甲状腺疾病实验室检查

中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺疾病实验室检查 《中国甲状腺疾病诊治指南》 中华医学会内分泌学分会 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定 TSH测定 甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定 甲状腺球蛋白（Tg）测定 降钙素（CT）测定 尿碘测定 甲状腺细针穿刺和细胞学检查（FNAC） 超声检查 计算机X线断层摄影(CT)和磁共振显像(MRI) 内 容 中华内分泌学分会 继续教育项目 血清甲状腺激素测定 TT3、TT4、FT3和FT4 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌 三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接来自甲状腺, 80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。 T3是甲状腺激素在组织中的生物活性形式 概 述 中华内分泌学分会 继续教育项目 循环T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合 甲状腺素结合球蛋白（TBG） 60~75% 甲状腺素结合前白蛋白(TBPA) 15~30% 白蛋白(ALB) 10% 游离T4（FT4）仅约0.02% 循环中T3约99.7%特异性与TBG结合 游离T3（FT3）约0.3% 概 述 中华内分泌学分会 继续教育项目 正常成人血清 TT4水平为64～154 nmol/L（5～12 µg/dl） TT3为1.2～2.9 nmol/L（80～190 ng/dL） （不同实验室及试剂盒略有差异） 测定方法 　多采用竞争免疫测定法（RIA等）； 趋势：非核素标记（标记物为酶、荧光或化学发光物质）替代核素标记 强调各实验室应有自己的正常参考值范围并列于化验单上 应参加全国或相应各省市的中心质控 TT3、TT4 中华内分泌学分会 继续教育项目 TT3、TT4为结合型与游离型激素之和 TT3、TT4主要反映结合型激素，受TBG影响很大 结合型甲状腺激素是甲状腺激素的贮存和运输形式 游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分 直接反映甲状腺功能状态 不受血清TBG浓度变化影响 总激素测定的不足及游离激素测定的必要性 中华内分泌学分会 继续教育项目 金：将游离型激素与结合型激素进行物理分离后行高敏免疫测定（二步法），仅少数实验室能完成，一般仅用作制定参考值 “金标准”亦有缺点：稀释效应等 FT3、FT4 测定方法 中华内分泌学分会 继续教育项目 平衡透析同位素稀释-液相色谱/串联质谱法 (equilibrium dialysis isotope dilution–liquid chromatography/tandem mass spectrometric, ED ID–LC–MS/MS) 不受血中抗甲状腺激素抗体的影响 FT3、FT4 测定新方法 中华内分泌学分会 继续教育项目 目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用方法（免疫测定或指数法）并非直接测定游离激素，测定结果仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响，称为“游离激素估计值”更为合适即FT4E和FT3E 蛋白质浓度高时 FT4E过高估计FT4 蛋白质浓度低时 FT4E过低估计FT4 FT3、FT4测定方法 中华内分泌学分会 继续教育项目 指数法 配体分析法(ligand assay) FT3、FT4 测定方法 中华内分泌学分会 继续教育项目 不够精确，目前较少使用 在某些情况下（如妊娠时）建议使用 游离T4指数（FT4I）和游离T3指数（FT3I） FT4I=TT4×T3U，FT3I=TT3×T3U T3U为血清T3树脂摄取试验中甲状腺激素结合比值 （Thyroid Hormone Binding Ratio, THBR） 指数法 血清T3树脂摄取试验（T3U）通过测定血清中未与T4、T3结合的血清结合蛋白位点数目，来了解T4、T3与血清蛋白结合的程度（而不是测定血清T3的浓度，请勿混淆）。由于T3与血清蛋白结合比较松散，平衡的时间比T4短，所以用标记放射性同位素的125I-T3来进行测定，结果以T3U表示，而不是以T4U来表示。 测定方法是在体外将定量的放射剂量同位素125I--T3加入待测血清，平衡后加入定量的树脂去吸附未与蛋白结合的同位素125I--T3，将树脂吸附物分离，并测定其同位素的放射剂量，进行计算得出结果。 有两种计算方法，第一种是以待测血清树脂吸附物所摄取的同位素放射剂量占所加入同位素总放射剂量的百分比表示，正常值为25%~35%；第二种方法以待测血清树脂吸附物所摄取同位素放射剂量与正常血清比较，即THBR，正常值为0.8~1.2。 FT4I=TT4×T3U，FT3I=TT3×T3U，分别用于间接反映血清FT4和FT3水平。但是当存在异常结合蛋白质（先天性高或低TBG血症、家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症）、甲状腺激素自身抗体、非甲状腺疾病NTI或使用某些药物时，结果会受影响。 中华内分泌学分会 继续教育项目 二步法（标记激素） 单步法(single-step approach) 标记类似物法(labeled analogue methods) 标记抗体法 配体分析法 中华内分泌学分会 继续教育项目 亦称回滴法(back-titration approach) 上世纪70年代末由Ekins等建立 特点：固相抗体，标记激素 抗体要少，其与游离激素的结合对激素与结合蛋白的结合解离平衡的影响要小（总激素与抗体的结合低于1-5%） 标记激素的二步法 中华内分泌学分会 继续教育项目 标记激素的二步法测定原理 中华内分泌学分会 继续教育项目 上世纪八十年代问世 固相抗体，标记的激素类似物 标记的类似物可与抗体结合，但不与TBG结合 不能完全消除类似物与TBG的结合 血清白蛋白浓度可影响测定结果 饱受批评，目前应用不广 标记类似物法 中华内分泌学分会 继续教育项目 中华内分泌学分会 继续教育项目 上世纪九十年代问世 固相激素类似物，标记的抗体 缺点与标记类似物法相似，但略小 目前应用最广 标记抗体法 中华内分泌学分会 继续教育项目 中华内分泌学分会 继续教育项目 正常成人血清 FT4为9～25 pmol/L（0.7～1.9 ng/dL） FT3为2.1～5.4 pmol/L（0.14～0.35ng/dL） （不同方法及实验室差异较大） 肝素的影响（升高FT3和FT4） *强调各实验室应有自己的正常参考值范围并列于化验单上 应参加全国或相应各省市的中心质控　 FT3、FT4 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变化 甲亢 TT3增高常较TT4增高出现更早 TT3对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治后复发更敏感 TT3/TT4比值>20ng/g (0.024 molar)支持Graves甲亢 T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高 T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高 甲减 TT4降低更明显，早期TT3可正常 许多严重的全身性疾病（NTI）可有TT3降低 TT4在甲减诊断中起关键作用 TT4、TT3：反映甲状腺功能状态最佳指标 中华内分泌学分会 继续教育项目 凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3 测定结果，对TT4的影响较大 使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高的因素： 妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症 某些药物（雌激素、口服避孕药、吩噻嗪、三苯氧胺等） 使TBG降低而导致TT4和TT3测定结果假性降低的因素： 低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症 多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素、利福平等） 有上述情况时应测定游离甲状腺激素 影响TT4、TT3的因素 中华内分泌学分会 继续教育项目 血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好，稳定性较差，目前临床应用的任何一种检测方法都未能完全准确地反映真正的游离激素水平。 疾病影响：血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、 内源性T4抗体及某些NTI(如肾衰）等 药物影响：胺碘酮、肝素等 FT4↑ 苯妥英钠、利福平等 FT4↓ 如结果有疑问可参考总激素测定值或用其他方法重测 TT4、TT3测定仍是判断甲状腺功能的主要指标 ？ 影响FT4、FT3的因素 中华内分泌学分会 继续教育项目 3,3,5-三碘甲腺原氨酸（rT3）：220-480 pM 3,5-二碘甲腺原氨酸（3,5-T2 ）：3.8-14 pM 3,3-二碘甲腺原氨酸（3,3-T2 ）：19-150 pM 3,5-二碘甲腺原氨酸（3,5-T2 ）：30-170 pM 3-单碘甲腺原氨酸（3-T1 ）：13-190 pM 3-单碘甲腺原氨酸（3-T1 ）：15-100 pM 3,5,3,5-四碘甲腺乙酸（TETRAC, T4A ）：105-800 pM 3,5,3-三碘甲腺乙酸 （TRIAC, T3A ）：26-48 pM 3,5-二碘酪氨酸（DIT ）：23-530 pM 3-单碘酪氨酸（MIT ）：2900-12700 pM 其他甲状腺激素及相关化合物 中华内分泌学分会 继续教育项目 硫酸转移酶(sulfotransferase, SULT)催化碘甲腺原氨酸的硫酸化，形成T4S、T3S、rT3S等 胎血硫酸化碘甲腺原氨酸水平显著高于母血 化合物W(compound W) 与T2S抗体有很高的交叉反应，可能是T2S侧链修饰后的产物 孕母血、尿化合物W水平显著高于非妊娠妇女，而且随孕龄的增加而升高 测定孕母血、尿化合物W水平可间接反映胎儿甲状腺功能 硫酸化甲状腺激素及代谢产物 中华内分泌学分会 继续教育项目 血清TSH测定 中华内分泌学分会 继续教育项目 TSH测定方法 建议选择第三代以上的TSH测定方法 中华内分泌学分会 继续教育项目 血清TSH水平不呈正态分布 中华内分泌学分会 继续教育项目 TSH测定较FT3和FT4更为敏感 血清TSH测定值的变化先于FT3和FT4 TSH responds exponentially to subtle FT4 changes that are within the population reference limits TSH-first strategy or TSH + FT4 panel approach TSH测定的重要性 中华内分泌学分会 继续教育项目 A log/linear inverse relationship between serum TSH and FT4 甲状腺功能状态稳定并且下丘脑-垂体功能正常个体血清TSH和FT4浓度的关系。 本图显示甲状腺疾病筛查时TSH-centered strategy （TSH为中心策略）的2个理由： 血清TSH和FT4浓度表现出inverse log/linear relationship（对数/线性负相关），即FT4微小变化可引起血清TSH明显得多的反应。 研究提示个体甲状腺激素水平变化范围很小，说明个体具有遗传决定的FT4 set-point(调定点）。FT4任何轻度过多或缺乏将被垂体感知，相对于个体FT4 set point，将引起TSH分泌的放大的负反应。因此，在甲状腺功能异常的早期阶段，血清TSH异常出现较早，此时FT4虽然有微小异常，但仍然在人群的参考范围内。因为，人群参考值范围比较大，反映出所研究人群个体成员不同的FT4 set point。 中华内分泌学分会 继续教育项目 TSH上限 过去20年间TSH上限由10 mIU/L降至4.0-4.5 mIU/L Whickham队列研究显示，血清TSH> 2.0 mIU/L者20年后甲减风险增加；95%的正常人TSH在0.4-2.5 mIU/L TSH的正常上限可能降至2.5 mIU/L TSH正常范围 中华内分泌学分会 继续教育项目 TSH下限 过去20年间TSH下限由0升至0.2-0.4 mIU/L TSH值0.1~0.4 mIU/L老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加 TSH正常值参考范围 0.3-5.0mIU/L 需关注TSH正常值参考范围的调整及变化 各实验室应当制定自己的TSH正常范围 TSH正常范围 中华内分泌学分会 继续教育项目 正常人：120例、严格筛选 甲状腺自身抗体阴性（TPOAb、TgAb） 无甲状腺疾病的个人史和家族史 未触及甲状腺肿 未服用除雌激素外的药物 滕卫平等：通过大样本的前瞻性研究发现，1.0-1.9 mIU/L 是TSH的最安全范围。 TSH安全范围建议 中华内分泌学分会 继续教育项目 ①甲状腺疾病的筛选：TSH-first strategy ②诊断亚临床甲状腺疾病 ③监测原发性甲减L-T4替代治疗 TSH靶值 0.2~2.0 mIU/L 0.5~3.0 mIU/L （老年人） ④监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗 TSH靶值 低危患者 0.1~0.5 mIU/L 高危患者 <0.1 mIU/L TSH测定的临床应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 低危患者 指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸润，治疗后第一次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状腺外131I摄取。 高危患者 指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或131I清除治疗后131I全身扫描（WBS）时可见甲状腺外131I摄取。 美国甲状腺学会（ATA）《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊断和治疗指南(2006) TSH测定的临床应用 中危患者：首次手术后显微镜下发现肿瘤浸润到甲状腺周围软组织，或肿瘤组织学变化恶性度较高或有血管浸润。 中华内分泌学分会 继续教育项目 ⑤甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS） 患者TSH检测：建议采用较宽的TSH参考范围(TSH0.02~10mIU/L) 并联合应用FT4/TT4测定。 ⑥中枢性甲减的诊断： 原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L， 若TSH正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减。 ⑦不适当TSH分泌综合征的诊断： 甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病， 但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题。 TSH测定的临床应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 间接反映甲状腺功能，测定结果受垂体功能影响 滞后效应：治疗过程中血TSH水平的变化迟于血清甲状腺激素水平的变化 受异嗜性抗体(heterophilic antibodies) 影响 TSH测定的不足 中华内分泌学分会 继续教育项目 The lag in pituitary TSH reset during transition periods of unstable thyroid status following treatment for hyper- or hypothyroidism 甲状腺疾病治疗过程中甲状腺激素水平变化与TSH水平变化之间的关系。在甲亢采用抗甲状腺药物治疗期间或甲减L-T4治疗期间，TSH水平变化迟于FT4水平变化。 中华内分泌学分会 继续教育项目 年龄 药物 健康状态 其他 甲状腺功能测定的影响因素 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺功能状态稳定并且下丘脑-垂体功能正常个体血清TSH和FT4浓度的关系。 本图显示甲状腺疾病筛查时TSH-centered strategy （TSH为中心策略）的2个理由： 血清TSH和FT4浓度表现出inverse log/linear relationship（对数/线性负相关），即FT4微小变化可引起血清TSH明显得多的反应。 研究提示个体甲状腺激素水平变化范围很小，说明个体具有遗传决定的FT4 set-point(调定点）。FT4任何轻度过多或缺乏将被垂体感知，相对于个体FT4 set point，将引起TSH分泌的放大的负反应。因此，在甲状腺功能异常的早期阶段，血清TSH异常出现较早，此时FT4虽然有微小异常，但仍然在人群的参考范围内。因为，人群参考值范围比较大，反映出所研究人群个体成员不同的FT4 set point。 中华内分泌学分会 继续教育项目 Changes in thyroid tests during the course of NTI NTI病程中甲状腺功能试验的变化。TT3(FT3)总是低的，rT3总是高的,提示低T3综合征。TT4在急性期后期下降(低T3、低T4综合征），此时死亡率最高，恢复期中后期TT4慢慢升至正常； FT4在疾病急性期略增高，恢复期很快降至正常。TSH在急性期略降低，恢复期先略增高，以后才恢复正常。了解这一变化规律，有助于分析NTI中甲状腺功能实验结果。 中华内分泌学分会 继续教育项目 TSHoma or TH resistance 中枢甲减 NTI 原发甲减 甲亢 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺功能状态稳定并且下丘脑-垂体功能正常个体血清TSH和FT4浓度的关系。 本图显示甲状腺疾病筛查时TSH-centered strategy （TSH为中心策略）的2个理由： 血清TSH和FT4浓度表现出inverse log/linear relationship（对数/线性负相关），即FT4微小变化可引起血清TSH明显得多的反应。 研究提示个体甲状腺激素水平变化范围很小，说明个体具有遗传决定的FT4 set-point(调定点）。FT4任何轻度过多或缺乏将被垂体感知，相对于个体FT4 set point，将引起TSH分泌的放大的负反应。因此，在甲状腺功能异常的早期阶段，血清TSH异常出现较早，此时FT4虽然有微小异常，但仍然在人群的参考范围内。因为，人群参考值范围比较大，反映出所研究人群个体成员不同的FT4 set point。 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺自身抗体测定 TPOAb、TgAb和TRAb 中华内分泌学分会 继续教育项目 国际推荐的命名 甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 甲状腺球蛋白抗体（TgAb） TSH受体抗体（TRAb） 甲状腺抗体测定的标准化 主张采用MRC国际参考试剂 甲状腺自身抗体抗体 ：MRC为国际标准参考血清，是用自身免疫甲状腺疾病患者混合血清所制备的标准质控血清，为英国伦敦生物学标准和控制国家委员会（National Council for Biological Standards and Control in London, UK. www. mrc.ac.uk）所制备和冷冻保存的。MRC66/387为TPOAb的质控血清，MRC65/93为TgAb的质控血清，MRC90/672为TRAb的质控血清（标号前半为制备年限）。由于来源困难，仅用作校正测定方法的一级标准。 二级标准为商业药盒中参考MRC制备的标准质控血清。 中华内分泌学分会 继续教育项目 TPOAb 一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体（IgG型为主） 诊断自身免疫性甲状腺疾病 可能对于甲状腺细胞有细胞毒性作用，参与组织破坏过程，与甲状腺功能低下有关 高度纯化的天然/重组的人TPO作为抗原，RIA、ELISA及ICMA，敏感性和特异性明显提高 阳性切点值（cut-off value）变化很大 各实验室方法不同、试剂盒敏感性、特异性不同而有差异 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺抗体的参考范围应由120名无任何甲状腺疾病病史的正常人确定，并应尽可能排除有自身免疫性甲状腺疾病倾向的个体。 “正常人”选择条件： 男性 年龄小于30岁 血清TSH水平0.5~2.0 mIU/L 无甲状腺肿大 无甲状腺疾病的个人史或家族史 无非甲状腺的自身免疫性疾病（如SLE或糖尿病） 美国临床生物化学学会（NACB）建议 中华内分泌学分会 继续教育项目 ①诊断自身免疫性甲状腺疾病 ②自身免疫性甲状腺疾病的危险因素 ③在干扰素-、白介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素 ④在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素 TPOAb测定的临床应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 TPOAb测定的临床应用 ⑤Down’s综合征患者出现甲减的危险因素 ⑥妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素 ⑦流产和体外授精失败的危险因素 中华内分泌学分会 继续教育项目 TPOAb changes with developing autoimmune thyroid dysfunction 中华内分泌学分会 继续教育项目 TgAb 一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体 认为TgAb对甲状腺无损伤作用 Tg和TgAb均是高度异质性的，测定方法的标准化极其 困难 测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显著增高 中华内分泌学分会 继续教育项目 自身免疫甲状腺疾病的诊断 意义与TPOAb基本相同 抗体滴度变化与TPOAb具有一致性 TgAb测定的临床应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 血清TgAb测定主要用作血清Tg测定的辅助检查 血清中即使存在低水平TgAb也可干扰大多数方法所进行Tg测定，视所用Tg测定方法，可引起Tg水平假阴性、假性偏低或增高 送到实验室进行Tg测定的每一份血清标本均应同时测定TgAb 分化型甲状腺癌(DTC) 中华内分泌学分会 继续教育项目 TRAb 广义的TRAb至少有三大类： TSH受体抗体（狭义TRAb） 也称TSH结合抑制免疫球蛋白（TBII) 。TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，不能说明抗体具有刺激或抑制功能。 TSH刺激抗体（TSAb) 具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗体。 TSH刺激阻断抗体 （TSBAb) 具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎的致病性抗体。 个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb和TSBAb交替出现的 现象，临床表现为甲亢与甲减的交替变化。 中华内分泌学分会 继续教育项目 测定TRAb(指TBII)采用放射受体分析法(RRA)，为目前 大多数临床实验室常规检测的项目 测定TSAb和TSBAb采用生物分析法，通常仅用于研究 工作 检测方法的敏感性、特异性均不够理想 预测Graves病缓解的敏感性和特异性均不高 TRAb测定方法 中华内分泌学分会 继续教育项目 ①有助于初发Graves病及“甲状腺功能正常的Graves眼病”的诊断。 ②对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性为50%，抗体阴性的预测意义不大。 ③对于有Graves病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢的可能性。 TRAb测定的临床应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺球蛋白测定 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺球蛋白（Tg） 由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存 的载体。 血清Tg水平升高与以下三个因素有关： 甲状腺肿 甲状腺组织炎症和损伤 TSH、hCG或TRAb对甲状腺刺激 概 述 中华内分泌学分会 继续教育项目 用于血清、甲状腺囊液及针刺活检标本 血清Tg测定技术比较困难，受TgAb存在影响 IMA有许多优点，应用多于RIA，但比较容易受TgAb干扰，使结果偏低 建议：TgAb阳性患者选择RIA，IMA仅用于TgAb阴性患者 Tg测定 中华内分泌学分会 继续教育项目 任何方法均不能完全避免TgAb对测定的干扰，使结果过高或过低。IMA在标准化、特异性，敏感性方面尚待改进，批间变异较大，有可能出现大剂量时的“hook”现象 “hook”现象： 当血清Tg浓度很高[超过1000 µg/L（ng/mL) ]时，由于抗原量过多，远远超过了抗体的结合能力，可使Tg测定结果假性偏低。主要见于IMA。常见于甲状腺癌晚期广泛转移时。 “hook”现象 中华内分泌学分会 继续教育项目 血清Tg正常参考范围 中华内分泌学分会 继续教育项目 非肿瘤性疾病 评估甲状腺炎的活动性 特征为炎症活动期血清Tg水平增高。 ② 诊断口服外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症 特征为血清Tg不增高 分化型甲状腺癌（DTC） 血清Tg主要作为诊断DTC的肿瘤标志物 用于甲状腺全切除术及131I 清除治疗后随访，监测复发 具有很高的敏感性和特异性 前提：TgAb阴性 血清Tg测定的临床应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 分化型甲状腺癌（DTC） DTC患者约2/3手术前Tg水平升高，但许多甲状腺良 性疾病伴Tg水平升高，故不能作为DTC的诊断指标 若手术前血清Tg水平并不升高，手术后未能测出血 清Tg不说明没有肿瘤存在，测出Tg则提示肿瘤可能 很大 TgAb阴性 中华内分泌学分会 继续教育项目 DTC患者接受甲状腺近全部切除和放射碘治疗后，血清Tg应当不能测到。如果在随访中Tg增高，说明原肿瘤治疗不彻底或者复发。 ①在基础状态下可测到Tg，或原为阴性变成阳性 ②停用甲状腺激素抑制治疗3~4周( 内源性TSH增高) Tg增高达2μg/L以上 ③外源性TSH刺激后Tg增高达2μg/L以上 * 注射重组人TSH(rhTSH，thyrogen）后测定血清Tg优于测定基础Tg * 均要求TSH>30 mIU/L 分化型甲状腺癌（DTC） 中华内分泌学分会 继续教育项目 TgAb阳性 由于TgAb对Tg测定的干扰，Tg测定结果往往不可靠， TSH刺激的血清Tg反应也无意义 分化型甲状腺癌（DTC） 中华内分泌学分会 继续教育项目 Expected serum Tg values relative to thyroid mass and TSH status 中华内分泌学分会 继续教育项目 降钙素测定 （calcitonin） 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺滤泡旁C细胞是循环成熟降钙素（32氨基酸）主要来源，但某些甲状腺以外神经内分泌细胞也可分泌降钙素 甲状腺髓样癌（MTC）是甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，约占甲状腺癌的5%。C细胞增生（HCC）可以是MTC微小癌的早期组织学发现。 成熟降钙素是MTC最重要的肿瘤标志物，与肿瘤大小正相关。RET原癌基因突变与本病有关，也是本病的标志物 概 述 中华内分泌学分会 继续教育项目 降钙素测定的敏感性和特异性尚待改进，结果随不同方法而异。双向免疫测定法，特异性测定成熟降钙素 正常基础血清降钙素值应<10 ng/L (pg/ml) 激发试验（Provocative Test）协助早期诊断C细胞异常, 常用于： ①当基础CT仅轻度增高（<100ng/L）时，手术前证实MTC诊断 ②在RET阳性携带者发现C细胞病 ③手术前监测RET阳性儿童 ④手术后监测肿瘤复发 ⑤无法进行遗传学检查时 降钙素的测定 中华内分泌学分会 继续教育项目 五肽胃泌素（Pg）激发试验 静脉给予Pg 0.5μg/kg (5 秒钟内) , 注射前和注射后1、2、5 min取血测定降钙素 降钙素峰值50~100 ng/L有可能是MTC或其它甲状腺疾病；>100 ng/L提示存在MTC；如有MEN 2基因突变家族史，峰值30~100 ng/L 提示HCC或MTC微小癌 可能出现暂时性恶心、呕吐、胸骨下紧束感、皮肤发红和肢端麻木等副作用 激发试验 中华内分泌学分会 继续教育项目 钙激发试验 静脉给予葡萄糖酸钙2.5 mg/kg (30秒钟内)，注射前和注射后1、2、5 min取血测定降钙素 血浆降钙素>100 ng/L (pg/ml)提示C细胞增生 仅轻度暂时性、全身性温暖感觉，无明显副作用 认为本试验不如Pg激发试验敏感，经验也不足 有认为两个试验联合应用可提高试验敏感性 激发试验 中华内分泌学分会 继续教育项目 主要用作肿瘤标志物，诊断MTC及进行MTC术后随访监测 MTC手术前及手术后2周和6个月测定降钙素和CEA， 如果基础及激发后降钙素水平均测不出，才能排除存在残留组织或复发的可能性 多发性内分泌腺瘤病（MEN）II型（IIa及IIb型）90%以上合并MTC，而且是死亡的主要原因，故主张对所有嗜铬细胞瘤患者常规监测血清降钙素，以排除MTC和MENII的可能性。 血清降钙素测定的临床应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 ①神经内分泌肿瘤：小细胞肺癌、支气管和肠道类癌及所有神经内分泌肿瘤； ②良性C细胞增生（HCC）：见于自身免疫性甲状腺疾病（桥本甲状腺炎或Graves病）及分化型甲状腺癌； ③其它疾病：肾病（严重肾功能不全）、高胃酸血症、高钙血症、急性肺炎、局部或全身性脓毒血症等。 MTC以外疾病所引起的降钙素水平增高 中华内分泌学分会 继续教育项目 MTC以外疾病所引起的降钙素水平增高 MTC以外肿瘤分泌的是大量成熟降钙素和各种降钙素前体，神经内分泌肿瘤患者进行Pg激发试验时，降钙素水平仅轻度增高。 非甲状腺疾病常是血清完整降钙素前体（116 aa）明显增高，成熟降钙素水平正常或轻度增高，要求采取较特异性检测方法。 中华内分泌学分会 继续教育项目 尿碘测定 （UI） 中华内分泌学分会 继续教育项目 碘是甲状腺合成甲状腺激素的主要原料之一 碘储存 甲状腺池：以甲状腺激素和碘化酪氨酸形式储存 有机碘高达8～10mg 细胞外液池：碘离子总量150μg 两池的储量相对恒定 概 述 中华内分泌学分会 继续教育项目 碘代谢动态平衡 每天甲状腺从细胞外液池摄取碘离子120 g 60 g 用于合成甲状腺激素, 60 g 返回细胞外液池 释放60 g 激素碘，在外周组织脱碘，返回细胞外液池 鉴于上述碘代谢特点，摄入的过量碘都经肾脏排出 测定UI水平可评估机体碘摄入量 概 述 中华内分泌学分会 继续教育项目 砷铈催化分光光度测定方法（国标WS/T 107-1999） 温度影响大，反应温度20-35℃之间，波动不超过0.3℃ 尿样收集 空腹单次尿样或全天24小时尿样（加适当防腐剂） 尿样采集后严密封口 室温保存2周，4℃保存2个月，-20℃保存4个月 居民的碘营养状态通常用尿碘中位数（MUI）表示 国际上采用学龄儿童的尿碘反映地区的碘营养状态 尿碘的测定方法 中华内分泌学分会 继续教育项目 ①流行病学研究 对于某个特殊人群，观察群体（学龄儿童）UI水平可反映该地区碘营养状况 ②临床应用 测定个体UI排出可提供碘摄入不足或过多的依据 注意：影响因素多，仅仅反映近期碘摄入状况 妊娠期肾小球滤过率增加，肾脏碘清除增加， 尿碘增多，使结果产生偏差。 UI测定的应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺细针穿刺和细胞学检查 （FNAC） 中华内分泌学分会 继续教育项目 FNAC是一种简单、易行、准确性高的检查方法 主要用于甲状腺结节的鉴别诊断，分辨良性和恶性病变。 诊断慢性淋巴性甲状腺炎和亚急性甲状腺炎的特异性也 很高。 甲状腺FNAC 的适应证： 所有可触及的甲状腺单个实质性结节或明显的结节 （直径≥1 cm） 甲状腺FNAC 的关键在于穿刺取材和阅片，应分别由有 经验的医生和细胞学专家完成。 概 述 中华内分泌学分会 继续教育项目 FNAC前须停用阿司匹林和其它影响凝血的药物数天 一般采用22~25号针头，10~20 ml注射器 穿刺时应尽可能减少损伤 建议至少在结节的不同部位进针两次以减少取样误差 抽出囊液时，要量、颜色、是否存在血液以及抽吸后 是否还有包块；若抽吸后还有残留包块，需要再次穿刺以 确保在实质性部分取样 抽吸后要局部加压10~15分钟 送检时应附带临床资料，包括结节的大小、位置、质地等 FNAC取材 中华内分泌学分会 继续教育项目 FNAC涂片的质量要求： 在2个不同的涂片上，至少含6组以上质量好的滤泡细胞群，每群至少有10~20个细胞。 FNAC结果： （1）良性病变 （70%） （2）恶性病变 （5~10%） ①乳头状癌（80%） ②滤泡癌 （20%） ③髓样癌 （1~5%） ④未分化癌 （<1%） （3）疑似恶性 （4）标本不满意/不能诊断（5%~15%） FNAC涂片与阅片 中华内分泌学分会 继续教育项目 穿刺取材不足或标本处理和制备不佳，不能作出细胞学诊断。 原因：操作者经验不足 抽吸物太少 肿物太小 存在囊性病变 须重复穿刺，最好在超声检查指导下进行。 超声检查指导下甲状腺FNAC的指征： 触诊不满意的小结节 对囊性和实体性的混合性结节，确保在实质性部分取样 FNAC不满意或不能诊断 中华内分泌学分会 继续教育项目 少数患者出现局部疼痛或出血、感染等 个别患者穿刺时可能误入气管或血管 （发现后及时把细针拔出，压迫数分钟） 暂时性喉返神经麻痹 晕厥 FNAC 前需向患者说明检查意义、注意事项、可能 发生的并发症等，征得患者同意并签署知情同意书 FNAC并发症 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺超声检查 中华内分泌学分会 继续教育项目 高分辨率的超声显像技术在甲状腺疾病中应用增多 测量甲状腺的体积，组织的回声 发现结节和确定结节的性质 可发现临床不易触摸到的小结节，确定结节数量、大小和分布，鉴别甲状腺结节的性状，例如是实体性或囊性，有无完整包膜。 甲状腺超声检查的应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 实体性结节有微小钙化、低回声和丰富血管，可能为恶 性结节 甲状腺癌患者颈淋巴结手术前超声检查以及手术后每次 随访复查均极为重要 眼球后超声检查早期发现眼外肌肥大、协助诊断Graves 眼病和观察病程发展 甲状腺疾病超声检查的应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 计算机X线断层摄影（CT） 和磁共振显像（MRI） 中华内分泌学分会 继续教育项目 甲状腺CT和MRI可清晰显示甲状腺和甲状腺与周围组织 器官的关系，对甲状腺结节的鉴别诊断有较高价值。 当怀疑甲状腺癌时，CT和MRI能了解： 病变的范围、对气管的侵犯程度以及有无淋巴结转移等； 胸腔内甲状腺情况，区别甲状腺和非甲状腺来源的纵隔肿 瘤。 眼眶CT和MRI检查可清晰显示Graves眼病患者球后组 织，尤其是眼肌肿胀的情况，对非对称性突眼（单侧突 眼）有助于排除眶后肿瘤。 CT与MRI的应用 中华内分泌学分会 继续教育项目 Ekins R. Measurement of free hormones in blood. Endocr Rev 1990;11:5–46 Ekins R. Analytic measurements of free thyroxine. Clin Lab Med 1993;13:599–630 Demers LM, Spencer CA, eds. Laboratory medicine practice guidelines: Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. National Academy of Clinical Biochemistry, 2002. www.aacc.org/AACC/ Holm SS, et al. Reference methods for the measurement of free thyroid hormones in blood: evaluation of potential reference methods for free thyroxine. Clin Biochem 2004;37:85–93 Stockigt JR. Free thyroid hormone measurement. A critical appraisal. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:265–289 参考文献 Thanks 血清T3树脂摄取试验（T3U）通过测定血清中未与T4、T3结合的血清结合蛋白位点数目，来了解T4、T3与血清蛋白结合的程度（而不是测定血清T3的浓度，请勿混淆）。由于T3与血清蛋白结合比较松散，平衡的时间比T4短，所以用标记放射性同位素的125I-T3来进行测定，结果以T3U表示，而不是以T4U来表示。 测定方法是在体外将定量的放射剂量同位素125I--T3加入待测血清，平衡后加入定量的树脂去吸附未与蛋白结合的同位素125I--T3，将树脂吸附物分离，并测定其同位素的放射剂量，进行计算得出结果。 有两种计算方法，第一种是以待测血清树脂吸附物所摄取的同位素放射剂量占所加入同位素总放射剂量的百分比表示，正常值为25%~35%；第二种方法以待测血清树脂吸附物所摄取同位素放射剂量与正常血清比较，即THBR，正常值为0.8~1.2。 FT4I=TT4×T3U，FT3I=TT3×T3U，分别用于间接反映血清FT4和FT3水平。但是当存在异常结合蛋白质（先天性高或低TBG血症、家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症）、甲状腺激素自身抗体、非甲状腺疾病NTI或使用某些药物时，结果会受影响。 甲状腺功能状态稳定并且下丘脑-垂体功能正常个体血清TSH和FT4浓度的关系。 本图显示甲状腺疾病筛查时TSH-centered strategy （TSH为中心策略）的2个理由： 血清TSH和FT4浓度表现出inverse log/linear relationship（对数/线性负相关），即FT4微小变化可引起血清TSH明显得多的反应。 研究提示个体甲状腺激素水平变化范围很小，说明个体具有遗传决定的FT4 set-point(调定点）。FT4任何轻度过多或缺乏将被垂体感知，相对于个体FT4 set point，将引起TSH分泌的放大的负反应。因此，在甲状腺功能异常的早期阶段，血清TSH异常出现较早，此时FT4虽然有微小异常，但仍然在人群的参考范围内。因为，人群参考值范围比较大，反映出所研究人群个体成员不同的FT4 set point。 中危患者：首次手术后显微镜下发现肿瘤浸润到甲状腺周围软组织，或肿瘤组织学变化恶性度较高或有血管浸润。 甲状腺疾病治疗过程中甲状腺激素水平变化与TSH水平变化之间的关系。在甲亢采用抗甲状腺药物治疗期间或甲减L-T4治疗期间，TSH水平变化迟于FT4水平变化。 甲状腺功能状态稳定并且下丘脑-垂体功能正常个体血清TSH和FT4浓度的关系。 本图显示甲状腺疾病筛查时TSH-centered strategy （TSH为中心策略）的2个理由： 血清TSH和FT4浓度表现出inverse log/linear relationship（对数/线性负相关），即FT4微小变化可引起血清TSH明显得多的反应。 研究提示个体甲状腺激素水平变化范围很小，说明个体具有遗传决定的FT4 set-point(调定点）。FT4任何轻度过多或缺乏将被垂体感知，相对于个体FT4 set point，将引起TSH分泌的放大的负反应。因此，在甲状腺功能异常的早期阶段，血清TSH异常出现较早，此时FT4虽然有微小异常，但仍然在人群的参考范围内。因为，人群参考值范围比较大，反映出所研究人群个体成员不同的FT4 set point。 NTI病程中甲状腺功能试验的变化。TT3(FT3)总是低的，rT3总是高的,提示低T3综合征。TT4在急性期后期下降(低T3、低T4综合征），此时死亡率最高，恢复期中后期TT4慢慢升至正常； FT4在疾病急性期略增高，恢复期很快降至正常。TSH在急性期略降低，恢复期先略增高，以后才恢复正常。了解这一变化规律，有助于分析NTI中甲状腺功能实验结果。 甲状腺功能状态稳定并且下丘脑-垂体功能正常个体血清TSH和FT4浓度的关系。 本图显示甲状腺疾病筛查时TSH-centered strategy （TSH为中心策略）的2个理由： 血清TSH和FT4浓度表现出inverse log/linear relationship（对数/线性负相关），即FT4微小变化可引起血清TSH明显得多的反应。 研究提示个体甲状腺激素水平变化范围很小，说明个体具有遗传决定的FT4 set-point(调定点）。FT4任何轻度过多或缺乏将被垂体感知，相对于个体FT4 set point，将引起TSH分泌的放大的负反应。因此，在甲状腺功能异常的早期阶段，血清TSH异常出现较早，此时FT4虽然有微小异常，但仍然在人群的参考范围内。因为，人群参考值范围比较大，反映出所研究人群个体成员不同的FT4 set point。 ：MRC为国际标准参考血清，是用自身免疫甲状腺疾病患者混合血清所制备的标准质控血清，为英国伦敦生物学标准和控制国家委员会（National Council for Biological Standards and Control in London, UK. www. mrc.ac.uk）所制备和冷冻保存的。MRC66/387为TPOAb的质控血清，MRC65/93为TgAb的质控血清，MRC90/672为TRAb的质控血清（标号前半为制备年限）。由于来源困难，仅用作校正测定方法的一级标准。 二级标准为商业药盒中参考MRC制备的标准质控血清。