显小于对氨基酚和非那西丁。工业上将对酰氨基酚的体内代谢 氨基酚的氨基乙酰化得到对乙酰氨基酚，又名醋氨酚或扑热息痛，为 白色结晶或结晶性粉末，是一种弱酸化学名为N—(4—羟基苯基)乙酰氨基 (N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide)，他能抑制中枢神经系统 的前列腺素合成，而不影响外周组织前列腺素的合成，是 目前临床常用的解热镇痛药。目前常用的合成对乙酰氨基 酚的方法有两种。一种是将对氨基酚加入稀乙酸中，再加 入冰醋酸，升温至150?反应7小时，加入乙酐，再反应2 小时，检查终点，合格后冷却至25?以下，甩滤，水洗至 无乙酸味，甩干，得粗品。此方法的收率为90%。另一种 方法是将对氨基酚、冰醋酸及含酸50%以上的酸母液一起 蒸馏，蒸出稀酸的速度为每小时馏出总量的十分之一，待 内温升至130?以上，取样检查对氨基酚残留量低于2.5%， 图7 对乙酰氨基酚的体内代谢产物 加入稀酸(含量50%以上)，冷却结晶。甩滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗至滤液接近无色，得粗品。此方法的收率为90-95%。对于上述两种方法，均可用一下方法精制。将水加热至近沸时投入粗品。升温至全溶，加入用水浸泡过的活性炭，用稀乙酸调节至pH=4.2-4.6，沸腾10分钟。压滤，滤液加少量重亚硫酸钠。冷却至20?以下，析出结晶。甩滤，水洗，干燥得原料药扑热息痛成品。对乙酰氨基酚分子中具有酰胺键，容易水解产生毒性较大的对氨基酚，故储存时须保持一定适宜条件。 盐酸丙帕他莫(propacetamol hydrochloride)为对乙酰氨基酚的前体药物，静脉注射或者肌肉注射后，可以迅速被血浆酯酶水解，释放出乙酰氨基酚起作用。 吡唑酮类药物 - 2 - 论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 吡唑酮类药物(pyrazolidones)分为5—吡唑啉酮和3，5—吡唑烷二酮两种结构类型。其中5—吡唑啉酮类药物都具有明显的解热镇痛和一定的抗炎作用。安 替比林(antipyrine)是1884年德国化学家LuduryKnorr合成的，他在研 究抗疟疾药奎类似物时发现其具有一定的解热镇痛活性，但是毒性较大，后来收到吗啡结构中氨基的启发，在安替比林中引入了二甲基氨基，合 成氨基比林(aminopyrine)，其解热镇痛活性优于安替比林，并且对胃无 刺激，但是它会引起白细胞减少及粒细胞的缺乏症，我国于1983年将其图8 安替比林 淘汰。 提到吡唑酮类药物，不得不提到的是大名鼎鼎的“安乃近”(analgin，metamizole sodium， 又名诺瓦尔精，novalgin)。安乃近是在氨基比林中引入了亚甲基 磺酸钠而制成的。化学名为[(1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢 -1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐—水合物(((2，3—dihydro —1，5—dimethyl—3—oxo—2—phenyl—1H—pyrazol—4—yl) mrthylamino)meyhanesulfonic acid sodium salt monohydrate)。安 乃近局部注射可产生红肿、疼痛，数日后可消退。有的病人呈毒图9 安乃近 血症症状、皮下出血点，或有紫黑色脓液，常需数月后痊愈。较长时间使用可引起粒细胞减少、血小板减少性紫癜，严重者可有再生障碍性贫血，甚至导致死亡者。可出现过敏性皮疹或药热、荨麻疹，严重者可有剥脱性皮炎、大疱性表皮松懈症而导致死亡。个别病人由于对本品过敏，可产生休克，甚至突然死亡。 详谈对乙酰氨基酚 1.介绍:对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类解热镇痛药，通过抑制中枢神经系统前列腺素合成以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛作用，通过下视丘体温调节中枢产生周围血管扩张、出汗散热而解热，解热镇痛作用较强，因此是常用的解热镇痛药，被广泛应用于许多复方感冒药中。 2.含有对乙酰氨基酚药物情况:目前中国药物大全 西药部分收载含有对乙酰氨基酚成分的药品共68种。 中国药物大全中药部分收载含有对乙酰氨基酚成分的 药品共26种。中国药典收载含有对乙酰氨基酚成分的 药品共9种。国家非处方药物手册收载含有对乙酰氨基 酚成分的药品共68种。我国生产对乙酰氨基酚单、复 方制剂的年产量超过200亿片(粒)，人们在感冒时几乎 都应用到对乙酰氨基酚制剂。 3.对乙酰氨基酚肝肾毒性方面的资料:检索2000— 2006年我国期刊关于对乙酰氨基酚药品相关安全性的 报道:2000—2006年我国期刊报道关于对乙酰氨基酚安 全性方面的文章89篇。对乙酰氨基酚一Et量超过1Og 图10 对乙酰氨基酚的代谢途径 时，很快会出现恶心、呕吐、胃痛、腹泻、厌食多汗等 症状，2—4d内可出现肝功能损害，肝区疼痛、肝肿大或 黄疸;3—5d肝功能异常达到高峰，4—6d出现肝功能衰竭，表现为肝性脑病，可有神智障碍、躁动、嗜睡、抽搐、呼吸抑制、昏迷、凝血障碍、胃肠道出血、循环衰竭等。曾报道有人一次服用对乙酰氨基酚8—15g导致严重肝坏死，数日内死亡。对乙酰氨基酚长期大量与阿司匹林或其他非甾体类抗炎药合用时，可明显增加肾毒性，导致肾乳头坏死、肾及膀胱癌等。 - 3 - 论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 4.对乙酰氨基酚的肝毒性:对乙酰氨基酚90,,95,在肝脏代谢，主要与葡糖醛酸及半胱氨酸结合或形成硫酸酯直接从肾脏排出，极少部分可由细胞色素P450氧化酶系统代谢为对肝有毒害作用的N-羟基衍生物，此物质还可以转化为毒性代谢产物乙酰亚胺醌(acetimidoquinone)，该化合物是对乙酰氨基酚和非那西丁产生肾毒性和肝毒性的主要原因。乙酰亚胺醌在肝脏中可与谷胱甘肽(GSH)结合而失活，由肾脏排泄。但大剂量服用对乙酰氨基酚后，乙酰亚胺醌可能会耗竭肝内储存的谷胱甘肽，进而与某些肝脏蛋白的巯基反 2一般1,4h，在肝病患者代谢时间会延长。对乙酰应，引起肝坏死。对乙酰氨基酚的tl, 氨基酚及含对乙酰氨基酚成分的抗感冒药是家庭的常用药物，随意缩短用药间隔时间、增加用药剂量、同时使用多种含对乙酰氨基酚成分药品、用药期间饮酒、患有肝脏疾病的患者，都会增加对乙酰氨基酚肝毒性的风险，造成肝脏损害，后果严重。 5.其他研究进展:丹麦学者研究发现，经常服用对乙酰氨基酚是成人哮喘发作的独立危险因素。该研究发表于《哮喘杂志》(JAsthma2008，45(8):675)。既往研究已经显示，服用对乙酰氨基酚可导致哮喘。为了进一步明确对乙酰氨基酚与成人哮喘发作危险之间的关系，研究者采用包括健康与生活方式等多项问题的调查问卷形式，前瞻性调查了丹麦全国范围内19349名成年双胞胎。研究发现，与没有服用对乙酰氨基酚者相比，在那些经常服用对乙酰氨基酚者中，新发哮喘人数显著增加(4(3,对12(0,，比值比(OR)为3(03(1(51,6(11)，P=0(005])。在校正了性别、年龄、体质指数(BMI)、花粉症、湿疹、服用其他药物等因素后，OR为2(16(1(03—4(53)，P=0(041，结果仍然有显著差异。 6.总结:可见对乙酰氨基酚作为退烧药所具有的副作用还是应该引起人们足够的重视的，而诸多其他疾病也被怀疑与对乙酰氨基酚的过量使用有着潜在联系。目前药物化学在退烧药方面的一个重要课题就是寻找更为高效安全的退烧类药物。 退烧药的未来发展方向 前列腺素是天然存在的一种20碳环戊脂肪酸衍生物， 其机构如图11所示。由于前列腺素对胃粘膜和十二指肠粘 膜具有保护作用，而目前临床上的解热镇痛药大多缺乏选 择性，给药后即抑制了炎症部位的前列腺素的合成，也抑 制了肠胃粘膜的前列腺素分泌，因此长期服用的病人，极 易导致消化道溃疡、出血甚至穿孔等严重副作用。20世纪 90年代，人们发现了解热镇痛抗炎药的靶酶环氧化酶图11 前列腺素 (COX)同工异构的亚型:原生型的前列腺素(COX-1)和诱 生型的前列腺素(COX-2)，前者主要出现在胃肠壁、肾脏和血小板，后者则出现在炎症组织。传统解热镇痛药的肠胃道副作用与其抑制COX-1有关，而抗炎活性与抑制COX-2有关。因此，COX-2应是开发新型解热镇痛药的重要靶酶。 - 4 - 论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 参考资料: 1.《药物化学》(高等教育出版社 徐文方主编) 2.《中华人民共和国药典?临床用药须知》(2005年版) 3.《扑热息痛的临床不良反应》(中国药事 杨丽英、陈临冬主编) 4.《重视对乙酰氨基酚的合理应用》(刊载于《中国实用医药》2009年第4卷第22期 第 一作者宋瑛世、郑海英) 5.《中国药物应用与监测》(2008年第5卷第6期) 6.《新编药物学》(第16版 人民卫生出版社 陈新谦、金有豫、汤光主编) 7.《临床药物化学》(人民卫生出版社 翁玲玲主编) 8.《FOYE'S PRINCIPLES OF Medicinal Chemistry(药物化学原理)》(中国医药科技出版社 David A. Williams&Thomas L.Lemke 编著 赵建、蒋兴凯主译) 9.图7 转载自 10.图11转载自 - 5 -