06第六章　芳酸及其酯类药物的分析

nullnull第六章　芳酸及其酯类药物的分析Analysis of Aromatic carboxylic acids & estersContentsContents4Chemical structure & feature123IdentificationDetection of specific impurities Assay第一节 水杨酸类第一节 水杨酸类 1阿司匹林 aspirin 2对氨基水杨酸钠 PAS-Na 3双水杨酯 salsalate 4贝诺酯 benorilate水杨酸 SA salicylic acid结 构 式结 构 式第二节 苯甲酸类第二节 苯甲酸类1. 苯甲酸钠 sodium benzoate2. 甲芬那酸 mefenamic acid 3. 羟苯乙酯 ethylparoben4. 丙磺舒 probenecid苯甲酸 benzoic acid结 构 式结 构 式第三节 其他芳酸类第三节 其他芳酸类12氯贝丁酯 clofibrate布洛芬 ibuprofen结 构 式结 构 式特 点特 点均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团 分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同null三氯化铁反应鉴 别nullnull⊙重氮化偶合反应 具体方法见芳香胺类药物的鉴别 ⊙氧化反应⊙异羟肟酸铁反应nullnull⊙水解产物的反应⊙分解产物的反应⊙UV特征吸收 ⊙IR吸收光谱null特殊杂质的由来与方法检查Acetyl Salicylic AcidSA⊙Aspirin生产工艺null SA炽灼残渣苯酚易碳化物溶液的澄清度　重金属Aspirin⊙Aspirin⊙PAS-Na⊙PAS-Na间氨基酚 Ch.P 样品3.0g用乙醚提取，加入H2O， 用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成 杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30ml USP HPLC法 C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L) -CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g) (425：425：150)　　 254nm检测　内标：磺胺 null 供试品自身对照法BP（1998）反相TLC 高低浓度对比法 取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。 ⊙羟苯乙酯⊙氯贝丁酯⊙氯贝丁酯对氯酚（0.0025%） 挥发性杂质（0.5%） GC法　5%SE-30 2m　160℃， N2　FID 杂质以归一化法求得含量测定含量测定⊙酸碱滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制剂为例 苯甲酸　pKa 4.20 水杨酸　pKa 2.98　酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可采取直接滴定法直接滴定法 直接滴定法 pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解本法特点：简单注意点：若SA不合格，不宜采用本法Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysis水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysisUSP23方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4 两步滴定法 Two-step titration两步滴定法 Two-step titration用于Aspirin片测定 片剂中有稳定剂水解产物 水杨酸SA HAc为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法null第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc⊙双相滴定法 Titrimetry in two phases⊙双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸钠的测定 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断 因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法null⊙柱分配色谱-紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr. ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定ASA与SA 如USP用柱分配色谱-UV测定ASA CapsulenullColumn Partition Chromatography, CPC阿司匹林栓 Aspirin suppositories阿司匹林栓 Aspirin suppositories测定法 咖啡因乙醇溶液4mg/ml2.0ml⊙HPLC血清中ASA&SA的测定 C18 甲醇-水-正丁醇 (30:20:1) 237nm 内标：苯甲酸 色谱条件 血清样品的处理 HPLC图血清中ASA&SA的测定血清样品100 μl →加入HClO4(30%) 50 μl 、不同浓度ASA& SA对照品稀释液、内标(各浓度均为10 μg/ml→混合2min→离心→进样 0.溶剂峰　1.ASA　2.内标物　3.SA