重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)

中华内科杂志2(X)7年 11月第46卷第 11期 ChinJInteoMed，Novenl】〕er2007，Vol46，No.11 .与讨论 · 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗(2007) 中华医学会重症医学分会 ICU患者是侵袭性真菌感染(invasivefun列 infections， IFI)的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病 因之一。当前，国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病 (invasiv。fung滋disease，IFD)，对此尚有争论。为使重症医 学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，中华医学会重症 医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床 实践，制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，旨 在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。 一、Icu患者IFI的流行病学 1.ICu患者IFI的发病率:在过去的几十年中ICu患者 IFI的发病率不断升高，占医院获得性感染的8%一巧%。 以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI 最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌 血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示，器官移植 受者真菌感染的发病率为20%一40%，而AIDS患者发生真 菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施 越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的 发病率仍呈明显上升趋势。 2.ICU患者IFI的重要病原菌:ICU患者IFI的病原菌主 要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中 白念珠菌是最常见的病原菌(占40%一60%)。但近年来非 白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感 染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有IFI的 5.9%一12.0%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境 中，其抱子飘浮于空气中易被患者吸人。曲霉属中最常见的 是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。另外， 赛多抱霉属、镰抱霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染 率亦有所升高。 3.ICU患者IFI的病死率:Icu患者IFI的病死率很高， 仅次于血液系统肿瘤患者。 侵袭性念珠菌感染的病死率达30%一60%，而念珠菌 血症的粗病死率甚至高达40%一75%，其中光滑念珠菌和 热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其他念珠菌。 尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率 高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。 4.ICU患者IFI的高危因素:在ICU中，IFI除了可发生 于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者外，更 通信作者:于凯江，哈尔滨医科大学附属第二医院ICU，巧0086 Email:drkaijiang@sohu.com 多的则是发生于之前无免疫抑制基础疾病的重症患者，这与 疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱 有关。 与其他科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解 剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种体腔和 血管内的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更 多的皮肤、戮膜等解剖生理屏障损害，故使得正常定植于体 表皮肤和体腔豁膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌 易于侵人原本无菌的深部组织与血液。 ICu患者IFI的高危因素主要包括:(1)ICu患者病情危 重且复杂;(2)侵人性监测与治疗手段的广泛应用;(3)应用 广谱抗菌药物;(4)常合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤 等基础疾病;(5)糖皮质激素与免疫抑制剂在临床上的广泛 应用;(6)器官移植的广泛开展;(7)肿瘤化疗/放疗、HIV感 染等导致患者免疫功能低下;(8)随着ICU诊治水平的不断 提高，使重症患者生存时间与住ICU的时间延长。 二、IFI常见病原真菌的特点 引起IFI的病原体可分为两类:真性致病菌与条件致病 菌。前者仅由少数致病菌组成，主要包括组织胞浆菌与球抱 子菌，它们可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下的患者中 引起疾病。在免疫功能受损的患者中，由真性致病菌所致的 感染常为致命性的。条件致病菌主要包括念珠菌与曲霉，多 侵犯免疫功能受损的宿主。念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉是最 常见的引起IFI的病原菌。 1.致病性念珠菌:念珠菌是最常见的一类条件致病菌， 常见的致病性念珠菌(假丝酵母菌)有:白念珠菌、热带念珠 菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、 葡萄牙念珠菌。 念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，除光滑念珠菌 外，大部分念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上均可产生假菌丝 及芽抱，白念珠菌还可产生厚膜抱子。在37℃血清中培养 2一3h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。 念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作为人体 的正常菌群，只有在机体防御机制受损时才会致病。其毒力 由多种因素决定，包括念珠菌与组织的勃附性、念珠菌酵母 相一菌丝相的双相性等，同时念珠菌感染与机体防御功能密 切相关。 2.致病性曲霉:曲霉为条件致病菌，致病性曲霉的种群 主要包括烟曲霉、黄曲霉和土曲霉等。曲霉的鉴定主要依赖 形态学特征:通常以菌落形态和分生抱子头的颜色进行群的 划分;然后以分生抱子的形态和颜色、产抱结构的数目、顶囊 中华内科杂志2007年 11月第46卷第 11期 ChinJInternMed，November2007，Vol46，No.11 的形态以及有性抱子的形态等进行种的鉴定。培养条件应 标准化，常用的培养基为察氏琼脂或察氏酵母浸膏琼脂。 曲霉抱子2一5卜m大小，易在空气中悬浮。吸人抱子后 可引起曲霉病，肺和鼻窦最易受累，依据宿主的免疫状态可 产生多种不同的临床类型。对免疫功能正常的个体，曲霉可 成为过敏原或引起肺或鼻窦的限局性感染;对免疫功能严重 受损者，曲霉可在肺或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其 他器官。 3.致病性隐球菌:隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致 病菌，它包括两个变种，即新生隐球菌新生变种和格特变种， 前者广泛分布于世界各地，常存在于鸽粪等鸟类的排泄物 中，几乎所有的AIDS患者并发的隐球菌感染均是由该变种 引起;后者主要分布于热带、亚热带地区，可从按树中分 离到。 新生隐球菌培养产生奶油色酵母样菌落，显微镜下可见 球形或椭圆形酵母细胞，直径2一5林m，第一代培养物有时 可见小的荚膜。脑脊液直接涂片可见隐球菌的酵母细胞有 较宽的荚膜。 健康人对该菌有免疫力，只有当机体抵抗力下降时，病 原菌才易侵人人体致病。该菌最常侵犯中枢神经系统，也可 引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病 好发于AIDS、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮、器官移植 等患者。 4.双相真菌:双相真菌是指在人体和37℃条件下产生 酵母相，而在27℃条件下产生菌丝相的一类真菌，为原发性 病原真菌。主要包括申克抱子丝菌、马尔尼菲青霉、荚膜组 织胞浆菌、粗球抱子菌、副球抱子菌、皮炎芽生菌。除抱子丝 菌病多为皮肤外伤后感染外，其他真菌主要由呼吸道感染， 但绝大多数感染者无症状，为自限性疾病，少数患者可发展 为严重的系统性损害。 5.致病性接合菌:接合菌纲包括毛霉目与虫霉目，其中 毛霉目的致病菌主要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉;虫霉 目的致病菌有蛙粪霉与耳霉，主要通过微小外伤和昆虫叮咬 而感染。 接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最为常见，又 称毛霉病，其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中 毒、大剂量应用糖皮质激素、白细胞减少等，大多数患者通过 吸人空气中的毛霉抱子而感染，其次是食人或外伤致病，肺 与鼻窦最常受累。 6.卡氏肺抱子菌:卡氏肺抱子菌主要引起肺部感染，称 为卡氏肺抱子虫肺炎(pneumocystiscariniipneumonitis， PCP)，主要见于AIDS与免疫功能受损者。 关于卡氏肺抱子菌的分类迄今仍有争议。近年来分子 生物学研究显示，卡氏肺抱子菌与真菌有60%的相似性，而 与原虫只有20%的相似性，故支持卡氏肺抱子菌为真菌的 观点。该菌目前尚不能在体外培养获得，主要依靠直接涂片 六胺银染色诊断。PCR技术可作为辅助诊断手段。 三、IFI的定义 IFI系指真菌侵人人体组织、血液，并在其中生长繁殖引 致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生 理过程。对于重症患者IFI的定义目前尚无统一定论，危险 (宿主)因素、临床特征、微生物检查构成了此定义的基础。 四、重症患者IFI的诊断 重症患者IFI的诊断分3个级别:确诊、临床诊断、拟诊。 IFI的诊断一般由危险(宿主)因素、临床特征、微生物 学检查、组织病理学4部分组成。组织病理学仍是诊断的金 标准。 (一)确诊 1.深部组织感染:正常本应无菌的深部组织经活检或尸 检证实有真菌侵人性感染的组织学证据;或除泌尿系、呼吸 道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的 微生物学证据(培养或特殊染色)。 2.真菌血症:血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在 符合相关致病菌感染的临床症状与体征。 3.导管相关性真菌血症:对于深静脉留置的导管行体外 培养，当导管尖(长度scm)半定量培养菌落计数>巧cFu/ 耐，或定量培养菌落计数>1护CFU/nil，且与外周血培养为 同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。若为隧道式或 抗感染导管，有其特殊的定义，可参见相应的导管相关性感 染指南。 (二)临床诊断 至少具有1项危险(宿主)因素，具有可能感染部位的1 项主要临床特征或2项次要临床特征，并同时具备至少1项 微生物学检查结果阳性。 (三)拟诊 至少具有1项危险(宿主)因素，具备1项微生物学检查 结果阳性，或者具有可能感染部位的1项主要临床特征或2 项次要临床特征。 (四)诊断IFI的参照标准 1。危险(宿主)因素: (1)无免疫功能抑制的患者，经抗生素治疗72一% h仍 有发热等感染征象，并满足下列条件之一的为高危人群。 ①患者因素: 1.老年(年龄>65岁)、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖 尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、严重烧 伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等。 11存在念珠菌定植，尤其是多部位定植(指同时在2个 或2个以上部位分离出真菌，即使菌株不同)或某一部位持 续定植(指每周至少有2次非连续部位的培养呈阳性)。 若有条件，高危患者每周2次筛查包括胃液、气道分泌 物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位的标本进行定量培养， 计算阳性标本所占的比例。当定植指数(CI)妻0.4或校正 定植指数(CCI))0.5时有意义。Cl的诊断阂值:口咽/直肠 拭子标本培养Cl)ICFU/ml，胃液/尿Cl办102CFu/ml，痰 Cl)104CFU/ml;CCI的诊断阂值:口咽/直肠拭子标本培养 Ccl〕10，CF价ml，胃液/尿/痰CCI〕10，CFU/Inl。 中华内科杂志2007年11月第46卷第11期 chinJIntem Med，NovomherZoo7，、一，!46，NO·11 ②治疗相关性因素: 1，各种侵入性操作:机械通气 >48 h、留置血管内导 管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血 液净化治疗等。 n药物治疗:长时间使用3种或3种以上抗菌药物(尤 其是广谱抗生素)、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的 糖皮质激素治疗等。 nl‘高危腹部外科手术:消化道穿孔>24h、反复穿孔、 存在消化道痰、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生 破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。 (2)存在免疫功能抑制的患者(如血液系统恶性肿瘤、 Hlv.感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗 宿主病等)，当出现体温>38℃或<36℃，满足下述条件之一 的为高危人群。 ①存在免疫功能抑制的证据，具备下述情况之一: 1.中性粒细胞缺乏(<0.5xl护/L)且持续10d以_匕 n.之前60d内出现过中性粒细胞缺乏并超过10d; 1.之前30d内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放 疗(口服免疫抑制剂>2周或静脉化疗>2个疗程); W.长期应用糖皮质激素(静脉或口服相当于泼尼松 0.smg·kg体重一‘·d一‘以上>2周)。 ②高危的实体器官移植受者: 1.肝移植伴有下列危险因素:再次移植、术中大量输 血、移植后早期(3d内)出现真菌定植、较长的手术时间、肾 功能不全、移植后继发细菌感染等。 n.心脏移植伴有下列危险因素:再次手术、巨细胞病毒 (cMV)感染、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患 者发生侵袭性曲霉感染等。 111.肾移植伴有下列危险因素:年龄>40岁、糖尿病、 CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少 症等。 W.肺移植伴有下列危险因素:术前曲霉支气管定植、合 并呼吸道细菌感染、CMV感染、糖皮质激素治疗等。 ③满足上述无免疫功能抑制的患者中所述的任意一条 危险因素。 2.临床特征: (1)主要特征:存在相应部位感染的特殊影像学改变的 证据。 如侵袭性肺曲霉感染的影像学特征包括:早期胸膜下密 度增高的结节实变影;光晕征(hafosign);新月形空气征 (air一crescentsign);实变区域内出现空腔等。是否出现上述 典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、 机体的免疫状态，ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无 上述典型的影像学表现。 (2)次要特征:满足下述可疑感染部位的相应症状、体 征、至少1项支持感染的实验室证据(常规或生化检查)3项 中的2项: ①呼吸系统:近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现 (咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、听诊闻及肺内湿罗音 等);呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上 述典型的肺部浸润影。 (②腹腔:具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征(如腹 痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等)，可有或无全身感染 表现;腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常 规检查异常。 ③泌尿系统:具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状;下 腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现;尿液 生化检查及尿沉渣细胞数异常(男性WBC>5个/HP，女性 >l0个/HP);对于留置尿管超过7d的患者，当有上述症状 或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时亦 应考虑。 ④中枢神经系统:具有中枢神经系统局灶性症状或体征 (如精神异常、癫痛、偏瘫、脑膜刺激征等);脑脊液检查示生 化或细胞数异常，未见病原体及恶性细胞。 ⑥血源性:当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、 皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其他的感染部 位，亦要高度怀疑存在血源性真菌感染。 3.微生物学检查:所有标本应为新鲜、合格标本。其检 测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培 养的诊断技术。包括:(1)血液、胸腹水等无菌体液隐球菌 抗原阳性;(2)血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学 检查发现除隐球菌外的其他真菌(镜检发现隐球菌可确 诊);(3)在未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养呈酵母 菌阳性或尿检见念珠菌管型;(4)直接导尿术获得的尿样培 养呈酵母菌阳性(尿念珠菌>105CFU/耐);(5)更换尿管前 后的2份尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌>1护cFu/ml); (6)气道分泌物[包括经口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保 护性标本刷(PSB)等手段获取的标本〕直接镜检/细胞学检 查发现菌丝/抱子或真菌培养阳性;(7)经胸、腹、盆腔引流 管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现 菌丝/抱子或真菌培养阳性;(8)经脑室引流管留取的标本 直接镜检/细胞学检查发现菌丝/抱子或培养阳性;(9)血液 标本半乳甘露聚糖抗原(GM)或p一1，3一D葡聚糖(G试验) 连续2次阳性。 五、重症患者IFI的预防 1一 般预防:积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏 障，减少不必要的侵人性操作。已存在解剖生理屏障损伤或 进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障 的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的应用时 间，早日转为肠内营养等;对有免疫功能抑制的患者，需促进 免疫功能的恢复。 加强对ICU环境的监控，进行分区管理，建立隔离病房。 严格执行消毒隔离、无菌技术操作规程、探视制度及洗 手制度等，减少交叉感染的几率。对病房、仪器、管路等进行 定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留，并加强病 房的通风。此外，尚需对医护人员及患者家属加强卫生宣教 中华内科杂志2007年11月第46卷第11期 ChinJInternMed，NovemberZoo7，Vol46，No.11 力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及 其流行状况。 推荐意见1:预防IFI首先要治疗原发病，尽可能保护并 早期恢复解剖生理屏障(推荐级别为E级) 推荐意见2:预防IFI需加强对ICU环境的监控 (推荐 级别为E级) 2.靶向预防:对存在免疫功能抑制的患者，预防用药可 减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血 症的发生率亦表现出下降趋势。 在ICU中，对存在免疫功能抑制的患者(有高危因素的 粒细胞缺乏患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者;具有 高危因素的肝移植与胰腺移植患者;高危的Hlv感染患者) 需进行预防治疗，预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结 束，或持续到免疫抑制已出现缓解。 推荐意见3:对免疫功能抑制的重症患者应进行抗真菌 药物的预防治疗(推荐级别为A级) ICU内有部分患者，如机械通气时间超过48 h，预期在 ICU内停留时间超过72h;吻合口漏;感染性休克患者等，均 为IFI的高危人群。有研究显示，靶向预防治疗能降低真菌 感染的发生率。但近期的Meta分析显示，预防性用药虽降 低了真菌感染的发生率，但未能改善预后，且同时存在耐药、 花费增加的问。由于实施预防用药存在有不可避免的副 作用，过度使用又会出现耐药的危险，故尚需进行更大规模 的试验来明确预防用药的获益人群。 推荐意见4:对ICU内无免疫抑制的患者一般不进行抗 真菌药物的预防治疗(推荐级别为C级) 3.预防性抗真菌药物种类的选择:氟康哇对预防大部分 非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，通常口服 氟康噢400m岁d。有部分研究建议首剂量加倍(soomg)。 当肌醉清除率低于25llll/min时，剂量要降至Zoom岁d。氟 康哇静脉使用剂量成人为200一400m岁d。 伊曲康哇的抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白念珠菌。预 防治疗通常用伊曲康哇口服液4(X)m岁d或静脉注射液200 m群d。为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合 使用伊曲康哇胶囊和口服液，或短期用静脉注射液后改口服 制剂。 预防性应用伏立康哇可减少肺移植患者和异基因骨髓 干细胞移植等患者曲霉感染的发生，但一级预防与二级预防 的研究尚在进行中。 棘白菌素类，如卡泊芬净与米卡芬净，用于IFI的预防 有效而安全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为50m岁d。 两性霉素B脱氧胆酸盐因其输注相关反应与肾毒性，一 般不用于预防治疗。有研究显示，小剂量的两性霉素B(0.2 mg·kg体重一‘·d一’)用于IFI的预防是有益的。目前常以 两性霉素B脂质体替代。研究表明，危重肝移植患者应用两 性霉素B脂质体可减少曲霉感染的发生率，累积药量为1- 1.59，如同时接受肾脏替代治疗，药量可增至smg·kg体 重一’·d一’。近年西班牙的学者汇总了5项两性霉素B脂质 体应用于肝移植患者的研究，结果显示，用smg·kg体 重一‘·d一‘两性霉素B脂质体预防真菌感染，有较好的疗效。 氟胞嗜咤的抗菌谱相对窄，有明显的毒副作用，单药使 用易出现耐药，故不推荐其作为预防药物使用。 六、重症患者IFI的治疗 (一)抗真菌治疗原则 由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预 防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。 1。经验性治疗:针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病 原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合 考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药 物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。 关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中 性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用哇类、棘白菌素类 及多烯类药物，临床症状改善明显。 推荐意见5:对于拟诊IFI重症患者，应进行经验性抗真 菌治疗(推荐级别为E级) 2.抢先治疗:针对的是临床诊断IFI的患者。对有高危 因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫 描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开 始抗真菌治疗，即抢先治疗。其重要意义在于尽可能降低不 恰当的经验性治疗所致的抗真菌药物的不必要使用，降低真 菌耐药及医疗花费增加的可能性。现有的关于抢先治疗与 经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治 疗的花费与应用的抗真菌药物相对更多。 抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术 的进步。新的血清学诊断方法，包括半乳甘露聚糖检测、p- D一葡聚糖检测以及对于真菌特异DNA的PCR技术，与临床 征象、微生物培养，尤其是CT扫描一起，为开始抢先治疗、 监测疾病病程、评价治疗反应提供了更多有参考价值的资 料。抢先治疗的药物选择应依据检测到的真菌种类而定。 治疗应足量、足疗程，以免复发。 推荐意见6:对ICU内临床诊断IFI患者建议行抢先治 疗，同时进一步寻找病原学证据(推荐级别为E级) 推荐意见7:对ICU内IFI高危患者，应开展连续监测， 避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗(推荐级别 为C级) 3.目标治疗:针对的是确诊IFI的患者。针对真菌种类 进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据， 采用有针对性的治疗，也可适当依据经验治疗的疗效结合药 敏结果来调整用药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特 点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。 对微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏 结果进行用药。白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟 康哩敏感，同时也可选择其他哇类、棘白菌素类等药物;光 滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康哩有不同程度的耐药，治疗 时不应首选氟康哇，而应选择伊曲康哇、伏立康哩、卡泊芬 净、两性霉素B及其含脂质体等。 中华内科杂志2007 年 11 月第46 卷第 H ChinJIntem Med.NovemberZ《只)7.Vol46.No.11 大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，少 数患者能确诊。由于其诊断困难，易出现治疗不足或治疗 过度。 (二)器官功能障碍与抗真菌治疗 ICU患者是IFI的高危人群，且往往均存在多器官功能 障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎均有肝肾毒性及其 他毒副作用。在抗真菌治疗过程中，如何正确选择与合理使 用抗真菌药物，尽可能避免或减少器官损害，是ICu医生必 须面对的难题。 1.常用抗真菌药物对器官功能的影响:两性霉素B脱氧 胆酸盐抗菌谱广，临床应用广泛，但毒副作用多。使用过程 中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损 害等毒性反应。 与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，两性霉素B含脂制剂 注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒性无明显差异。 其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少，但 两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战、发热 等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。 几乎所有的哇类抗真菌药均有肝脏毒性，但目前尚缺乏 ICU患者使用哩类药物发生肝功能损害的大规模临床调查。 氟康哇对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗 真菌药。伊曲康哩对肝肾等器官的功能有一定影响，但肾毒 性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐，其引起肝损害多表现为 胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康哇治疗中出现心 力衰竭或症状加重的患者，应重新评价使用该药的必要性。 与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，伏立康哇的肝肾毒性明显减 少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康哇可出现 短暂视觉障碍与幻觉，一般停药后多可恢复。 以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类药物主要在 肝脏代谢，可引起肝功能异常，但肾毒性明显低于两性霉素 B脱氧胆酸盐。米卡芬净的不良反应与卡泊芬净类似，可导 致血胆红素增高，但几乎不影响肾功能。 推荐意见8:抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能 状态以及药物对肝肾功能的影响 (推荐级别为E级) 2.肝肾功能损害时抗真菌药物的选择: (1)肝功能不全时药物的选择与剂量调整:肝功能不全 患者应用哇类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但 无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基 础上继续用药;转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不 全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能。 伊曲康哇用于肝硬化患者时，其清除半衰期会延长，应 考虑调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过 药物性肝损伤的患者应慎用伊曲康哇。 在轻度或中度肝功能不全患者中，可在密切监测肝功能 的情况下使用伏立康哩，第一天负荷量不变，之后维持剂量 减半。目前尚无伏立康陛应用于严重肝功能障碍患者的 研究。 卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child一Pu劫评分5一6)时 不需减量，中度肝功能障碍(Child一Pugh评分7一9)时需减量 至35m岁d。目前尚无重度肝功能障碍(Child一Pugh评分>9 分)患者的用药研究，若存在重度肝功能障碍应考虑进一步 减量或停药。 (2)肾功能障碍或衰竭时药物的选择与剂量调整:氟康 哇80%由原型经肾脏排出，肌配清除率>50 111】/min时无需 调整用药剂量，肌配清除率<50mFmin时剂量减半。 伊曲康陛其赋形剂轻丙基一p一环糊精从肾脏代谢，故肌 配清除率<30Inl/min时，不推荐静脉给药。口服液的生物 利用度较胶囊有所提高，达53%以上，若患者肠道吸收功能 尚可时可考虑改为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。 伏立康哇其赋形剂磺丁一p一环糊精钠从肾脏代谢，故肌 配清除率<50mFmin时，不推荐静脉给药。口服制剂生物 利用度达95%以上，若患者肠道吸收功能尚可，可考虑改为 口服用药。 卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整 药量。 3.器官功能障碍时两性霉素B的使用:延长两性霉素B 的输注时间可减少其肾毒性与相关的寒战、高热等毒性反 应。研究证实，24h持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆 酸盐的输注时间，可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血 症的发生，并降低肾毒性。另外，两性霉素B脱氧胆酸盐价 格便宜，故24h持续静脉注射两性霉素B脱氧胆酸盐仍可 作为治疗IFI的手段。 推荐意见9:延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间可 增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性(推荐级别为C级) 应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的 药物。非街体类抗炎药、氨基糖昔类抗生素、造影剂、环抱素 A、他克莫司等具有明显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损 害的危险性。另外，应尽量避免两性霉素B与可能影响肝功 能的药物同时使用，以免增加肝细胞膜的通透性，出现肝脏 损害。 在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基 础疾病恶化或血肌配进行性升高、使用糖皮质激素及抗组胺 等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用、使用药物总量> 500mg仍无效时，应考虑换药。 使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数 月后可逐渐恢复，永久性的肾衰竭少见。两性霉素B的肾毒 性与药量呈正相关。肾功能损害大多发生于使用大剂量两 性霉素B后(总剂量>49)。多项研究显示，应用不同剂量 的两性霉素B脂质体治疗IFI，疗效并无显著差异，但两性霉 素B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越 高。一般认为，两性霉素B脂质体3一smg·kg体重一’· d一’较为适宜，不宜进一步增加用药剂量。 4.血液透析与血液滤过时抗真菌药物剂量的调整:血液 透析与血液滤过对药代动力学的影响因素复杂多样，主要影 响因素有药物分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系 数、室间转运速率常数、药物代谢途径(经肾脏清除的比 中华内科杂志2(X)7年11月第46卷第11期 ChinJInternMed，Nove刀11，er2007，Vol46，恤 卫 例)、超滤率等。药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低，则 血液透析与血液滤过时清除越多;若药物筛过系数低，则血 液透析与血液滤过时清除较少。 两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时无需调 整药量。氟康座蛋白结合率低，血液透析与血液滤过时能够 清除，故于每次透析后常规剂量给药1次。伊曲康哇的蛋白 结合率为99%，血液透析不影响静脉或口服的半衰期与清 除率，但p一环糊精可经血液透析清除，故血液透析时伊曲康 哇给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除p一环糊 精。伏立康哇主要在肝脏代谢，血液透析与血液滤过时无需 调整药量。卡泊芬净主要在肝脏代谢，血液滤过与血液透析 时亦无需调整药量(表1)。 推荐意见10:接受血液净化的重症患者进行抗真菌治 疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量(推荐级别为 D级) (三)免疫调节治疗 对IFI的治疗还包括免疫调节治疗，主要包括胸腺肤al (t场mosinal)、IL、粒细胞集落刺激因子(G一CSF)、粒一巨噬细 胞集落刺激因子(GM一CSF)和巨噬细胞集落刺激因子(M- csF)、粒细胞输注等。免疫调节治疗的目的是增加中性粒 细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状 细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症 的持续时间等。有研究表明，免疫治疗可改善中性粒细胞减 少症IFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究。 (四)外科治疗 有些IFI需要行外科手术治疗，如曲霉肿，外科摘除是 明确的治疗方法;对鼻窦感染的治疗应联合药物与外科方 法，外科清创术与引流在治疗中十分重要;对心内膜炎患者 应行心脏瓣膜置换手术，且术后要实施药物治疗。当然，对 IFI患者需要实施外科治疗的情况还很多，如骨髓炎、心包 炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿等。 附录:IFI的治疗药物简述 与其他抗感染药物不同，目前抗真菌药物在中国市场可选择范 围相当有限，并且受限于经济、实验测定条件和医生对真菌感染的认 识。具体应用还要结合患者个人情况，并参照药品说明书。 一、多烯类 1.两性霉素B:(1)适应证:可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞 浆菌等引起的IFI;(2)药代动力学:几乎不被肠道吸收，静脉给药较 为理想。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24h。肾脏 清除很慢。(3)用法与用量:静脉给药，每天0.5一1.om岁kg体重。 (4)注意事项:传统的两性霉素B制剂具有严重的肾毒性，需对患者 进行严密的肾功能及血钾水平监测。当肾功能显著下降时应予减 量，并应避免与其他肾毒性药物合用。 2.两性霉素B含脂制剂:目前有3种制剂— 两性霉素B脂质 复合体(ABLC)、两性霉素B胶质分散体(ABCD)、两性霉素B脂质 体(L一AmB)，因其分布更集中于单核一吞噬细胞系统如肝、脾和肺组 织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐低。 由于采用脂质体技术制备，故价格较昂贵。(1)适应证:可用于曲 霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的In;无法耐受传统两性霉 素B制剂的患者;肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素B制剂 的患者。(2)药代动力学:非线性动力学，易在肝脏及脾脏中浓集， 肾脏中则较少蓄积。(3)用法与用量:推荐剂量ABLC 为sm岁kg 体重，ABCD为3一4刀19/kg体重，L一AmB为3一sm梦kg体重。起始 剂量为每天11119/kg体重，经验治疗的推荐剂量为每天3m留kg体 重，确诊治疗为每天3m岁kg体重或sm『kg体重，静脉输注时间不 应少于lh。(4)注意事项:’肾毒性显著降低，输液反应亦大大减少， 但仍需监测肾功能。 二、哩类 1.氟康哇:(1)适应证:深部念珠菌病、急性隐球菌性脑膜炎、侵 袭性念珠菌病的预防与治疗。(2)药代动力学:口服迅速吸收，进食 对药物吸收无影响。蛋白结合率低，肾脏清除，血浆半衰期为20- 30h，血中药物可经透析清除。(3)用法与用量:侵袭性念珠菌病 400一soom留d;念珠菌病的预防:50一2(X)m岁d，疗程不宜超过2一3 周。(4)注意事项:长期治疗者注意肝功能。 2.伊曲康哇:(1)适应证:曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆 菌等引起的IFI。(2)药代动力学:蛋白结合率为99%，血浆半衰期 为20一30h。经肝凡。酶系广泛代谢，代谢产物经胆汁与尿液排泄。 (3)用法与用量:第1一2天Zoomg，静脉注射，每天2次;第3一14天 Zoomg，静脉注射，每天1次;输注时间不得少于lh;之后序贯使用 口服液，Zoomg每天2次。(4)注意事项:长期治疗时应注意监测肝 功能，不得与其他肝毒性药物合用，静脉给药不得与其他药物采用同 一通路。 3.伏立康哇:(1)适应证:免疫抑制患者的严重真菌感染、急性 侵袭性曲霉病、由氟康噢耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌 引起的感染等。(2)药代动力学:高危患者中呈非线性药代动力学， 蛋白结合率为58%，组织分布容积为4.6Ukg体重，清除半衰期为 表i cvvH、cvvHD或cvvHDF及IHn时抗真菌药物的剂量调整 药物名称 氟康哇 伏立康哇 伊曲康哇 卡泊芬净 两性霉素B 两性霉素B脱氧胆酸盐 两性霉素脂质复合体 两性霉素B脂质体 CVVH CVVHD或CVVHDF IHD 200一400mg，每24hl次 400一800毗，每24hl次 于每次血液透析后给药1次 4111岁kg体重，口服，每12hl次 4n唱/kg体重，口服，每12hl次 血液透析前给药 无需调整剂量 0.4一10m岁kg体重，每12hl次 3一5111盯kg体重，每24hl次 3一sm岁kg体重，每24hl次 0.4一1.om『kg体重，每12hl次 3一sm岁kg体重，每24hl次 3一sm岁kg体重，每24hl次 注:CVVH:连续静脉一静脉血液滤过;CVVHD:连续静脉一静脉血液透析;CVVHDF:连续静脉一静脉血液透析滤过;IHD:间歇性血液透析; CVVH、CVVHD或CVVHDF时，置换液、透析液均为Il/h ·966 · 中华内科杂志2007 11月第 46卷第 11期 ChinJIntem Med.Novembo2007。Vo146.No.11 6一gh。(3)用法与用量:负荷剂量:静脉给予6m岁kg体重，每12h 1次，连用2次。输注速度不得超过每小时3m『kg体重，在1一Zh 内输完。维持剂量:静脉给予4m岁kg体重，每12hl次。(4)注意 事项:中一重度肾功能不全患者慎重经静脉给药。 三、棘白菌素类 1卡泊芬净:(1)适应证:发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌 感染的经验性治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及其他 疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。(2)药代动力学:血药 浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率>%%，清除半衰期为40- 50h。(3)用法与用量:首日给予1次70mg负荷剂量，随后50m彭d 维持，输注时间不得少于lh，疗程依患者病情而定。(4)注意事项: 对肝功能受损的患者慎重用药。 2.米卡芬净:是一类新型水溶性棘白菌素类脂肤，对念珠菌属、 曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐哇类药物的白 念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其他念珠菌均有良好的抗菌活 性，但不能抑制新型隐球菌、毛抱子菌属、镰抱属或结合菌。目前主 要用于念珠菌属与曲霉菌属所致的深部真菌感染。本品体内分布广 泛，血浆与组织浓度较高，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄，与其他药物 相互作用少。主要不良反应是肝功能异常，但发生率并不高。其用 于治疗食管念珠菌病的推荐剂量为150刀1岁d，预防造血干细胞移植 患者念珠菌感染的推荐剂量为50m岁d。 四、氟胞吻吮 (1)适应证:很少单一用药，一般联合两性霉素B应用于全身念 珠菌病、隐球菌病。(2)药代动力学:口服迅速，几乎完全吸收，经口 和非胃肠道给药均可达到相同的血药浓度，蛋白结合率低，组织分布 广泛，经肾脏以原形消除，血浆半衰期为2.5一5.Oh。(3)用法与用 量:若肾功能正常，初始剂量50一巧011】『kg体重，分4次给药，6h 1次;若肾功能不全，初始剂量25m『kg体重，但随后的用量与间期 需调整，以使血清峰值浓度达到70一80m岁L。(4)注意事项:每周 监测血肌醉水平2次，调整合适剂量，规律监测血细胞计数与肝功 能，当与两性霉素B联用时，两性霉素B会使氟胞崛吮的清除率 降低。 中华医学会重症医学分会俊袭性真菌感染指南工作组 顾问:王爱霞(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医 院感染科) 成员(按姓氏笔划排列):于凯江(哈尔滨医科大学附属第二医 院IcU);方强(浙江大学附属第一医院ICU);刘大为(中国医学科学 院中国协和医科大学北京协和医院加强医疗科);安友仲(北京大 学人民医院ICU);李若瑜(北京大学第一医院皮肤科);邱海波(东 南大学附属中大医院ICU);徐英春(中国医学科学院中国协和医科 大学北京协和医院检验科);黎毅敏(广州医学院第一附属医院广 州呼吸疾病研究所ICU) (收稿日期:2007-06一2) (本文编辑:胡朝晖) 《中华内科杂志》第九届编委会名单 顾 问 (按姓氏汉语拼音排序) 崔德健 高 妍 姜素椿 王爱霞 王 姐 吴 宁 王海燕 胡大一 林三仁 钱桂生 蔡柏蔷 陈 楠 陈荣昌 樊代明 高润霖 高 炜 胡大一 胡锦生 胡品津 邝守仁 李光伟 李 强 廖二元 林江涛 林三仁 刘志红 陆菊明 宁 光 堪贻璞 盛瑞媛 施秉银 王海燕 王 豪 王鲁宁 徐肇敏 许国铭 杨林花 张抒扬 张街田 赵金垣 楼方定 陆道培 陆星华 欧阳钦 潘长玉 施桂英 斯崇文 项冲三 许贤豪 于中麟 赵鸣武 钟南山 朱文玲 总 编 辑 副总编辑 编 委 ? ? ? ? 阮长耿 陈生弟 葛均波 黄 烽 李太生 林曙光 钱桂生 施焕中 王拥军 杨文英 赵明辉 王拥军 陈世伦 郭晓葱 黄家星 李为民 刘大为 钱家鸣 似健敏 翁建平 游苏宁 赵水平 翁心华 陈香美 韩稚玲 黄晓军 李学旺 刘国树 邱海波 孙铁英 翁心华 于 力 赵一鸣 游苏宁 陈志哲 侯凡凡 霍 勇 李焰生 刘开彦 郑明才 唐承薇 吴世政 余学清 赵永强 曾庆徐 成 军 侯鉴君 贾继东 李兆申 刘文忠 阮长耿 滕卫平 吴学思 曾庆徐 周 东 曾正陪 程明亮 侯金林 贾伟平 厉有名 刘新光 武淑兰 曾小峰 周盛年 丁文惠 侯晓华 康 健 果占国 刘又宁 沈志祥 王贵强 徐永健 曾正陪 邹 萍