他汀类药物对糖尿病肾病保护机制的研究进展

医学临床研究 2008年 1O月 第 25卷 第 1O期 J Clin Res，Oct．2008，Vol 25．№10 · 综述与讲座 · 他汀类药物对糖尿病肾病保护机制的研究进展 陈姝 君 陈海平 (首都 医科大学附属北京友谊医院综合科 ，北京 100050) [关键词] 糖尿病肾病／药物疗法； 降血脂药／药理学； 综述文献 [中图分类号] R692．39 [文献标识码] C [文章编号] 1671—7171(2008)10—1900—04 糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)作为糖尿 病严重的微血管并发症之一，晚期可发展为终末肾功 能衰竭(end-stage renal failure，ESRF)，最终导致患者 死亡，成为严重危 害人类生活并威胁人类生命的疾 病。近年来他汀类药物对 DN肾脏的非降脂保护作 用逐渐受到重视。本文就他 汀类药物对 DN肾脏的 非降脂保护作用机制研究进展作一综述。 1 他汀类药物的种类及功用 1976年从真菌代谢产物中提取出第一个他汀 类分子美伐他汀(meuastatin)，标志着他汀类药物的 问世。此后分离及合成了一系列他汀类药物，目前 全球开发的他汀类药物已有 12个品种 ，包括洛伐他 汀(1ovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐他 汀 (atorvastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)等。他 汀类 药物为 3一羟基一3一甲基戊 二酰辅酶 A(3-hydroxy一3一 mathylg1utary1一CoA，HMG—CoA)还 原 酶 抑 制 剂 (HMG—CoA reducase inhibitor，HRI)，HM G—CoA 还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，HRI主要通 过对 HMG-CoA还原酶的抑制，使血清总胆 固醇 (total cholesterol，TC)合成减少，同时增加低密度 脂蛋白(1ow density lipoprotein，LDL)代谢，降低血 清中LDL胆固醇(LDL—c)水平，并有降低甘油三酯 (triglyceride，TG)、升高高密度脂蛋白胆 固醇(high density lipoprotein，HDL—C)，发挥其调脂功能。 另一方面 ，HRI对 HMG-CoA还原酶的抑制，还 使甲羟戊酸 (mevalonic acid，MVA)途径受 阻，MVA 的代谢产物焦磷酸法尼酯(farnesyl pyropho sphate， FPP)和 焦 磷 酸 =牛 儿 酯 (geranylge ranyl pyropho sphate，GGPP)的生成下降，抑制小分子 GTP结合蛋 白的异戊二烯化修饰。而小 G蛋白异戊二烯化是其 转译后具有生物活性所必需 的，它参与了细胞生长增 殖 、炎症反应及细胞外信号向核内的传递等多种细胞 内信号传递系统。因此，HRI对此途径的抑制，产生 了一系列非降脂的直接保护作用。 E6] Cushman WC，Ford CE，Cutler JA，el a1．For the ALI HAT Collaborative Research Group． Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings： the antihypertensive and lipid lowering and treatment to pre [1O] vent heart attack trial(ALLHAT)[J]．J Clin Hypertens， 2002；4(6)：393—404． [7] Franklin SS，Pio JR，Wong ND，el a1．Predictors of new-on— set diastolic and systolic hypertension： the Framingham Heart Study[J]．Circulation，2005，111(9)：1121—1127． [11] E8] Franklin SS，Barboza Michael G，Pio JR，el u1．Blood pres— sure categories， hypertensive subtypes，and the metabolic syndrome[J]．J Hypertens，2006，24(10)：2009—2016． [93 Domanski M，Mitchell G，Pfeffer M，el a1．MRFIT Re— search Group．Pulse pressure and cardiovascular disease—re * 通讯作者 ，E—mail：chp3@sina．COIn 蛾 ～一 一～一～一一～一一 一一 ～一～一一一～一一 ～～ 一一一一一～一一一 一一 ～～一一一一～一一 ～一 ～一一～一～一一一 医学临床研究 2008年 1o月 第 25卷 第 lo期 J Clin !!， cI_ ， ! ! 2 他汀类药物对糖尿病 肾病的肾脏保护作用 DN患者常伴有脂代谢异 常，血脂代谢 异常尤 其血清 TC及 LDL—C水平 的增高 ，是 2型糖尿 病 (diabetes mellitus type 2，2-DM)和 DN进展的一项 独立危险因素。动物试验及 临床研究均证实 ，HRI 可以通过 降低 DN 血脂水 平，减轻 肾小球 滤过 率 (glomerular filtration rate，GFR)的下降 ，延缓 肾功 能不全的进展 ]。以往人们多关注 HRI通过发挥 降脂作用保护 DN肾脏，近年来，HRI不依赖降脂 的“多效性作用”(pleiotropic effects)越来 越受到重 视。HRI能通过降脂以外的多种机制明显改善肾 脏病理变化，发挥其对 DN 肾脏的非降脂保护作 用 。 3 他汀类药物对 DN肾脏的非降脂保护作用机制 3．i 抑制 系膜 细胞增 殖，影响细胞外基质 (extra— cellular matrix，ECM) DN 的主要病理特征 为。肾 小球系膜细胞增殖 、系膜增宽 、基底膜增厚 、细胞外 基质 (ECM)堆积以及 由此引起 的肾小球硬化 。对 DN 肾小球 系膜 细 胞增 殖及 ECM 积 聚 的影 响是 HRI发挥其 直接 肾脏保 护作用 的重要 途径 之一。 HRI阻断小 G蛋白异戊二烯化，使下游细胞 内信号 转导途径和转录 因子 的活化 受抑 ，干 扰 MARK通 路级联激活、SAPK／JNK和 p38 MAPK 的活化 ，导 致效应基因表达下调，细胞周期改变 ，细胞增殖受到 抑制。研究表 明，p38MAPK激活 引起 细胞生长 · 增殖 ·分化 ，可能是糖尿病血管并发症发生发展的 共同通路l_4]。国内学者发现斯伐他汀可以通过抑制 糖尿病大鼠肾小球 系膜细胞 p38MAPK信号通路 ， 减少转化生长因子一 (transforming growth factors— type beta，TGF—p)的表达 ，减少 ECM 合成 ，促进其 降解 。 HRI还能抑制高糖 培养下 肾小球 系膜 细胞 血 管紧张素 1I(angiotensin I／，Ang Ⅱ)、TGF—fj的表 达、分泌，继而影响肾上腺髓质 素(adrenomedullin， AM)的分泌 ，使系膜细胞增殖减弱、凋亡增强 、基质 生成减少l 。Chen HC等 ]发现普法他 汀可 以抑 制高糖培养 肾小球系膜细胞纤连蛋 白(fibronectin， FN)mRNA表 达，减少 ECM 堆积。Banes—Berceli AK等Es]在体外 肾小球 系膜细胞培养及 STZ糖尿 病大 鼠动 物试 验 中，均 发 现 辛 伐 他 汀 可 以抑 制 JAK2一STAT级联信号通路的活化及 Ⅳ型胶原的产 生 ，抑制系膜细胞增殖及系膜 区的扩增。 3．2 改善 内皮细胞功能，调节 肾脏血流 内皮细胞 是肾小球固有细胞之一 ，具有复杂的生理功能 ，能分 泌多种血管活性物质 ，在保持血管张力、抑制血小板 聚集、降低 内皮通透性及减少黏 附分子表达等多方 面发挥着重要作用 。动物实验显示，肾小球毛细血 管内皮细胞功能障碍(endothelial dysfunction，ET— DF)会导致肾小球基底膜和系膜病变 ，是 引起 肾小 球硬化的始动因素之一 。研究表明 DN 肾小球毛细 血管内皮细胞功能障碍是多因素相互作用的结果， 目前认为 HRI主要是通过减少血管收缩因子内皮 素一1(endothelin一1，ET一1)的合成、增加血管舒张因 子一 氧化氮 (nitrogen monoxidum，NO)的生物活 性，改善内皮细胞功能，但机制尚未完全明了。 ET一1是目前已知的作用最强和持久的缩血管 物质 。ET一1在 DN中起着重要作用 ，高糖致内皮功 能障碍 ，ET-1水平 增 高 ，进 一 步加 速 肾脏 损 伤。 Tsunekawa T等 ]通过临床试 验发现 ，糖尿病患者 口服西立伐他汀 ，可以改善受损的内皮细胞功能，而 血脂未受影响。Economides PA等口。。发现阿托伐 他汀可使 2-DM或有 2一DM发病倾向的患者，ET一1 水平明显下降 ，从 而改善 内皮细胞功 能。NO是人 体内最重要的血管舒 张因子之一 ，在维持 肾脏血流 灌注和肾小球滤过中有着重要的作用 。NO可扩张 肾小球入球、出球动脉 ，降低 肾血管阻力，改善 肾脏 血浆流量(renal plasma flow，RPF)和 GFR，从而对 于 DN维持 良好 的血管张力及血流动力学状态有着 重要意义 。Mason JCI1u发现 HRI可以上调 和稳定 内皮 细 胞 一 氧 化 氮 合 酶 (nitricoxide synthase， NOs)，增加 NO的产生。Ding QF等口 显示高糖 致血管 内皮细胞 GTPCH1活性减 低，BH4表达下 降，而阿托伐他汀可以直接刺激 BH4合成，改善内 皮型一 氧化氮合 酶 (eNOS)功能。Zeng I 等 3]还 发现辛伐他汀可以通过抑制 Rho A活性及 MLC磷 酸化，调节血管 内皮生长 因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)，改善 肾小球 内皮 细胞通透 性 。 3．3 保护足 细胞 近年来 ，随着对 肾小球滤过屏障 的深入研究 ，作 为 肾小球滤 过屏 障的重要 结构 成 分一 足细胞，其在 DN发生发展中的作用越来越 受到重视。研究表明，DN早期即能观察到足细胞 病变 ，如足细胞脱落、数 目减少和肾小球基底膜的裸 露 ，从而导致肾小球组织形态学发生一系列变化 ，进 而促进和加速肾小球硬化 。DN时足细胞表 面标志 蛋白的丢失，足细胞的凋亡以及分泌 VEGF的增加 等均可 以使蛋白尿增加、基底膜增厚 、ECM 堆积及 医学临床研究 2008年 10月 第 25卷 第 l0期 J Clin Res，Oct．2008，Vol 25，№10 肾功能衰竭 ，而 HRI对高糖环境下足细胞发挥 了特 殊 的保 护 作 用口 。Sandra Blanco等口朝发现 ，在 OZR糖尿病大鼠模型中，阿托伐他汀可通过其降脂 及非降脂作用延缓足细胞损伤，改善肾脏病变。国 内亦有学者在 STZ糖尿病大鼠动物模型中，通过观 察足细胞形态及超微结构的改变初步证实 ，阿托法 他汀可以减少 STZ糖尿病大 鼠足细胞损伤标 志蛋 白 desmin的表达 ，改善足细胞病理形态 ，延缓 DN 足细胞损伤而血脂水平无改变 l¨ 。亦有研究表 明 辛伐他汀除了可 以降低 血清 TC外，还可以增加糖 尿病大 鼠足细胞表面标志蛋 白 nephrin mRNA 的 表达 ，降低尿蛋白的排泄，但其具体机制 尚有待于进 一 步研究 " 。 3．4 减轻 肾小管间质损伤 DN 的基本病理特征 除了肾小球病变外还包括肾小管间质的改变及其纤 维化 。新近研究发现，DN 。肾小管问质改变可先于 肾小球病变，而 目前对 DN发病机制及防治机理的 研究主要集中在肾小球，对肾小管问质的研究却比 较有限。肾小管 间质的损伤，与 DN肾功能 的恶化 密切相关。研究发现 ，对 2一DM 大鼠给予小剂量氟 伐他汀治疗 6周 ，可 明显抑制肾小管 问质细胞表达 转录因子 AP一1的前体 c—Jun蛋白，减少蛋白尿，从 而减轻肾功能恶化程度_1 。辛伐他汀能 明显减低 DN大 鼠尿 中肾小 管间质损伤敏感蛋 白 RBP的排 泄l_1 ，亦能明显减少 1一DM 大鼠肾小管上皮细胞 内 a—SMA的表达，抑 制 肾小 管上皮 细胞发生 表型转 化 ，从而减轻肾问质纤维化 。Hikaru Koidel2l¨报 道 ，匹伐他汀可降低 DN患者近端 肾小管肝脂肪酸 结合蛋白(L—FABP)的排泄，改善早期 DN小管问 质的损伤。HRI减轻 DN 。肾小管 间质损伤可能 的 机制为抑制小 G蛋 白异戊二烯化 ，从而影响重要蛋 白分子的活性及细胞因子的表达，但其确切机制还 有待于研究。 3．5 抑制炎症反应 肾脏 固有细胞及炎症细胞合 成和分泌多种炎症介质参与炎症反应 ，是引起和加 速 DN发展的重要 因素之一。HRI可以抑制 2-DM 炎症介质的表达口 ，抑制炎症细胞活化和各种炎症 因子 释放 (如 IL一6、IL一8、MCP一1、TNF—a、M—GSF、 VCAM一1、ICAM一1等)，可能是其发挥抗炎作用保 护 DN 肾脏 的机制 之一。核 因子一KB (nuclearfac— tor—kappaB，NF-~B)是一种参与免疫 炎症反应基 因 调控的重要核转录因子，它可参与调控多种炎症细 胞的基因转录表达 ，促进 多种炎症 因子 的激 活，与 DN的发病密切相关 。许多重要炎症因子如单核细 胞趋化蛋 白一1(monocyte chemoattractant protein， MCP一1)、细胞 间黏 附分 子一1(intercellular adhesion molecule，ICAM一1)等基因启动子中含有 NF—KB结 合位点 2¨ 。糖尿病时异 常活化 的 NF一-cB通过上调 肾组织 MCP 1、ICAM一1的表达，促进单核巨噬细胞 肾组织浸润 ，参与 DN发生发展 。HRI可 以通过降 低糖尿病大鼠肾小球中的 NF一 B活性 ，下调 ICAM一 1表达和巨噬细胞浸润而发挥抗炎作用 。阿托伐他 汀能抑制糖 尿病大 鼠肾组织和外周血单个 核细胞 (peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中 NF一 B活性 ，减少肾组 织单 核细胞浸润及 FN表 达，使 尿蛋 白排泄及血清肌酐水平明显减低 ，抑制炎症反 应保护 DN肾脏 。 3．6 降低细胞 因子、炎症 因子的表达 多种细胞因 子共同参与 ，在 DN发病中发挥着不可忽视的作用 ， 包括 TGF—t71、血 小板 源 性 生 长 因 子 (platelet-de— rived growth factor，PDGF)、胰 岛素 样 生 长 因子 (insulin—like growth factor，IGF)、VEGF、IL一1、 MCP一1、ICAM一1等 均 参 与 了 DN 的 发 生 发 展 。 HRI可影响多种细胞因子的生成表达。其中 TGF— 1是 目前研究较多的细胞 因子之一 。Kim 等 钉给 予 STZ糖尿病大鼠洛伐他汀治疗 4d后，发现洛伐 他汀即可减少肾小球 中 TGF-~I表达 ，减轻 肾小球 肥大，减少尿白蛋白排泄率，提示 HRI可通过抑制 肾小球 TGF— 1的表达延缓早期 DN的进展。辛伐 他汀可以通 过影响 TGF一~l／Smad信号通路 中的不 同环节 ，显著降低糖尿病大 鼠 TGF一131的表达，减少 ECM 合成 ，降低蛋 白尿 ，而血清 TC和 TG无明显 变化 。 。 3．7 抗氧化作用 糖尿病时，体内自由基产生增 加 ，活性氧簇 (reactive oxygen species，ROS)增多 ， 机体抗氧化防御能力降低，氧化应激水平升高。氧 化应激参与晚期糖基化终产物 (AGES)的形成 ，而 AGES与其受体相互作用后 又可刺激 氧化应激 反 应 ，致 自由基 生成增 多 ，于是 形成 恶性 循环 ，促 进 DN的发展。HRI能降低早期糖尿病大鼠肾脏的氧 化应激水平。HRI可以通过减少 Racl蛋 白的异戊 二烯化，下调高糖条件下 NADPH氧化酶 NOX4表 达，抗氧化应激 ，减少 AEGS，延缓高糖诱导 的。肾小 球硬化进 展，改善 肾功能l2 。 。国 内学者发现 ，普 伐他汀能减轻高糖环境培养 肾小球系膜细胞的过度 增殖 和氧 化损 伤 ，明显 降低 丙二 醛 (malondialde— hyde，MDA)含量，显著增加系膜 细胞谷胱甘肽 (glutathione，GSH)、超 氧化 物歧化 酶 (superoxide dismutase，SOD)等抗氧化酶的表达，提高细胞抗氧 化能力_ 。 医学临床研究 2008年 1o月 第 25卷 第 10期 J Clin Res，Oct．2008，Vol 25，NQ10 4 结语 在对 DN 肾脏 的保护作用上 ，HRI除 了传统 的 降脂作用外 ，还具有抑制系膜细胞增殖 、影响 ECM、 改善内皮细胞功能、调节 肾脏血流、保护足细胞 、减 轻肾小管间质损伤、抑制炎症反应等非降脂作用 ，从 而降低蛋 白尿，改善肾功能 ，延缓 DN 肾小球硬化的 发展，在 DN治疗中发挥重要作用 ；但是也存在着一 些不 良反应 ，如肝功 能损伤、横纹肌 溶解等 。HRI 对 DN 的肾脏保护作用尤其非降脂作用及其机理还 有待于更多动物研究及 临床试验来进一 步阐明，并 将其更好 的运用于临床 DN的防治中。 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [1O] [11] [12] [参 考 文 献] 贾忠辉，刘志红，郑敬民，等．大黄酸和辛伐他汀对 db／db糖 尿病小鼠脂代谢紊 乱和肾脏保护作用 的比较[J]．肾脏病与透 析 肾移植杂志 ，2006，15(3)：233 239． A．thyros VG ，Papageorgiou AA ，Elisaf M ，et a1． Statins and renal function in patients with diabetes mellitus[J]．Curr Med Res Opin ，2003，l9(7)：615-617． Khalid A1lmuti，R．ola Rimawi，亡)aniel Spevack，et a1．Effects of statins beyond lind lowering：potential for clinical benefits LJJ．／nt J Cardiol，2006，109(1)：7 15． 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