人工合成抗菌药

null人工合成抗菌药 （Artificial synthetic antibacterial drugs）人工合成抗菌药 （Artificial synthetic antibacterial drugs） 药理教研室　李春艳null要求: 1、掌握喹诺酮类药物（尤其是第三代）：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星等的抗菌作用；药动学特点；应用；耐药性和不良反应。 2、熟悉磺胺类（SD、SMZ、SIZ）、甲氧苄啶等的抗菌作用；作用机制；体内过程；用途；主要不良反应；耐药性和合理用药。熟悉局部感染用药磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）及磺胺醋酰（SA）的应用和注意事项。 专业词汇： quinolones; norfloxacin; ofloxacin; ciprofloxacin; sulfadiazine; sulfamethoxzole; trimethoprim概论概论本章学习内容： 一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、其他 喹诺酮类喹诺酮类一、结构喹诺酮类喹诺酮类二、分代 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市： 诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星喹诺酮类喹诺酮类1990年后上市: 左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星第四代 莫西沙星、克林沙星 喹诺酮类喹诺酮类三、抗菌作用 1、抗菌谱广（广谱杀菌） G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓（环丙、氧氟、莫西）G+菌：金葡、链球——敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌、军团菌：敏感 null喹诺酮类2、作用机制独特：抑DNA回旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ（与其他抗菌药无明显交叉耐药性） 3、PAE较长4、给药途径广（口服、注射均可） 5、生物利用度较高，通透性较好 6、不良反应较小null喹诺酮类喹诺酮类四、耐药性 存在交叉耐药，有增长趋势机理： 1、回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力↓ 2、细胞膜通透性↓，菌体内药浓↓3、主动排出机制喹诺酮类喹诺酮类五、药动学吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率>80% 分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度 代谢与排泄：差异较大（见）喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类1）泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺,淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效 六、临床应用2）肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3）呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 喹诺酮类喹诺酮类4）结核杆菌： 氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）5）绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6）其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）喹诺酮类喹诺酮类七、不良反应 1）胃肠道反应（较常见） 厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3-5%） 2）中枢神经系统 兴奋症状，可逆。可能是药物阻断了GABAA受体所致 喹诺酮类喹诺酮类3）过敏反应 5）软骨损害4）光敏反应 洛美沙星、司帕沙星禁忌：儿童、孕妇；精神病、癫痫；茶碱、NSAID；日照喹诺酮类喹诺酮类八、常用药物诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类 F为35-45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般喹诺酮类喹诺酮类环丙沙星（Ciprofloxacin）F为60%-80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等；对产酶淋球、耐药金葡、伤寒及TB杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，伤寒，二线治疗TB药 喹诺酮类喹诺酮类氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸） F比诺氟沙星高1倍分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位） 抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌二线药null喹诺酮类左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）为氧氟沙星的左旋异构体 抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍，不良反应少 喹诺酮类喹诺酮类洛美沙星（Lomefloxacin） 生物利用度高（90-100%） 抗菌活性同氧氟沙星 t1/2长，存在PAE， 1次/d 光敏反应发生率较高 喹诺酮类喹诺酮类氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星） 抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强 体内抗菌活性强（>氧氟、环丙） 生物利用度高（近100%） t1/2长，1次/d 应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体感染 喹诺酮类喹诺酮类司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星） 对G+菌作用强（葡萄球、链球），对MRSA高浓度抑制；对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 t1/2长（17.6 h），1次/d 应用：敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌；支原体、衣原体感染；第二线抗TB药 不良反应 光敏性皮炎 喹诺酮类喹诺酮类莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin） 对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 对MRSA有效,对绿脓杆菌最强磺胺类磺胺类一、总论优点： 抗菌谱较广；某些感染有显效：流脑（SD）、伤寒（SMZ+TMP）；使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点： 不良反应较多：肾损害，过敏 抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性磺胺类磺胺类二、分类1）用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2<10h）：磺胺异噁唑（SIZ)4次/d；磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d 中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d；磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d 长效（t1/2>24h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d磺胺类磺胺类2）用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3）外用磺胺 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag） 磺胺类磺胺类三、作用机制磺胺类磺胺类抑菌；广谱；首剂加倍；脓液；普鲁卡因；不良反应磺胺类磺胺类四、抗菌谱 较广（多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏（G-杆菌）：肠菌、流感、伤寒（SMZ）、绿脓、沙眼衣原体、疟原虫无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体磺胺类磺胺类另本类药物选择性： SD——脑膜炎球菌 SMZ+TMP——伤寒、鼠疫 SDM——疟原虫、麻风、结核 SML、SD-Ag——绿脓 磺胺类磺胺类五、临床应用1）流脑 首选SD；次选氯霉素、第二、三代头孢菌素、青霉素 2）呼吸道感染 选用中、短效，如SD、SMZ+TMP 3）尿路感染 SIZ，SMZ+TMP4）肠道感染 溃疡性结肠炎---SASP 肠炎、菌痢---SMZ+TMP 伤寒---SMZ+TMP 磺胺类磺胺类5）外用 a.创面感染（化脓、绿脓）；烧伤---SML、SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） b.眼部感染 SA 6）疟疾预防 SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）磺胺类磺胺类六、不良反应1）肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见 预防：多饮水，大于1.5l/d；碱化尿液（NaHCO3）；老年、肾功能不全慎用 2）过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史磺胺类磺胺类3）造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血 4）消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5）神经系统：头晕、乏力磺胺类磺胺类思考： 1.抗菌谱广？ 多数细菌有PABA途径2.毒性低？ 人体靠外源叶酸，不能 自己合成3.耐药性（交叉）？ 同一机制（1）酶提高识别力——与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等其他类其他类甲氧苄啶（trimethoprin, TMP）19681.抗菌谱：与磺胺相似，较广2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）3.应用（与磺胺合用，不单用） ： 呼吸道、流脑、泌尿道 、伤寒其他类其他类4.不良反应1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症→可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用其他类其他类硝基呋喃类 （抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）呋喃坦啶：尿药浓度高，用于尿路感染 呋喃唑酮（痢特灵）： 难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病 呋喃西林：内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎其他类其他类硝基咪唑类---甲硝唑、替硝唑、尼莫唑 应用：1、厌氧菌感染（需氧菌无效） 口腔、腹腔、溃疡、假膜性肠炎 2、滴虫病 3、阿米巴病 4、贾第鞭毛虫病 null