肺动脉高压病因学最新研究进展

临床儿科杂志 第 27卷第 5期 2009 年 5月 J Clin Pediatr Vol．27 No．5 May ． 2009 肺动脉高压（PAH）是一组少见的、 预后不良 的疾病， 以增高的肺动脉压力和阻力为特征。 在 安静状态时肺动脉平均压 ＞ 25 mmHg， 运动状态 时 ＞ 30 mmHg 即为肺动脉高压。 肺动脉高压的发 病机制复杂， 参与其发病的因素包括肺血管收缩 与重构， 肺血管平滑肌和内皮细胞的异常增殖， 血栓形成及遗传基因变异等。 现介绍一些有关肺 动脉高压的发病机制及病因学研究的最新进展。 1 肺动脉高压相关基因 1．1 骨形成蛋白Ⅱ型受体基因 Nichols 等 [1， 2]在 1997 年对家族性 PAH 的家系 进行基因分析， 发现第 2 染色体的短臂 2q31-q32 部分的异常， 认为在这一区域可能存在肺动脉高 压的致病基因（PPH1 基因）。 这一新发现推动了 PAH 的分子病因学的进展。 随后， Deng 等 [3， 4]在 2000 年进一步确定 PPH1 基因为属于转移生长因 子 β（transforming growth factor-beta）超家族的骨形 成蛋白（bone morphogenetic protein， BMP）Ⅱ型受 体 （BMPR2）基因。 在欧美国家， 50％的家族性 PAH 以及 26％的 特发性 PAH 存在 BMPR2 基因的异常 [5， 6]。 日本统 计的 79 个病例研究中 ， 100％的家族性 PAH 和 30％的特发性 PAH 存在 BMPR2 基因的异常 [7]。 此 外 ， 在合并胶原血管病的 PAH 病例并未发现 BMPR2 基因变异 [ 8]， 但在伴有先天性心脏病的 PAH 病例和服用减肥药所致 PAH 的病例中却发现 有部分病例伴有该基因的异常 [9， 10]。 表明除家族性 和特发性 PAH 外， BMPR2 基因可能参与其余类型 肺动脉高压的发病过程。 1．2 活化素受体样激酶基因 1．2．1 遗传性出血性毛细血管扩张症 （hereditary 肺动脉高压病因学最新研究进展 顾 虹 首都医科大学附属北京安贞医院小儿心脏科（北京 100029） 摘要： 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension， PAH）是一组少见的、 预后不良的疾病， 以进行性增高的 肺动脉压力和阻力为特征。 其病理变化包括肺血管收缩与重构、 肺血管平滑肌和内皮细胞的异常增殖、 血栓形成 等。 PAH 的发病机制复杂， 最新研究表明肺动脉高压病因包括骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）和活化素受体样激酶 （ALK1）等遗传基因变异以及过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）、 Rho激酶信号通路等的异常。 这为肺动脉高压的 治疗和预防提供了更多的理论依据。 [临床儿科杂志，2009，27（5）：406－409] 关键词： 肺动脉高压； 骨形成蛋白Ⅱ型受体； 活化素受体样激酶； 过氧化酶增殖物激活受体 γ； Rho激酶 中图分类号： R725 文献标志码： A 文章编号： 1000－3606（2009）05－0406－04 Advance in the basic research on pulmonary arterial hypertension GU Hong （ Department of Pediatric Cardiology， Beijing Anzhen Hospital， Capital Medical University， Beijing 100029， China） Abstract： Pulmonary arterial hypertension （PAH） is defined as a group of diseases characterized by a rapidly increased pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance． The pathology of PAH includes vasoconstriction， vascular wall remodeling， hyperplasia of pulmonary artery smooth muscle cells and pulmonary endothelial cells， in situ thrombosis． The etiology of PAH is complex， multifactorial， and likely involves the genetic predisposition such as mutations in bone morphogenetic protein receptor-II and activin receptor-like kinase 1． In addition， the down-regulation of peroxisome proliferator-activated receptors activity， over-expression of RhoA ／ Rho kinase may play a critical role in pathophysiology of PAH． This finding will provide more theoretical basis on prevention and treatment of this disease． （J Clin Pediatr，2009，27（5）：406－409） Key words： pulmonary arterial hypertension； bone morphogenetic protein receptor -Ⅱ ； actin receptor-like kinase 1； peroxisome proliferator-activated receptor γ； Rho kinase ·专家笔谈· α 406· · 临床儿科杂志 第 27卷第 5期 2009 年 5月 J Clin Pediatr Vol．27 No．5 May ． 2009 hemorrhagic telangiectasia， HHT） HHT 是一种血 管壁发育及结构异常的遗传性疾病， 发病率约为 1 ／ 8 000。 临床诊断标准： ①反复鼻出血； ②多发 性毛细血管扩张（口唇、 口腔、 手指、 鼻腔等）； ③动静脉畸形（脑、 肺、 肝脏、 脊髓、 消化道等）； ④家族史。 具备以上诊断标准三项者可以确诊， 满足两项者为疑似病例 。 HHT 的致病基因被 认为是属于 TGF-β 超家族的活化素受体样激酶 [11] （ activin receptor-like kinase 1， ALK1） 基 因 和 endoglin（ENG）基因 [12]， 其中 ALK1 由 503 个氨基 酸组成， 与 BMPR2 的氨基酸组成相似。 1．2．2 肺动脉高压 ALK1 基因异常 研究者于 2001 年发现伴有 PAH 的 HHT 是由 ALK1 基因突 变所致[13]。 HHT的 ALK1 基因突变可以发生在基因 全区域内， 但是伴有 PAH 病例的基因突变都局限 于激酶活性区域 [14]。 Abdalla 等 [15]对诊断为 PAH 并 确诊为 HHT 的 4 例患者进行 ALK1 基因分析时发 现基因突变都发生在激酶活性领域 。 2005 年 ， Harrison 等 [16]在 1 例 18 个月不伴有 HHT 的特发 PAH患者发现了 ALK1 基因突变。 2008年 Fujiwara 等[17]在对不伴有 HHT 的小儿家族性 PAH 和特发性 PAH 的患者进行分析时， 发现 5 例有 ALK1 基因 突变。 以上每例都与伴有 HHT 发病的 PAH 病例相 同， 基因突变部位都在激酶活性领域。 通常 HHT 患者的发病年龄较大， 所以小儿期发病的 PAH 患 者中可能包括一部分将来发展为 HHT的患者。 1．3 基因突变与肺动脉高压的发病机制 TGF-β超家族的信号传导系统具有多种生物学 功能， 包括细胞功能调节和组织细胞分化等。 在 该信息传导系统中， 细胞表面的Ⅱ型受体（BMPR2 等）与Ⅰ型受体（ALK1 等）结合后形成四聚体。 该 四聚体与相应配体结合后被磷酸化， 并进一步引 起细胞内 Smad 蛋白磷酸化。 被磷酸化的 Smad 蛋 白与共同通路型 Smad 进入细胞核内， 作用于转录 调节因子， 抑制细胞的增殖。 因此推测在 PAH 患 者中， 由于作为细胞表面受体之一的 BMPR2 或 ALK1 基因发生异常， 致使下游的信号通路阻断， 导致肺动脉血管壁的相关细胞增殖失控， 进而引 起肺动脉高压。 2 肺血管内皮细胞的增殖与过氧化酶增殖物激活 受体 过氧化物酶增殖物激活受体 （peroxisome proli- ferator-activated receptor， PPAR）是配体依赖的细 胞核激素受体超家族成员之一， 这种受体广泛存 在于体内多种组织中， 在调控脂肪细胞、 单核细 胞分化成熟及肿瘤细胞增殖、 分化中起重要作用。 PPAR 包括 α、 β 和 γ 三种亚型， 其中 PPARγ 在脂肪组织中表达丰富， 在调节脂肪代谢和细胞 分化的同时， 还与动脉硬化和胰岛素抗药性有关。 最近的研究发现 PPARγ 在免疫细胞、 血管内 皮、 血管平滑肌、 消化道和肺组织都有表达， 并 发挥各种各样的作用 [18， 19]。 比如： 诱导包括肿瘤细 胞在内的细胞凋亡[20－22]， 抑制血管再生 [21]， 调节血 管平滑肌细胞增生， 终止或抑制细胞周期等。 Ameshima 等 [23]在比较重症 PAH 患者与正常肺 组织和慢性阻塞性肺病 （COPD）肺组织时发现 ， PAH 患者的 PPARγ 的表达无论在基因水平还是在 蛋白水平都有明显降低。 在对重症 PAH 的肺组织 进行抗 PPARγ 单克隆抗体的免疫染色时， 发现肺 血管的丛样病变处 PPARγ的表达明显减少。 此外， 在丛样病变的细胞群中， 第Ⅷ因子阳性、 平滑肌 肌动蛋白阴性并同时伴有 caspase 3 活性显著低下。 以上所见说明在重症 PAH 的细小动脉闭塞性病变 中异常增殖的细胞， 尽管具有内皮细胞的特性， 但缺乏细胞凋亡的机制， 提示这种内皮细胞的功 能异常可能与具有细胞凋亡诱导功能的 PPARγ 表 达水平低下有关。 3 Rho激酶信号通路 小分子三磷酸鸟苷 （GTP）结合蛋白 Rho 家族 是相对分子量为（20 ～ 30） × 103 的 Ras 超家族成 员。 Rho 家族主要成员有 RhoA、 RhoB、 RhoC 等， 其中最重要的是 RhoA。 Rho 激酶属于丝氨酸 ／苏氨 酸蛋白激酶家族成员， 是 RhoA 下游最主要的信号 分子 [24]。 Rho 激酶信号通路在细胞的收缩、 增殖、 迁移和基因表达等各种细胞生理功能上起重要作 用 [25－27]。 Rho 激酶的高表达或过度激活与包括肺动 脉高压在内的许多心脑血管疾病的发生发展密切 相关， Rho激酶正成为肺动脉高压治疗的新靶点。 3．1 有关 Rho激酶抑制剂的基础研究 有学者使用 Rho 激酶抑制剂法舒地尔（fasudil） 对野百合碱（monocrotaline， MCT）诱发的 PAH 大 鼠模型 （MCT 模型 ）进行 PAH 的预防和治疗研 究 [28]。 在给大鼠投用 MCT 诱发 PAH 的同时开始给 大鼠投用法舒地尔， 结果发现大鼠的生存率有明 显的改善。 随后， 给已发生肺动脉高压的 MCT 大 鼠投用法舒地尔， 结果大鼠的生存率也有改善 。 407· · 临床儿科杂志 第 27卷第 5期 2009 年 5月 J Clin Pediatr Vol．27 No．5 May ． 2009 在 MCT 模型中， 大鼠肺动脉的 Rho 激酶活性增 强， 内皮细胞功能减低， 血管平滑肌处于过度收缩 状态。 该研究组织学检查结果还表明法舒地尔可抑 制 MCT 大鼠的肺动脉中层肥厚和细小肺动脉的肌 化。 另外， 经口服用法舒地尔还对缺氧引起的肺动 脉高压小鼠有治疗作用[29]。 经呼吸道吸入法舒地尔 对其他原因造成的肺动脉高压大鼠也有降低肺动脉 压的作用[30]。 3．2 Rho激酶抑制剂治疗肺动脉高压的临床研究 在应用 Rho 激酶抑制剂治疗肺动脉高压的临 床研究中， Fukumoto 等 [31]对吸入氧气、 一氧化氮 及口服钙通道阻滞剂治疗效果不佳的重度 PAH 患 者， 静脉点滴法舒地尔治疗， 结果发现法舒地尔可 有效降低肺血管阻力。 Rho 激酶可能与形成 PAH 的病理生理机制有关， 如内皮细胞功能障碍， 肺血 管壁病理改变以及肺动脉持续收缩状态等。 有关 Rho 激酶在 PAH 发病中所起的作用还有很多未明 之处。 今后若能在临床试验中证明 Rho 激酶抑制 剂对 PAH 的长期治疗效果， 那么， Rho 激酶抑制 剂将成为治疗 PAH的新选择。 综上所述， PAH 是发病机制复杂的一组病理 生理综合征， 临床预后很差， 最终进展至右心衰竭 而死亡。 近几年在肺动脉高压病理生理学和分子生 物学方面取得的较为突出的进展， 促进了药物治疗 的发展， 也给肺动脉高压患者带来新的希望。 参考文献： ［1］ Nichols WC， Koller DL， Slovis B， et al． Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32 ［J］． Nat Genet，1997，15（3）：277－ 281． ［2］ Morse JH， Jones AC， Barst RT， et al． Mapping of familial primary pulmonary hypertension on locus （PPH1） to chromosome 2q31 －q32 ［J］． Circulation， 1997，95（12）：2603－2606． ［3］ Deng 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