第20章 抗慢性心功能不全药

null第二十章 抗慢性心功能不全药第二十章 抗慢性心功能不全药null 也称为充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是多病因引起的心脏泵血功能降低，以致在安静或一般轻微活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出，以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。基本病理生理学 一、CHF时心肌的功能和结构变化基本病理生理学 一、CHF时心肌的功能和结构变化1、收缩功能障碍，现为： ☉心肌的收缩性下降； ☉静脉系统淤血。3、结构变化，表现有：3、结构变化，表现有： 2、舒张功能障碍，表现为： ☉ 心室顺应性（compliance）降低☉心肌细胞凋亡 ☉心肌细胞外基质(ECM)成分改变 ☉心肌肥厚与重构(remodeling)二、CHF时神经内分泌的变化二、CHF时神经内分泌的变化1、交感神经系统激活； 2、RAAS系统激活； 3、精氨酸加压素、ET、TNF增多； 4、内皮细胞松弛因子(NO)释放减少； 5、心房钠尿肽增高； 6、前列环素 PGI2增高。三、CHF时心肌 肾上腺素ß受体的变化三、CHF时心肌 肾上腺素ß受体的变化 心肌ß1受体密度下调 严重时，数目可降低约 50% 左右 CHF的病理生理过程及可能治疗的环节心功能障碍收缩功能舒张功能输出量神经激素心肌1受体RAASCA心肌肥大重构 钠水潴留血容量静脉淤血血管收缩后负荷血管肥厚重构 前负荷抗RAAS系统药改善舒张功能药正性肌力药受体阻断药利尿药减前负荷药减后负荷药恢复心血管器官病理形态的药 CHF的病理生理过程及可能治疗的环节治疗CHF药物的分类治疗CHF药物的分类1、强心苷类药物 2、非强心苷类正性肌力药 3、作用于受体的药物 4、减负荷药： （1）肾素-血管紧张素系统抑制药 （2）利尿药 （3）血管扩张药 （4）其他：钙拮抗药、磷酸二酯酶抑制药强心苷类 cardiac glycosides强心苷类 cardiac glycosidesDIGITOXIN DIGOXIN= H at 12 C= OH at 12 C3分子洋地黄毒糖 Sugars- 3 mols. of digitoxose苷元 Aglycones不饱和内酯环 Unsaturated lactone甾核 steroid nucleus 常用药物有： 洋地黄毒苷 (Digitoxin) 地高辛 (Digoxin) 西地兰 (Deolanoside) 毒毛花苷K (Strophanthin K)。【构效关系】【构效关系】 （1）甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17 必须联饱和内酯环，否则无活性。 （2）脂溶性：洋地黄毒苷>地高辛>毒毛花苷K 。null【体内过程】 1、吸收：取决于甾核上极性基团的数目 2、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的 浓度较高。 3、代谢： 洋地黄毒苷>地高辛>快速洋地黄 4、排泄：经肾排泄。 null几种常用强心苷体内过程的比较药物吸收率 （％）蛋白结合率（％）肝肠循环（％）生物转化（％）肾排出率（％）T1/2洋地黄毒苷 90-100 97 27 30-70 10 5-7天地高辛 60-85 <30 6.8 5-10 60-90 33-36h西地兰 20-40 5 少 极少 90-100 33h毒毛花苷K 2-5 5 少 0 90-100 12-19h【药理作用】【药理作用】1.对心脏的作用 1）正性肌力作用 (positive inotropic action) 特点：◆ 提高心肌收缩的最高张力和最 大缩短速率，舒张期相对延长； ◆ 增加心输出量； ◆ 降低衰竭心脏的心肌耗氧量。影响心肌耗氧量三因素： 收缩力↑→ 耗氧↑ 心率↓→ 耗氧↓ 心室容积↓ → 耗氧↓ 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。影响心肌耗氧量三因素： 收缩力↑→ 耗氧↑ 心率↓→ 耗氧↓ 心室容积↓ → 耗氧↓ 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。【正性肌力作用机制】【正性肌力作用机制】 增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量 强心苷与Na+-K+-ATP酶结合→酶活性↓→ 转运Na+、K+功能↓→胞内 Na+↑K+↓null 2) 负性频率作用 (negative chronotropic action) 对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。 ①交感神经活性 ②迷走神经活性 ③直接增敏窦弓压力感受器和心内压力感受器3) 对心肌电生理特性的影响3) 对心肌电生理特性的影响 (1) 心房：迷走神经活性↑，K+外流↑ ERP缩短，是治疗房扑致房颤的原因。 (2) 窦房结：迷走神经活性↑，K+外流↑，最大舒张电位负值加大 → 自律性↓， → 是减慢心率的原因。 null (3) 房室结 迷走神经活性↑， Ca2+内流↓传导减慢ERP延长治疗房颤 房扑(4) 浦氏纤维 抑制 Na+-K+-ATP 酶 →细胞内K+↓ →最大舒张电位负值减小→接近阈电位→自律性↑→是引起室早、室性心律失常的原因。null 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期 4) 对心电图的影响4) 对心电图的影响 治疗剂量强心苷使S-T段下降呈钓鱼钩状，T波低平，P-R间期延长，Q-T间期缩短，P-P延长。null2. 对神经-激素的作用 降低交感神经活性； 直接兴奋迷走神经活性； 中毒量则不同。 3. 对肾脏的作用：利尿。 肾血流量增加 抑制Na+-K+-ATP酶→Na+再吸收↓【临床应用】【临床应用】1、治疗慢性心功能不全 疗效最好：伴房颤和房扑或心室率快的CHF； 疗效较好：瓣膜病、先心、冠心病、动脉硬化或高血压引起的CHF。 疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。null疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢所致的CHF。 无效：伴有机械性阻塞的CHF。 2、治疗某些心律失常 1) 心房纤颤 房室传导↓ → 心室率↓。 2) 心房扑动 缩短心房的ERP，使扑动→颤动→心室率↓。 3) 阵发性室上性心动过速 降低心房自律细胞的自律性；强心苷引起者禁用。null【毒性反应】 1. 胃肠道反应 最常见的早期中毒症状，停药 指征之一； 2. C.N.S反应 眩晕、头痛、失眠；视觉障碍（黄视、绿视）； 3. 心脏反应 各种心律失常： 快速型心律失常 室早/室速 房室传导阻滞 窦性心动过缓 【中毒的预防】【中毒的预防】明确中毒症状和停药指征； 监测地高辛的血药浓度； 避免诱发中毒的因素： 1)离子：低血钾、低血镁、高血钙、缺氧、酸血症、碱血症； 2)病理状态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等； 3)合并用药：奎尼丁、维拉帕米、排钾利尿药、拟肾上腺素药。【中毒的治疗】【中毒的治疗】①氯化钾： 快速型心律失常。 ②苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速， ③利多卡因： 室性心动过速和室颤； ④阿托品： 房室传导阻滞、窦缓、窦停； ⑤地高辛抗体： 极严重中毒。【用药方法】【用药方法】 全效量(即洋地黄化)/维持量 1.全效量的两种给予方法： 速给法：病情紧急，且两周未用过强心苷。 缓给法：病情较轻，且两周未用过强心苷。 2.每日维持量法： 地高辛 0.25mg/日，6-7天（4-5个t1/2） 达稳态血药浓度。 特点：毒性反应低，不适于急症。null[机制] 抑制心肌磷酸二酯酶 → cAMP↑→正性肌力作用和扩血管→ 外周阻力↓ → 心输出量↑。[主要药物] 米力农、氨力农、维司立农 左西孟坦：增加钙敏性；扩血管；口 服易吸收非强心苷类正性肌力药受体激动药受体激动药 有可能增加心肌耗氧量，不作常规治疗药应用。多巴酚丁胺（dobutamine） 激动β1受体→心排出量↑， 激动β2受体→心脏后负荷↓null 异波帕胺（ibopamine） 激动β1 、β2、D1、D2受体： ‣ 心脏收缩力↑、博出量↑, ‣ 扩血管→外周阻力↓， ‣ 改善肾功能→利尿， ‣ 血浆肾素活性↓, ‣ NA浓度↓。受体和1受体阻断药受体和1受体阻断药【治疗CHF机制】 抗交感神经作用：改善心肌重构；上调受体；抑制RAAS，减轻心脏前后负荷；降低心肌耗氧量。 血液动力学：长期应用明显改善心功能。 抗心律失常和抗心肌缺血。 【应用】 常规治疗无效或扩张型心肌病卡维地洛、拉贝洛尔血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 (ACEI)血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 (ACEI) 扩血管、降负荷：AngⅡ↓、缓激肽降解↓ 抑制心肌肥厚/血管重构/原癌基因表达 血流动力学改变： 全身血管阻力↓ → 心输出量↑， 肾血管阻力↓ → 肾血流量↑， 左室充盈压↓室壁肌张力↓→改善心脏功能； 抑制交感神经活性： 抑制NA释放和传递 恢复下调的β1受体数量卡托普利、依那普利null激肽水解酶ACE失活肽缓激肽NO PGI2ACEACEIAngI醛固酮AT1受体拮抗药促生长促心肌肥厚螺内酯醛固酮受体效应ANGIIAT1受体null抑制AngⅡ的促生长作用→预防并逆转心血管的重构。 降低病死率和再住院率。 不良反应少。血管紧张素II受体拮抗药 (AT1拮抗药) 利尿药利尿药 促进Na＋和水的排泄 → 心脏前、后负荷↓ 轻度CHF单独应用利尿药效果良好 中度CHF，可口服高效利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射高效类。 严重CHF伴腹水者，常与ACEI合用。螺内酯——保钾利尿药螺内酯——保钾利尿药〔醛固酮作用〕 • 保 Na+ 排 K+ →水肿→ 心脏负荷↑ • 促进纤维细胞的增殖→心肌、血管重构 • NA游离浓度↑→室性心律失常和猝死↑螺内酯拮抗醛固酮的作用 降低CHF发病率和死亡率血管舒张药血管舒张药扩张静脉→回心血量↓→心脏前负荷↓→ 肺楔压↓→左室舒张末压↓ ； 扩小动脉→外周阻力↓→心脏后负荷↓→心排血量↑。 硝酸甘油：主要扩V。 肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠、哌唑嗪：扩A、V。null思考题试述ACEI治疗CHF的特点是什么？ 治疗CHF有哪些类型的药物？ CHF心脏的病理生理学基础有哪些？nullEnd