慢性淋巴细胞性白血病2011NCCN指南

null慢性淋巴细胞白血病 2011年NCCN诊疗指南解读 慢性淋巴细胞白血病 2011年NCCN诊疗指南解读 慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤(CLL／SLL)慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤(CLL／SLL) 以单克隆、成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织不断蓄积为特征．并产生相应临床症状的一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病。 nullCLL和SLL均为起源于单克隆、成熟小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病。 两者区别： CLL临床多为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病样表现。 CLL仅为B细胞疾病，以前所谓的T-CLL目前归为T细胞幼淋细胞白血病(PLL)。 SLL多为淋巴结、器官肿大的淋巴瘤样表 现。 诊断诊断标准CLL诊断的最低是持续性(3个月)的外周血B淋巴细胞≥5×109／L(如外周血B细胞<5×109／L同时伴有骨髓浸润所致血细胞减少或疾病相关症状者也诊断为CLL)，并且B细胞的克隆性需要经过流式细胞术确认。 null外周血涂片特征性的形态学为成熟小淋巴细胞，可能混有大而不典型的细胞、分裂细胞或最多不超过55％的幼淋细胞。 如果外周血幼淋细胞在淋巴细胞中的比例≥55％，则诊断为PLL。 对于外周血存在克隆性B细胞，但B细胞数<5×109／L，同时不伴有淋巴结肿大(<1．5 cm)和器官肿大、血细胞减少和其他疾病相关症状的患者，诊断为单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)。 nullSLL的诊断需符合： 淋巴结肿大和(或)脾脏大 无骨髓浸润所致血细胞减少 外周血B淋巴细胞<5×109／L 典型的免疫表型(同CLL) 同时尽可能组织病理学证实 免疫表型免疫表型CLL的典型免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20dim、sIgdim和cyclin Dl-；部分患者免疫表型不典型(sIgbright 、CD20bright 或CD23-/dim) 由于部分套细胞淋巴瘤(MCL)可能CD23+等，所以对所有患者特别是免疫表型不典型者，需要进行cyclin Dl的免疫组织化学染色和(或)利用荧光原位杂交(FISH)检测t(11；14)与MCL相鉴别。 预后相关指标 预后相关指标 NCCN推荐对初诊CLL利用细胞遗传学技术(常规核型分析或FISH)检测t(11；14)、t(11q；v)、+12、del(1 lq)、del(13q)、del(17p)等染色体异常。 单纯del(13q)的cLL患者预后较好 染色体正常和+12预后中等 伴del(1 lq)或del(17p)的患者预后差，特别是del(17p)患者预后最差 CLL疾病发展过程中可能获得新的遗传学异常，对于疾病进展、复发、耐药的患者在开始新的治疗前应再次进行细胞遗传学评估。 null初诊CLL患者进行免疫球蛋白可变区基因(IgVH)突变状态检测和利用流式细胞术或免疫组织化学检测CD38和ZAP70的表达。 IgVH突变状态(以2％突变为判定标准)是主要的预后指标，不具有IgVH突变的患者预后明显差于突变患者。 VH3-21基因是独立于IgVH突变状态的不良预后标记。 CD38(>30％)和ZAP70(>20％)高表达亦是CLL预后的不良因素，但由于ZAP70检测尚未标准化，因此除了临床试验，不推荐常规检测。 相关检查 相关检查 初诊cLL患者必须进行以下检查项目： 体格检查：特别是淋巴结区域(包括咽淋巴环)和肝脾的大小 体能状态； B症状：盗汗(透湿性出汗)、非感染性发热(连续3 d体温超过38℃)、体质量减轻(6个月内体质量减轻10％)； 血常规检测，包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数等； 血清生化检测，包括乳酸脱氢酶等； 预期使用抗CD20单抗的患者检测HBV； 如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗的患者，多孔动脉造影术(MUGA)扫描或超声心动图检测； 育龄女性化疗前妊娠试验。 null特殊情况下检测项目：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接Coombs试验；治疗前胸部／腹部／盆腔CT(特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结)；B2-微球蛋白；尿酸；治疗前单侧的骨髓活检(±涂片)；生育和精子库相关问的讨论等。CLL不推荐PET-CT常规检查，但对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET-CT以指导淋巴结活组织检查部位。 治疗 治疗 与急性白血病不同，并不是所有确诊CLL的患者都必须立刻进行治疗，大约l／3初诊CLL患者经过规范的临床评估后并不需要积极治疗，采用“观察与等待”策略。 治疗指征治疗指征(1)符合并愿意参加临床试验(尤其对于预期使用传统治疗无法治愈的CLL患者．推荐一线参加临床试验)； (2)严重的疾病相关症状：严重疲乏、夜间盗汗、体质量减轻和非感染性发热； (3)终末器官功能受损； (4)进行性巨块型病变(脾脏肋缘下>6 cm，淋巴结>10 cm)； (5)淋巴细胞倍增时间≤6个月； (6)进行性贫血； (7)进行性血小板减少； (8) 以往NCCN指南均强调单纯的淋巴细胞绝对计数(ALC)并不是CLL治疗的指征，但是201l版指南对此作出了新的说明，如果患ALC>(200—300)×109／L或者存在白细胞淤滞相关症状，即使不存在其他治疗指征也可考虑治疗。弥漫大B细胞／霍奇金淋巴瘤转化等Richter转化患者必须尽快治疗。 分层治疗 分层治疗 具有治疗指征的患者首先需要根据FISH结果分层。 无del(17p)或del(11q)的患者推荐进行传统化疗±免疫治疗 其中≥70岁或存在严重伴随疾病【疾病累积评分(CIRS)>6分】的患者大多数推荐单药或小剂量化疗为主的治疗，具体为苯丁酸氮芥±泼尼松；苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)；CP(环磷酰胺+泼尼松)方案±利妥昔单抗；阿仑单抗；利妥昔单抗以及氟达拉滨±利妥昔单抗以及克拉屈滨等； 对于年龄<70岁或者虽然≥70岁但是没有严重伴随疾病(CIRS<6分)的患者推荐使用免疫化学联合治疗，主要方案为FCR(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)、FR、PCR(喷司他汀+环磷酰胺+利妥昔单抗)，201 1版指南对于此类患者已经不再推荐使用单药方案。 null对于部分虚弱并有严重伴随疾病不能耐受嘌呤类似物的患者推荐只用苯丁酸氮芥±泼尼松、单药利妥昔单抗或激素冲击疗法。 对于复发或者难治患者，如果患者初始治疗持续缓解>3年，推荐使用原方案继续治疗；缓解期<2年的患者根据年龄可以尝试FCR、PCR、大剂量甲泼尼龙(HDMP)Ofatumumab、CHOP、HyperCVAD、剂量调节的EPOCH或OFAR等方案治疗。 nullCLL患者存在del(17p)：对目前所有治疗疗效不满意，首先推荐参加临床试验，NCCN推荐FCR、FR、HDMP、阿仑单抗±利妥昔单抗或苯达莫司汀±利妥昔单抗等方案。 对于获得CR／PR的患者如果具有HLA完全匹配的供者且身体适宜．推荐进行包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植； 对于复发难治的del(17p)患者可以考虑CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿仑单抗±利妥昔单抗、大剂量地塞米松或苯达莫司汀等方案。 nullCLL患者存在del(11q)：del(11q)患者对于烷化剂较为敏感，因此临床推荐使用含有烷化剂的联合化疗方案。 ≥70岁或存在严重伴随疾病的<70岁的患者推荐苯丁酸氮芥±泼尼松、BR、CP±利妥昔单抗、减低剂量的FCR、阿仑单抗或利妥昔单抗； <70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者推荐化学免疫治疗：FCR、BR或PCR； 对于获得PR的患者如果具有HLA完全匹配的供者且身体适宜，推荐进行包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植； 复发难治del(11q)患者：持续缓解>3年。治疗同一线方案；持续缓解<2年患者的治疗方案基本同无del(17p)或del(1 lq)的复发难治患者。 null对于经过病理学检查确诊存在向弥漫大B细胞／霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期不超过1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案(2011版NCCN推荐治疗方案在弥漫大B细胞淋巴瘤方案的基础上添加了R-Hyper-CVAD方案)，并且如果存在HLA完全匹配供者，推荐考虑包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植。 支持治疗 支持治疗 此CLL患者存在较大的各种病原体感染风险，对于机体免疫球蛋白偏低的患者建议输注丙种球蛋白至IgG谷值维持在5.0g/L左右以提高机体非特异性免疫力; 对于使用嘌呤类似物或阿仑单抗治疗的CLL患者由于感染风险很高，必须密切监测各种病毒指标，特别对于使用阿仑单抗的CLL患者由于存在较高CMV感染的风险，故推荐至少每2～3周PCR检测CMV病毒负荷，必要时予以更昔洛韦口服或者静脉预防性治疗null推荐CLL患者每年接种流感疫苗(利妥昔单抗使用后9个月内，由于B细胞没有恢复，接种效果不佳)，每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种； 推荐所有输注的血制品进行辐照以防止输血相关的移植物抗宿主病(GVHD)的发生； 如果发生自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症(ITP)等自身免疫性血细胞减少症，推荐使用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉丙种球蛋白、环孢素A、脾切除等治疗，ITP患者还推荐艾曲波帕薄膜衣片(eltrombopag)和罗米司亭(romiplostim)治疗。 疗效评价 疗效评价 CLL的疗效评价体系: 根据临床症状(B症状)和体征(淋巴结和肝脾大)以及常规实验室检测指标(血细胞计数和骨髓形态学)来评判治疗的效果. 目前NCCN仍然没有引入利用流式细胞术或定量PCR方法检测是否存在克隆性B细胞[微小残留病(MRD)]来判断疾病是否属于完全缓解。但是已有部分文献报道显示经过治疗后MRD阴性(流式细胞术检测克隆性B细胞)的CLL患者生存期优于MRD阳性的患者。