抗生素生物制药（化工原理）

1 制药课程 2 第一部分 设计任务 某药厂年产某抗生素 17吨。年工作日 330天，生产班制为每天三班，每班 8小时。放 罐单位 1050μ/ml，成品效价 590μ/mg，发酵周期 5.5天，发酵罐装料系数 0.8。 第二部分 生产工艺选择及流程设计 生产工艺采用该药厂的成熟工艺技术，砂土孢子经斜面、子瓶、一级种子罐、二级种 子罐，到发酵罐培养 130小时，放罐。 一、流程设计 （一）制备母液斜面孢子： 将保存在 2-6℃冰箱中的砂土孢子，在无菌室超净工作台上接种于已灭菌的斜面培养 基上，于 37℃培养 9-10天，取出放入冰箱（2-6℃）保存备用。 （二）制备子瓶斜面孢子： 将生长好且在冰箱存放一周以上的母瓶取出，制成菌悬液接种于子瓶斜面上，于 37 ±0.5℃恒温室培养 8-9天，培养好的子斜面，测摇瓶效价合格后保存在 2-6℃冰箱中备用。 （三）制备孢悬液： 取子瓶斜面数只，在无菌室内超净工作台上制备成孢悬液，以压差法将孢悬液接入一 级种子罐内。 （四）发酵： 一级种子罐在 35±1℃，罐压 0.04MPa左右，通气培养 40-60小时后，移种于二级种 子罐在 34±0.5℃继续通气培养约 40 小时，后期适当补料。培养完成后，移种至发酵大罐 内，在 32-34℃下继续通气培养 130小时后放罐。发酵过程中，按糖氮代谢的实际情况补料， 发酵第 15-20小时第一次补料，第 40小时左右第二次补料，第 70小时左右第三次补料至足 量，视代谢情况，后期适当补水。 二、工艺流程图详见图 11.1。 3 图号工程号 制图 审核 审定 校核 设计 图纸比例 版 次 设计阶段 图 11.1三级罐岗位工艺管道及仪表流程图 4 第四节 物料衡算和能量衡算 一、计算基础数据 年工作日：330天 生产班制：三班，每班 8小时 一级种子罐：基础配料体积 1m 3 二级种子罐：基础配料体积 5m 3 发酵大罐：基础配料体积 25m 3 二、物料衡算 以发酵大罐（65m 3 ）物料衡算为例 设实消时耗用蒸汽量为 Wkg，培养基从 60℃升温至 121℃，培养基升温所需热量 Q′ =c′m′Δt′=4.187×25×10 3 ×61=6385175kJ，0.3MPa饱和蒸汽的焓 H1=2742.1kJ/kg，121 ℃时水的焓 H2=507.9 kJ/kg， △H=2742.1-507.9=2234.2(kJ/kg) 则 6385175=W×2234.2 W=2857.9(kg) 再分析实消时热量损失，假设实消时间为 1小时，发酵罐外表面不保温，热量损失为 发酵罐通过热传导和辐射形式向环境散发的热量。 热传导散热量：Q1=K·A·△t，查《化工工艺设计》取 K=125.6kJ/m 2 ·h·℃ A为发酵大罐的外表面积，设环境温度为 35℃，由于发酵罐外表面温度在升温时是不 断变化的，达到 120℃后再持续一段时间，其最大温差△t=121℃-35℃=86℃ 已知发酵大罐（65m 3 ）直径为 3200mm,筒体高度为 7500mm,立式盆头底，忽略壁厚，其 表面积为：3.14×3.2×(7.5+0.1)﹢1.0748×3.2 2 ≈87.4(m 2 ), Q1=125.6×87.4×86≈944059.8(kJ/h) 最大辐射散热量：Q2=Co·（ T 100 ） 4 A =5.67×（ 121+273 100 ） 4 ×87.4≈119420.6（J/S）≈429914.2(kJ/h) 热量损失转化成蒸汽量为：1×(944059.8+429914.2)/2234.2≈615(kg) 实消时必须采用活蒸汽，通过排汽阀排放的蒸汽由于未变成冷凝水进入发酵罐，此处 忽略不计。 5 因此实消时蒸汽通入并转化为冷凝水的量为：2857.9+615=3472.9(kg)≈3.5t 基础配料量 25t，其中培养基占 10.185%，即 25×10.185%=2.546t，配料水量为 25-2.546=22.454t，实消后量为 25+3.5=28.5t， 根据工艺规程，知其接种量为 15t，补料量为 25t，发酵时间 130hr，通气比为 1：0.8 （体积比）设发酵液密度为 1t/m 3 ，则发酵初期体积为 28.5+15=43.5t，发酵后期放罐体积： 65×90%=58.5t。 发酵液平均体积：（43.5+58.5）/2=51t 通入压缩空气量：51×0.8×130×60×1.293kg/m 3 ≈411.5t/周期 现计算通气过程中由排气带走的水量： 已知通入空气的相对湿度φ1=70%，温度 t1=40℃,空气压力 P1=0.28MPa, 排出空气的相 对湿度 φ2=100%，温度 t2=34℃,空气压力 P2=0.15MPa。查表得 t1=40℃水的饱和蒸汽压 ps1=7375.26Pa, t2=34℃水的饱和蒸汽压 ps2=5319.47Pa, 40℃空气的湿度 H1=0.622φ1ps1/(P-φ1 ps1)≈0.0115kg/kg绝干气 34℃空气的湿度 H2=0.622φ2 ps2/(P-φ2 ps2)≈0.0226kg/kg绝干气 排气带走的水量：411.5×(0.0226-0.0115)≈4.57(t) 发酵大罐物料平衡图如下（单位：t） 三、能量衡算 以发酵罐冷却水计算为例（正常发酵过程） 已知：发酵过程的发酵热：20935kJ/m 3 ·h，大罐正常发酵时，体积为 55m 3 ，拟采用 Δt=5℃的地下水冷却，通过能量衡算，计算正常发酵时冷却水用量：m。 发酵热 Q=20935×55=1151425(kJ/h) 循环水带走热量：Q′=C·m·Δt=4.187×m×5 6 1151425=4.187×m×5 m=55t/罐·h 第四部分 设备选择 一、工艺设备选型与设备选材的原则 （一）满足《药品生产质量管理》（1998年修订）中有关设备选型的要求。 （二）根据该厂生产的特点，结合企业的生产经验，以保证产品质量为前提，充分利 用公司现有的符合 GMP要求的设备。 二、主要设备选型与计算 （一）发酵罐 拟利旧现有 65m 3 发酵罐，公称容积 Vo=65m 3 ，设计年产量 G=17t/a，年工作日 m=330天， 发酵周期 t=5.90天（141.5hr）（含辅助时间），平均发酵水平 Um=1050u/ml，装料系数ηo=80%， 发酵液收率ηm=85%，成品效价 Up=590u/mg，提炼总收率ηp=34.42%。 由 G=Voηo×10 6 Um·ηm·ηp· 1 Up·10 9 ·n·m/t n= 1000G.Up·t Vomηp·ηm·ηo·Um n= 1000×17×590×5.90 330×65×0.8×0.85×34.42%×1050 n=11.2（台） 故选择 12台 65m 3 的发酵罐可满足生产。 （二）二级种子罐 拟利旧现有 12m 3 种子罐。 根据生产工艺，65m 3 大罐每罐的接种量为 15t，需 2个种子罐的培养体积用于移种， 12 台大罐发酵周期为 6天，故每天有 2台大罐需要接种，需二级种子罐数为 4台，二级种子罐 发酵周期为 2天，因此需二级种子罐数 8台同时生产，考虑二级罐损失及染菌机率占 20%， 则需罐台数为 8/0.8=10台，故选用 10台二级种子罐可满足生产。 （三）一级种子罐 拟利旧现有 3m 3 的种子罐。 根据生产工艺得知，2台二级种子罐的接种量为 4t，需 3个一级种子罐的培养体积用 于移种，每天有 4台二级种子罐需要接种，需 6个一级种子罐的培养体积用于移种，一级种 子罐发酵周期约为 3天，需要的一级种子罐数量为 6×3/2=9台，考虑一级罐的损失占 10%。 7 实际选用一级种子罐数量为：9/0.9=10台 因此选用 10台 3m 3 一级种子罐可满足生产需要。 （四）补料罐 拟利旧现有的 40m 3 发酵罐 2台作为发酵大罐的补料和补水，因为发酵罐每天补料量为 50～60t之间，故利旧设备可满足生产需要。 第五部分 车间平面布置 一、车间组成及工艺过程工序划分 本车间按工艺过程分为三个工序，即种子制备，配料消毒及发酵，故车间由种子制备 区、配料区、发酵区、辅助区及人净更衣区组成。 二、车间区域和工艺设备布置原则 车间的区域布置按工艺流程及工序划分要求，合理布置，充分考虑发酵车间的自然通 风和自然采光。遵循操作方便，生产安全、维修便利、布局美观的原则。 三、车间区域布置及其环境设计等级的确定 本车间为戊类厂房，其中更衣、变电等局部为丙类，卫生等级属 3、4级。 四、区域布置和工艺设备布置的合理论证 本车间为长 73.65m，宽 24.45m的长方形三层厂房，一层层高 4.0m，二层层高 5.0m， 三层层高 6.0m，轴线○11-○15/A-D区域为局部四层，每层层高 4.0m。 由于本车间与提炼车间联系紧密，实际生产中按照一个车间统一管理，为方便联系和 管理，并节约用地，将本车间布置在提炼车间西侧，门厅及更衣系统集中设置在两车间中部， 并共用车间维修，楼梯及卫生间等部分设施。该区域为四层，一层布置门厅及发酵与提炼两 车间的更衣系统，车间维修、卫生间等，二层为发酵车间种子制备区，三层布置生测、化验 室两车间共用，四层布置两车间的办公、资料室及中试菌种站。 本车间西侧一层可分为三个区：物料存放、配料区，发酵大罐及空气处理区，全厂原 料生产的淋浴区。该淋浴区直接对外开门供发酵车间、提炼车间、空压站、循环水站等部门 生产人员使用。本车间西侧二层为设备技术层，主要布置发酵大罐及一、二级种子罐，三层 为发酵设备操作层，并设置配电及自控间。 车间平面布置图详见图 11.2. 8 工程号 制图 审定 审核 校核 设计 图纸比例 版 次 设计阶段 图号 图 11.2三层工艺设备布置平面图 9 第六部分 车间主管设计和配管设计 该发酵车间根据工艺要求，共设 6套公用管道系统，0.3MPa饱和蒸汽系统、饮用水系 统，循环水系统、冷冻水系统、热水系统、无菌空气系统。 根据车间布置情况，公用管道系统主管集中敷设在三层楼板下，由于主管道管径较大， 主管设计时，充分考虑管道支撑型式，并需向结构专业提出管架承重及预埋钢板条件，供结 构专业核算梁、柱的受力情况，必要时采取加强措施，以确保结构安全。 由于发酵车间各级发酵罐配管较多，一般采用分配站方式，车间内设有一级种子分配 站，二级种子分配站，补料分配站等。 车间主管图详见图 11.3. 10 图号工程号 制图 审核 审定 校核 设计 图纸比例 版 次 设计阶段 设计盖章区 图 11.3工艺主管布置平面图