肺动脉高压的新分类

作者单位 : 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医 院 , 北京 100730 E - mail : lwxjyg @sohu1com 医学新动态 肺动脉高压的新分类 陆慰萱 【文章编号】1005 - 2194 (2006) 01 - 0060 - 03 　　　【中图分类号】R5 　　【文献标识码】A 　　肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension , PAH) 是 以肺血管阻力 ( PVR) 进行性增加为临床特征的一组疾 病 , 可导致右心衰竭 , 引起过早死亡 [1 - 4 ] 。影响肺动脉压 力 (PAP) 的 3 个因素是 PVR、心输出量 (CO) 和左房压 (PLA) , 三者的关系可用以下公式示 : 平均 PAP = PVR ×CO + PLA 任何影响上述因素的疾病均可引起 PAH。美国国立卫 生研究院 (NIH) 规定 , 当心导管测定平均 PAP , 在静息 状态下 ≥25 mm Hg (1 mm Hg = 01133 kPa) 或运动状态下 ≥30 mm Hg , 而肺毛细血管压或 PLA ≤15 mm Hg 即可确定 PAH。最近世界卫生组织 (WHO) 定义 PAH 的为肺 动脉收缩压 > 40 mm Hg (相当于多普勒超声检查三尖瓣血 流反流速率 > 310m/ s) 。根据近年对 PAH 病理生理和诊断 技术的研究和各类型 PAH 临床表现、新治疗方法及预防 特点的认识 , 在威尼斯 2003 年第 3 届世界 PAH 会议上 , 在维持 1998 年 Evian 分类的基本框架和精神的基础上 , 修 订了肺循环高压 (pulmonary hypertension , PH) 的临床分类 标准 (见表 1) , 它反映了近年对 PH 认识的进展。与前相 比 , 作为工具的 PH 新分类方法更全面、操作更容易 , 更 有利于临床医师评估病情、制订化治疗、预防 , 也更便于推广。新分类方法有以下特点。 1 　停止使用“原发性肺动脉高压” (primary pulmonary hy2 pertension , PPH) 的诊断名称 　　一个多世纪前 , PPH 被用于描述肺血管硬化所致的 PAH , 50 多年前又被用于无明确病因非肺血管病变导致的 PAH[2 ] 。近 20 年来 , 发现服用食欲抑制剂、结缔组织病、 门脉高压或 HIV 感染也可引起肺血管病变 , 其病理改变 和临床特征与 PPH 相似 , 为了与 PPH 区别 , 将这些疾病 引起的 PAH均归类为继发性 PAH。因此 , 继发性 PAH 既 有涉及肺动脉的 , 也可影响肺静脉或因呼吸的结构或功能 异常影响肺循环而导致的 PAH , 其病因是异源性的。由于 “继发性”PAH的诊断名称不仅无助于诊断与治疗 , 也容 易造成新的混乱 , 因此 , 在第 2 届世界 PAH会议 Evian 分 表 1 　肺循环高压的临床分类 (WHO 2003 年) 1 　肺动脉高压 　111 　特发性肺动脉高压 (idiopathic pulmonary arterial hypertension , IPAH) 　112 　家族性肺动脉高压 (familial pulmonary arterial hypertension , FPAH) 　113 　危险因素或相关疾病所致肺动脉高压 (APAH) 　　 (a) 结缔组织疾病 　　 (b) 先天性体 - 肺循环分流性疾病 　　 (c) 门静脉高压 　　 (d) HIV 感染 　　 (e) 药物和毒物 　　 (f) 其他 : 甲状腺疾病、糖原贮积病、Gaucherpis 病、遗传性 出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生异常综 合征、脾切除后 　114 　肺静脉或毛细血管病变 肺静脉闭塞病 (pulmoanry veno - occlusive disease ,PVOD) 肺毛细血管瘤 (pulmoanry capillary hemangiomatosis ,PCH) 　115 　新生儿持续性肺动脉高压 (PPHN) 2 　左心疾病相关肺动脉高压 　211 　主要累及左房或左室的心脏疾病 　212 　二尖瓣或主动脉瓣疾病 3 　呼吸系统疾病和 (或) 低氧血症相关肺动脉高压 　311 　慢性阻塞性肺疾病 　312 　间质性肺疾病 　313 　睡眠呼吸障碍 　314 　肺泡低通气综合征 　315 　慢性高原病 　316 　新生儿肺病 　317 　肺泡 - 毛细血管发育不良 4 　慢性血栓和 (或) 栓塞性疾病相关肺动脉高压 　411 　肺动脉近端血栓栓塞 　412 　肺动脉远端血栓栓塞 　413 　远端肺动脉梗阻 　　非血栓性肺栓塞 (肿瘤、寄生虫、异物) 　　原位血栓形成 5 　肺动脉高压其他原因 　511 　结节病 　512 　肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症 　513 　淋巴管肌瘤病 　514 　肺血管受压 (淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵隔炎) 类中已被停止使用。相反 , 由于 PPH 的诊断名称在临床 和科研使用时间长达 50 多年 , 并为医学界广泛熟悉和接 受 , 因此 , 当时的诊断名称仍被保留 [4 ] 。然后 , 使用术语 “原发性”需要与“继发性”与之对应 , 况且近年已发现 骨形成蛋白 Ⅱ型受体 (bone morphogenetic protein receptor - ·06· CHINESE JOURNAL OF PRACTICAL INTENAL MEDICINE January 2006 Vol126 No11 Ⅱ, BMPR - Ⅱ) 是 PPH的重要病因 , 用 PPH 名称显然不 合适。因此 , 新的分类法中使用特发性肺动脉高压“I2 PAH”的诊断名称取代“PPH”。PH 新的分类中的第 1 大 类为 PAH , 包括 3 个亚类 : (1) IPAH。 (2) 家族性 PAH (FPAH) 。(3) 危险因素或相关因素导致的 PAH (pulmoanry arterial hypertension related to risk factors or associated conditions , APAH) 。 2 　增加以遗传学为基础的家族性肺动脉高压分类 约有 50 %的 FPAH和 10 %～26 %散发性 IPAH 的遗传 学基础与存在染色体 2q33 上的编码 BMPR Ⅱ基因突变有关 (少数食欲抑制剂引起的 PAH和 11 例 PVOD 肺动脉高压也 被发现存在 BMPR Ⅱ基因突变) , BMPR Ⅱ属于 TGF -β受体 超家族成员 , BMPR Ⅱ激酶结构异常使受体功能发生显性 失活效应 , 使肺动脉平滑肌细胞 ( PASMs) 增殖凋亡抵抗 引起 PAH , 已经发现 , 46 种 BMPR Ⅱ基因突变类型 , 其中 60 %的 BMPR Ⅱ基因突变可提前中止转录过程[1 ,2 ] 。然而 BMPR Ⅱ基因突变的外显率不高 , 携带 BMPR Ⅱ基因突变人 群中仅有 15 %～20 %可发生 PAH , 迄今世界上也仅有 70 例 BMPR Ⅱ基因突变所致的 IPAH 报道。发生肺血管病变 产生 PH还与其他遗传因素和环境因素有关 , 最近对受体 的生物学研究还发现 , 活化素样激酶 Ⅰ型 (activin - like kinase type - 1 , ALK- 1) 基因和 5 - 羟色胺载体基因的突 变也与 IPAH和少数遗传性出血性毛细血管扩张症所致肺 动脉高压有关 , 可分别引起肺动脉内皮细胞增生 (血管新 生) 和 PASMs 增生 , 引起 PAH特征性病理改变。 3　对肺静脉闭塞病 ( PVOD) 和肺多发性毛细血管瘤 (PCH) 重新进行分类 　　PVOD 和 PCH是临床少见病 , 但因可导致 PAH而受到 医学界的重视 , 在 1998 年 PH的 Evian 分类标准中 , PVOD 和 PCH 被分别划分在两个不同类别中 , PVOD 分在肺静脉 高压类中 , PCH划分在直接损伤肺血管床疾病导致的肺动 脉高压类中。现已发现 PVOD 和 PCH不仅在肺实质均有含 铁血黄素沉积、间质性肺水肿、淋巴管扩张、肺动脉内膜 增厚、血管中层平滑肌增生及动脉丛样改变 , 而且在应用 前列环素治疗时 , 两者又都可能发生肺水肿 , 在病理特点 和临床表现方面很相似 , 这提示这两种疾病可能重叠存 在。由于两者均具有肺小动脉组织学改变 , 临床表现也一 般类同于 IPAH , 因此 , 在 PH新分类中被共同列在“因肺 静脉和 (或) 毛细血管病变所致的 PAH”这个亚类。由于 PVOD 和 PCH病情凶险 , 病况常急转直下、预后差 , 用扩 血管药易发生肺水肿 , 因此 , 一旦诊断 , 应考虑肺移植手 术[1 ] 。 4 　更新 PAH的易患因素和相关因素 易患因素是指在 PAH 发展过程中可能起诱发或促发 作用的任何因素 , 包括药物、化学物质、疾病、年龄和性 别等。相关因素是指尚未能“肯定”能够诱发 PAH 的遗 传和环境因素。由于已确定可能导致 PAH 的易患因素较 少 , 个体易感性和遗传倾向可能在 PAH 发病中起重要作 用。根据与 PAH 相关性的大小及致病性强弱 , 对易患因 素和相关因素进行分类 : “已明确有致病作用”指至少经 过一个大规模对照研究或流行病学调查 , 表明易患因素与 PAH发病密切相关[1 ] ;“非常可能有致病作用”: 指经过几 个研究 (包括大样本研究) 提示该易患因素或相关因素与 PAH发病有一定关系 , 但不能归于“已明确有致病作用” 的范畴 ; “可能有致病作用”是指经个例报道 , 注册登记 或专家观点认为该易患因素或相关因素与 PAH 发病可能 有关 ; “不太可能有致病作用”是指易患因素或相关因素 经对照研究未发现与 PAH 的发病有任何关系 [4 ] 。2003 年 更新后的与 PAH有关的因素分类标准见表 2。 表 2 　肺动脉高压易患因素和相关因素分类标准 1 　药物和毒物 　111 　明确有致病作用 阿米雷司 芬氟拉明 (氟苯丙胺) 右芬氟拉明 毒性菜籽油 　112 　非常可能有致病作用 安非他明 L - 色氨酸 　113 　可能有致病作用 甲基 - 安非他明 可卡因 化疗药物 　114 　不太可能有致病作用 抗抑郁药 口服避孕药 治疗剂量雌激素 吸烟 2 　有统计学意义的相关因素 　211 　明确的相关因素 　212 　可能的相关因素 妊娠 高血压 　213 　不太可能的相关因素 肥胖 3 　疾病 　311 　明确的疾病 HIV 感染 　312 　非常可能的疾病 门静脉高压/ 肝病 结缔组织疾病 先天性体 - 肺心内分流 性心脏病 　313 　可能的疾病 甲状腺疾病 脾切除后 罕见的遗传性或代谢性 　疾病 　- Ⅰ型糖原贮积病 (von Gierke 病) 　- 脂质贮积障碍 ( Gaucherpis 病) 　- 遗传性出血性毛细 血管扩张症 (HHT) 血红蛋白病 　- 镰刀细胞病 　- 地中海贫血 　- 骨髓增生异常综合 征 5 　对先天性体 - 肺分流性心脏病进一步分类 根据先天性体 - 肺分流性心脏病缺损的位置、大小 , 是否属于复杂型及手术后缺损纠正的程度进行分类 , 这可 以解释不同病因的先天性心脏病病情发展和对血管扩张治 疗反应的不同 , PAH发生时间在不同缺损类型的先天性心 脏病中不同 , 在单纯的心脏缺损中 , 动脉导管未闭和室间 隔缺损 PAH发生要早于房间隔缺损 , 而联合房室间隔缺 损或肺动脉主动脉共干等其他复杂先天性心脏病则 PAH 发生的时间更早。除缺损部位外 , 也与缺损大小及分流量 大小有关。作为体循环向肺循环分流伴 PAH 和 PVR 增高 后引起的肺动脉高压性右向左分流 ( Eisemenger) 综合征 , 可发生双向分流或右向左分流 , 在室间隔缺损直径小于或 ·16·中国实用内科杂志 2006 年 1 月 第 26 卷 第 1 期 等于 115 cm , 分流量较小时 , Eisemenger 综合征发生率仅 为 3 % , 而当缺损大于 115 cm , 分流量较大时 , 发生率则 高达 50 %。因此 , 对心内畸形进行早期纠正可防止 PAH 发生 (少数病人也可在心内分流成功纠正以后发现存在严 重 PAH) 。 参考文献 [1 ] Simonneau G, Galie N , Robin LJ , et al . Clinical classification of pulmonary hypertension [J ] . J Am Coll Candiol , 2004 , 43 : 　　5 - 10. [2 ] Richard JH , Trembath RC , Morse JA , et al . Genetic basis of pul2 monary aterial hypertension : current understanding and future direc2 tions [J ] . J Am Coll Cardio 2004 , 43 : 33 - 39. [3 ] Rubin JL. Diagnosis and management of pulmonary arterial hyperten2 sion: ACCP evidence - based clinical practice guidelines [ J ] . Chest , 2004 , 126 : 7 - 10. [4 ] 陆慰萱 , 季颖群. 肺动脉高压的研究进展 [J ] . 中华内科杂 志 , 2004 , 43 : 874 - 877. 2005 - 10 - 13 收稿　本文编辑 : 郑春雨 , 任延刚 作者单位 : 甘肃省小陇山林业实验局职工医院 , 甘肃 天水 741020 短篇报道 以头晕为首发症状的肺癌多处转移 1 例 何满仓 　　患者男 , 52 岁。因头晕 1 周 , 间断头痛、视物模糊、 遗忘、呆板、轻咳 , 于 2004 - 09 - 28 入院。既往无烟酒 嗜好。体检 : 体温 3710 ℃, 脉搏 80/ min , 呼吸 20/ min , 血 压 120/ 80 mm Hg (1 mm Hg = 01133 kPa) 。表情淡漠 , 神志 清楚。心肺未见异常 , 肝脾未触及。实验室检查 : WBC 1112 ×109/ L , 中性粒细胞 ( N) 0178 , 淋巴细胞 (L ) 0122 , 血红蛋白 (Hb) 110 g/ L。X线颈椎片 : 颈椎骨质增 生 ; 胸部 X 线片 : 肺纹理增粗。诊断上呼吸道感染、颈 椎病。治疗 1 周 , 出院后头晕等症状加重 , 右侧肢体活动 不灵活 , 持物不稳。10 - 18 外院神经科 X 线胸透 : 肺纹 理增重 ; 头 CT: 颅内未见明显异常 ; 肌电图 : 右胫神经 运动传导速度轻度减慢 , 末梢潜伏期延长。诊断为“多发 性神经根炎、颈椎病”。10 - 24 住该院中医康复科 , 症状 进行性加重 , 头晕、头痛、烦躁、失眠、视物模糊、语无 伦次 , 全身多处肌肉关节疼痛。恶心呕吐 , 呕出胃内容 物 , 无咯血。尿便失禁。11 - 04 转外省某医院神经科。体 检 : 体温 3810 ℃, 脉搏 141/ min , 呼吸 30/ min , 血压 147/ 86 mm Hg。肺呼吸音清 , 无啰音。右侧肢体肌张力增高 , 肌力 Ⅳ级。双二头肌腱反射 ( + + ) , 双三头肌腱反射 ( + + ) , 双侧桡骨膜反射 ( + + ) , 双侧膝腱反射 ( + + ) , 双侧跟腱反射 ( + + ) , 颈部抵抗感 , 克尼格征 ( + ) , 巴彬斯基征 ( + ) 。尿便失禁。实验室检查 : 血常 规 WBC 2319 ×109/ L , N 0195 , Hb 150 g/ L , 血小板 138 × 109/ L , 丙氨酸转氨酶 76 U/ L , 天冬氨酸转氨酶 81 U/ L , 总胆红素 3710 mmol/ L , 直接胆红素 10135 mmol/ L , 间接胆 红素 15180 mmol/ L , 碱性磷酸酶 1 125 U/ L , γ谷氨酰转肽 酶 56 U/ L , 乳酸脱氢酶 1 035 U/ L , 羟丁酸脱氢酶 312 U/ L , 血沉 27 mm/ h , 癌胚抗原 30103 ng/ mL , C 反应蛋白 203199 mg/ L。脑脊液细胞学检查 : RBC 50 ×106/ L , WBC 5 ×106/ L , N 0156 , L 0117 , 巨噬细胞 0127。胸部 CT 示 : (1) 右肺上叶左肺下叶背段 , 后基底段炎性病变 , 右肺下 叶肺不张 , 右膈膨升。(2) 双侧胸腔积液。腹部 B 超 : 脂 肪肝 , 胆结石并胆囊息肉。诊断 : (1) 中枢神经系统感染。 (2) 肺部感染。 (3) 胆结石。予抗炎对症治疗。病情继续 加重。11 - 08 查 ECT示 : 骨显象提示全身多发性骨代谢异 常活跃 , 提示骨转移瘤。支气管镜支气管黏膜刷片查见肺 腺癌细胞。11 - 14 颅脑 CT: 脑内多发转移瘤。肺癌脑、 骨、胸膜转移。2005 - 01 - 14 死亡。 讨论 : 该例原发肺腺癌脑、骨、胸膜转移 , 以头晕为 首发症状 , 呼吸道症状轻微以致被忽略。发病 55 d 确诊 , 115 d 死亡 , 说明转移早 , 恶性程度高。胸透、胸片、胸 部 CT均未发现原发病灶。最后 ECT提示骨转移瘤 , CT示 脑内转移瘤。支气管镜刷片查见癌细胞时 , 已失去治疗时 机。文献报道 , 男性肺腺癌近年发病率有上升趋势 , 占原 发性肺癌 25 %左右 , 局部浸润和血行转移较早 , 易转移 至肝、脑、胸膜致胸腔积液等。通过本例病人 , 我们得出 如下经验。(1) 定期做健康体检 , 以早发现肺部病变。不 少肺癌体检时 X 线胸透、摄片被发现或以病理性骨折、 脑部症状首发。 (2) 对年龄较大 , 肺部 X 线提示有“炎 症”、“肺纹理增重”者 , 要考虑肺癌 , 追踪观察。(3) 肺 不张、胸腔积液可能为肺癌阻塞支气管或胸膜转移之征 象。(4) 临床出现脑部症状 , 如头晕、头痛、遗忘等要警 惕肺癌脑转移。 2005 - 10 - 11 收稿　2005 - 11 - 01 修回　本文编辑 : 郑春雨 ·26· CHINESE JOURNAL OF PRACTICAL INTENAL MEDICINE January 2006 Vol126 No11