对多发性硬化的再认识

生堡控丝整苤盍!Q塑生!旦筮丝鲞筮!翅垦塾垫!堕盟型：』!塾坠!翌至Q螋，!!!：丝：!丛! 对多发性硬化的再认识 吕传真李振新 中枢神经系统(CNS)脱髓鞘疾病特指一组病因 不明确，通常认为与免疫相关的CNS炎症性疾病， 多发性硬化(MS)是最典型的代。既往研究认为， 该疾病病理上主要累及CNS的白质，由髓鞘蛋白致 敏的自身活化的CDfT细胞导致髓鞘脱失和(或) 髓鞘形成细胞的破坏，产生脱髓鞘斑块，而神经元和 轴索相对保留。随着对疾病基础和临床研究的不断 深入，学者们对MS的认识有了一些颠覆性的改变， 如对B细胞作用的认识、脱髓鞘病灶的多样性和免 疫病理分型、对灰质损害和轴索病理的关注等。这 些发现使得一些传统的观点发生了根本性的改变， 也为临床的诊断和治疗提供了新的理论基础。 一、脱髓鞘病灶的多样性和免疫病理分型 脱髓鞘是CNS脱髓鞘疾病标志性的病理改变， 髓鞘破坏导致神经传导阻滞是引起临床症状发作的 重要因素，同时髓鞘形成细胞与轴索之间的相互作 用被阻断，产生了轴索细胞骨架的不可逆变化。 Gay等111研究了不同时期脱髓鞘病灶的免疫学 特征。病变形成初期，主要是激活的小胶质细胞和 巨噬细胞参与了免疫反应，这些细胞表面有HLA-Ⅱ 类抗原分子以及补体C3d一免疫球蛋白复合体的表 达，在这一阶段血脑屏障尚保持完整，仅有很少量的 炎症细胞浸润至CNS，脱髓鞘病灶尚未形成，星形胶 质细胞增生也不明显。起病6～20周，血脑屏障破 坏，脱髓鞘病灶形成，病灶内有大量炎症细胞浸润和 星形胶质细胞增生，表明病变进入活动期。20周以 后，病灶中央区炎症细胞数量减少，星形胶质细胞增 生更加明显，病变进入非活动期。活动性斑块中既 有髓鞘破坏也有明显的轴索损伤[2J。髓鞘破坏也 同时激发了机体的保护性修复反应，即髓鞘再生。 损伤与修复的炎症性机制之间存在着十分微妙的平 衡，这种平衡关系决定了病灶的最终结局。增强修 复反应、抑制损伤反应是促进髓鞘再生，使得临床症 DOI：10．3760／cma．j．isan．1006-7876．2009．01．002 作者单位：200040上海，复旦大学附属华山医院神经内科，神经 病学研究所 ．专论． 状完全缓解的2个重要方面。 不同患者之间髓鞘的破坏与再生、炎症反应以 及神经变性的程度不同。根据这些不同的特征， Lucchinetti等∞。41将病变分为4个免疫病理亚型：I 型主要是T淋巴细胞以及巨噬细胞介导的脱髓鞘， 与临床上经典型的MS相对应；lI型以存在免疫球 蛋白和补体成分为特征，与视神经脊髓炎(NMO)或 经典的实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)相对应； Ⅲ型被认为与少突胶质细胞的功能紊乱相关，Balo 同心圆硬化可归于该范畴；1V型以少突胶质细胞的 凋亡为特征，与原发进展型MS相对应。其中Ⅲ、Ⅳ 型的病灶中仅有少量的炎症细胞浸润，而少突胶质 细胞的病变更为显著，形态学上更接近于病毒、缺氧 或中毒导致的脱髓鞘病变。即使在一些早期的病灶 中，也同样发现有明显的小胶质细胞的激活和少突 胶质细胞的凋亡，但并没有炎症反应。这些研究表 明，不同亚型的患者，或在不同的疾病时期，免疫系 统所起的作用不同。在一些亚型的患者中，免疫和 炎症反应并不起主要的作用，而少突胶质细胞本身 的病变参与了疾病的病理过程，目前这类病变的启 动机制尚不明确。免疫病理亚型划分的对指导 临床疾病的诊断和治疗具有重要的价值。 尽管不同时期病灶的表现和免疫病理亚型与临 床表型之间并非完全匹配，但至少需要临床医生能 具备一些初步的观念，即CNS脱髓鞘疾病并不能简 化成为单一的炎症性疾病，而是包括着神经变性特 征的一组动态的和多元化的疾病。在临床诊断中应 该着眼于对疾病本质的认识，在选择治疗策略时也 应该避免一味的抗炎或免疫抑制，还应该考虑免疫 调节，神经保护等多方面的因素。 二、对灰质损害和轴索病理的再认识 传统的观点认为MS是累及白质的疾病。尽管 早期Charcot对MS的病理描述中就提到了灰质脱 髓鞘和轴索异常，但通常被理解为继发于白质髓鞘 华勒变性的结果，而且对其在疾病进展中的作用缺 乏认识。MS患者常可以出现认知和精神障碍，甚至 癫痫发作等皮质症状，以往认为这是白质病变的继 万方数据 发表现，但是这些表现可以发生在疾病早期，甚至作 为MS的首发症状。这些现象促进了学者们对灰质 病变和轴索病理的重新关注。 应用质子加权磁共振波谱(MRS)可以测 定脑组织中N．乙酰天门冬氨酸(NAA)的含量，用以 反映轴索损伤和轴索功能紊乱的情况。在脱髓鞘斑 块中NAA水平降低，为存在轴索病理改变提供了直 接的证据。用高场强MRI和张量成像技术可以发 现很多灰质斑块，分布于皮质、基底节、岛叶、丘脑、 扣带回、海马等部位，被认为与患者认知损害和残疾 进展相关po。 MRI上的发现也推动了对病理学认识的发展。 通过尸检组织观察发现，MS患者灰质也有广泛的病 理表现，根据病变的分布灰质病理可以分为：混合型 (I)、纯灰质型(II)、软脑膜下型(11I)和灰白质交 界型(Ⅳ)№】。最近的1项病理学研究结果显示，活 动性白质斑块主要存在于急性和复发性MS患者 中，而灰质斑块是进展型MS特征，急性和复发性 MS中炎症反应往往呈灶性分布，而进展型则呈弥漫 性分布"]。弥漫型白质损害与灰质斑块部分相关， 与白质斑块不相关。应用免疫细胞化学方法可以发 现，在急性和慢性活动性脱髓鞘斑块中存在大量13一 淀粉样前体蛋白(B．APP)聚集，p—APP的出现提示 急性轴索损伤的存在。Trapp等【23应用激光共聚焦 扫描显微镜观察到急性斑块中，轴索的横断面存在 大量的轴索卵圆体，随病程延长逐渐减少，同时还发 现了多种异常形态的轴索，包括轴索直径改变、轴索 不连续着色等；在慢性斑块中存在着轴索的丧失。 上述研究结果表明，灰质病变和轴索损害出现在疾 病早期，在整个病程中持续存在。与MRI相对应， MS患者MRI上出现所谓的“黑洞”认为是轴索病理 反应，而出现弥漫性脑萎缩不仅仅与白质病灶负担 的增加有关，灰质病变和轴索损害是更重要的因素， 同时也是临床上患者出现不可逆残疾和疾病进展的 关键。但是尚无明确的证据证实，轴索破坏是一个 先于脱髓鞘的原发性事件。究竟MS是“从轴索到 髓鞘”还是“从髓鞘到轴索”的发病过程，还需要进 一步的研究。 MS患者灰质损害和轴索病理改变的原因尚不 清楚，有人认为近皮质(包括脑膜)炎症免疫反应的 泛化效应是导致灰质损害的原因，另外Na+通道异 常、线粒体电子传递异常、兴奋性氨基酸毒性作用等 都可能参与了MS的神经变性过程。 这些认识更有助于II缶床医生解释一些以往被认 为不典型的临床表现，既然病变可以出现在灰质，那 么诸如癫痫发作、精神异常、遗忘、躁狂、失语、失用 等影响皮质的症状就不足为奇了。另外认识到灰质 损害和轴索病理对疾病进展的作用，进一步说明了 CNS脱髓鞘疾病不仅仅是炎症性疾病，还存在变性 的过程。 三、B细胞与MS 经典的观点认为MS是髓鞘蛋白致敏的自身激 活的CD；T细胞介导的自身免疫性疾病，由于髓鞘 蛋白活化的cDfT细胞可以诱导EAE动物模型，许 多研究也指向髓鞘特异性的CD；T细胞，但对该细 胞作用的认识并没有统一的结果。脑脊液中持续的 鞘内免疫球蛋白(IgG)的合成和寡克隆区带的产生 是MS一项重要的免疫学指标，对诊断MS具有重要 价值，这也提示体液免疫参与了MS的发病过程，抗 体可能对MS患者脱髓鞘的启动和斑块形成起着重 要作用。尽管针对这些抗体的抗原成分尚不明确， 但已经发现了多种候选抗原成分。除了髓鞘蛋白抗 原之外，一些非髓鞘成分的抗原引起了更广泛的关 注。Ousman等坤。在MS患者的脑脊液中检测出了 一种小分子的热休克蛋白orB-crystallin，该蛋白具有 抗炎活性，而针对该蛋白的B细胞反应则加重了炎 症反应。Mathey等一1在继发，进展型Ms(SPMS)患 者的血清中发现高浓度的针对神经束蛋白的抗体， 而注射抗神经束蛋白抗体至EAE模型鼠，可导致轴 索传导的减慢和疾病的恶化。这些结果提示，自身 抗体能加重炎症反应，而B细胞和浆细胞无疑参与 了抗体的产生，但这种自身免疫反应的启动机制尚 不明确。最近血清流行病学和免疫学的研究提示 EB病毒(EBV)感染可能在触发和加强MS自身免 疫反应中起着重要的作用。 Serafini等【10。111在一系列SPMS患者尸检的标 本中发现了异位的B细胞滤泡样结构，主要分布于 软脑膜和蛛网膜下腔，滤泡中有B细胞和浆细胞聚 集，有的可以见到B细胞的生发中心。这种异位的 淋巴滤泡为B细胞的扩增和成熟提供了适宜的微 环境，并可以在局部产生抗体，认为与MS的皮质损 害和疾病的进展相关。还有研究发现，MS患者的淋 巴滤泡中存在着EBV标志物的表达，而在其他非 MS炎症性疾病的淋巴滤泡中并未见到EBV标志物 的表达。EBV感染的B细胞多分布于脑膜的淋巴 滤泡和活动病灶血管周围袖套区域，而EBV感染B 细胞增殖和成熟的机制尚不明确。在各种炎症性疾 病中，CXCLl3是一种与淋巴滤泡形成相关的重要 万方数据 生堡控经登盘查兰Q塑生!旦筮丝鲞筮!捆垦坠曼!塑!坚型：塑型婴呈Q盟：!尘：丝：堕垒! 的化学趋化因子，而在MS患者脑膜的异位淋巴滤 泡和活动性的脱髓鞘斑块中同样发现了CXCLl3的 表达¨21，同时脑脊液中也有高滴度的CXCLl3表 达，这进一步证实了淋巴滤泡的存在以及在炎症反 应中的作用。 最近l项双盲的为期48周的应用利妥昔单抗 (rituxim．ab)治疗复发缓解型MS(RRMS)的Ⅱ期临 床试验结果显示了B细胞消减治疗的卓越疗效¨3|。 利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆 抗体，不仅仅对MS，该药对类风湿关节炎同样有较 好的疗效，间接提示了体液免疫的重要作用。但在 接受利妥昔单抗治疗的MS患者中，自身抗体的水 平并未降低，这提示B细胞在免疫反应中的作用不 仅仅限于抗体产生的环节，而且参与了多环节的免 疫发病过程，包括抗原递呈、促炎因子的产生等。越 来越多的研究开始指向了B细胞异常以及同T细 胞免疫病理的关系。 近20年来，随着MR／技术的进步，随着以B一干 扰素为代表的多种新的免疫调节治疗手段的出现， 对MS的认识已经进入了一个新的阶段。作为临床 医生应该充分认识到这一领域的深刻变化，更新观 念，努力探寻新的诊断和治疗的手段。 [1] [2] 参考文献 GayFW。DeeTJ，DickGW，eta1．Theapplicationof multifactorialclusteranalysisinthestagingofplaquesinearly multiplesclerosis．Identificationandcharacterizationofthe primarydemyelinatinglesion．Brain。1997，120：1461-1483． TrappBD，PetersonJ，RansohoffRM，eta1．Axonaltransc：ctlonin [3] [43 [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] ·5· thelesionsofmultiplesclerosis．NEnglJMed，1998，338：278· 285． LacchinetfiC，BrtlekW。ParlsiJ．e￡a1．Heterogeneityofmultiple sclerosisIesiorm：itrlplieationsfor thepathogeneaisof demyelination．AnnNeurol，2000．47：707-717． LucchinettiC．Pathologicalhetemgeneit,／ofidiopathiccentral 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李振新， L(U) Chuan-zhen， LI Zhen-xin 作者单位： 复旦大学附属华山医院神经内科,神经病学研究所,上海,200040 刊名： 中华神经科杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF NEUROLOGY 年，卷(期)： 2009,42(1) 被引用次数： 1次 参考文献(13条) 1.Lucchinetti C Pathological heterogeneity of idiopathic central nervous system inflammatory demyelinating disorders[外文期刊] 2008 2.Geurts JJ;Barkhof F Grey matter pathology in multiple sclerosis[外文期刊] 2008(9) 3.Geurts JJ;Bo L;Pouwels PJ Cortical lesions in multiple sclerosis:combined postmortem MR imaging and histopathology[外文期刊] 2005(3) 4.Mathey EK;Derfues T;Storch MK Neurofascin as a novel target for autoantibody-mediated axanal injury[外文期刊] 2007(10) 5.Ousman SS;Tomooka BH;van Noort JM Protective and therapeutic role for alphaB-crystallin in autoimmune demyclination[外文期刊] 2007(7152) 6.Bo L;Geurts JJ;van der Valk P Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in muhiple sclerasis[外文期刊] 2007(1) 7.Lucchinetti C;BrUck W;Parisi J Heterogeneity of multiple sclerosis lesions:implications for 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