铅对雄性大鼠睾丸重量影响的Meta回归分析

现代预防医学 2009 年第 36 卷第 17 期 Modern Preventive Medicine， 2009， Vol.36， NO.17 文章编号： 1003-8507（2009）17-3225-04 中图分类号： R195.1 文献标识码： A 【流行病与统计方法】 铅对雄性大鼠睾丸重量影响的Meta 回归分析 焦建栋 摘要： ［ 目的 ］ 综合分析铅对雄性大鼠睾丸重量的影响。 ［ 方法 ］ 应用 Meta 回归方法对 12 个研究方法相同有 关铅对雄性生殖功能影响的病例对照研究进行综合分析。 计算控制年龄、 体重的影响后的合并效应值， 并进行异质性检 验及偏倚分析。 ［ 结果 ］ 单纯随机效应模型显示铅暴露后雄性大鼠睾丸重量平均降低量 （d） 为 0.047 g （95%CI： 0.004 4~ 0.089 0， P﹤0.05）， 未成年组大鼠暴露后睾丸重量降低 0.06 g， 大于性成熟组的 0.025 g （P ＝ 0.027）， 随着体重增加， 大鼠睾丸重量受铅暴露影响越来越小 （b = -0.000 4， P = 0.024）。 与单纯随机效应模型相比， 控制了年龄、 体重的影响 后 Meta 分析研究间变异逐渐减少。 ［ 结论 ］ 运用 Meta 回归方法控制了年龄和体重影响后， 铅可导致雄性大鼠睾丸重 量降低， 影响雄性生殖功能。 关键词： 铅； 雄性生殖功能； 大鼠； 睾丸重量； Meta 回归 EFFECT OF LEAD EXPOSURE ON TESTICULAR WEIGHT IN MALE RATS： A META-RE- GRESSION ANALYSIS JIAO Jian -dong. （Wuxi Center for Disease Control and Prevention， Wuxi 214023， China） Abstract： ［Objective］ To comprehensively analyze the effect of lead exposure on testicular weight of rats. ［Methods］ 12 case-control studies concerning male reproduction， with the same experimental method， were selected to perform Meta-re- gression analysis. A pooled value was evaluated after controlling age and body weight. Heterogeneity test and bias analysis were also conducted. ［Results］ Random effect model showed the mean difference of testicular weight was 0.047g （95%CI： 0.004 4 to 0.089 0， P﹤0.05）. The mean difference of testicular weight was 0.06g in immature group， whereas the value was 0.025 in matured group （P = 0.027）. The effect size decreased along with the body weight （b=-0.000 4， P = 0.024）. The estimate value of between-study variance was significantly reduced after controlling age and body weight. ［Conclusion］ Age and body weight are defined as two important covariates in Meta-regression model. After controlling their effects， lead is recognized to make rats testicular weight lower， and damage male reproduction. Key s： Lead； Male reproduction； Rat； Testicular weight； Meta regression 作为一种内分泌干扰物 （endocrine disrupters， EDs）， 铅 具有雄 （男） 性生殖毒性， 可以影响雄性生殖结局。 铅的生殖 毒作用机制尚不十分清楚， 但目前认为与铅对生殖器官的直接 毒作用和对生殖内分泌的影响有关。 铅可以通过血睾丸屏障， 直接蓄积于睾丸的任何部位， 干扰精子的生成和发育过程 ［1］。 很多学者对铅暴露对睾丸重量的影响进行了研究， 但由于各单 独研究的对象、 方法有所差异， 不同研究之间所得结论却不尽 相同 ［2，3］。 本研究通过收集 1980 年以来相关文献数据 ， 采用 Meta 回归分析方法， 来明确铅暴露与雄性大鼠睾丸重量的关 系及其影响因素。 1 材料与方法 1.1 资料来源 通过计算机检索 《PubMed》 以及 《HighWire Press》 等英 文网络数据库， 并辅以文献追溯和手工检索， 收集 1980～2005 年间公开发的关于铅对雄性生殖毒性影响的英文实验性文 献。 所用检索策略为： Pb， lead， male rat， reproductive toxici- ty， testicular， testes， testes weight， testicular lead。 1.2 文献纳入 ／排除 作者简介： 焦建栋 （1975-）， 男， 硕士， 主管医师， 研究方向： 职业 卫生及公共卫生管理 作者单位： 江苏省无锡市疾病预防控制中心， 无锡， 241023 文献纳入标准： ① 以英文发表的包含全文的一次文献； ② 涉及铅与雄性生殖毒性的关系， 采用雄性大鼠作为毒理学 实验动物； ③ 以睾丸重量为观察终点； ④ 文献中变量检测方 法一致； ⑤ 数据报告完整， 提供病例组与对照组暴露前后双 侧睾丸重量的均数及标准差等指标。 文献排除标准： ① 只有摘要而缺乏全文文献资料的； ② 综述性文献； ③ 以细胞或分子水平为主要研究内容的文献； ④关于孕期母鼠接受铅暴露处理对雄性子代影响的文献 ； ⑤ 涉及铅与其他物质联合作用的文献； ⑥ 重复报告、 质量差、 信息太少及无法利用的文献。 1.3 统计学分析方法 本研究的资料来源为连续性变量， 选择标准化的均数之差 d （x1-x2） 为效应尺度 （effect size）。 合并方差： s x 1 -x 2 = s 2 c × 1 n1 + 1n2� �姨 s 2 c = n1 -� �1 s 2 1 + n2 -� �1 s 2 2 n1 +n2 -2 权重系数： wi=1 s 2 x 1 -x 2 参数估计时， 首先要做异质性检验 ［4］， 以便根据异质性检 验的结果选择适合的模型。 其统计量 Q 值服从自由度为 n-1 的 χ2分布 （n 为研究个数）， Q﹥χ2 （0.05， n-1）， 则 P﹤0.05， 3225· · 现代预防医学 2009 年第 36 卷第 17 期 Modern Preventive Medicine， 2009， Vol.37， NO.17 研究间有异质性， 选用随机效应模型 （random effect model） 分 析合并效应尺度； 反之， 选用固定效应模型 （fixed effect mod- el）。 考虑到研究水平因素对结果的影响， 如所采用研究对象 的年龄， 体重等， 将其作为协变量 （xi， i=1， …， m）， 建立 Meta 回归模型 （Meta-regression model）［5］。 θ赞 i =θi +εi =β0 +β1 xi +ε， var（θ赞 i）=σ 2 e 其中， 误差项 εi服从 N （0， σ 2 e ）。 以上过程通过 STATA （7.0） 的 “Metan” 命令以及 SAS （9.1.3） 的 “MIXED” 过程实现。 1.4 偏倚分析 以 Meta 分析的效应尺度， 标准化的均数之差 d（x1-x2）， 为 纵坐标， 以 d（x1-x2）的标准误为横坐标绘制漏斗图。 理论上讲 被纳入 Meta 分析的各独立研究效应的点估计， 在平面坐标系 中的集合应为一个漏斗形， 其效应量点估计逐渐趋于密集在一 个较窄的范围内［6］。 2 结果 2.1 文献概括 共检索得到铅与雄性大鼠生殖功能相关文献 42 篇， 其中 符合纳入标准的 12 篇， 病例组总数为 264 例， 对照组为 254 例， 纳入文献基本情况见表 1。 因部分研究按照不同处理因素 进行了分层分析， 为充分利用这些数据的信息， 本文共将其分 为 28 个亚组进行分析。 其中 4 组研究结果表明认为染毒前后 睾丸重量的变化有统计学意义， 2 个组没有提供统计分析结 果， 其余各组认为睾丸重量变化无统计学意义。 大鼠的年龄、 体重是影响其睾丸重量的重要因素， 研究中 我们将其作为协变量分析， 以减少偏倚。 鉴于各研究中采用的 大鼠年龄分布不均， 且多有重叠， 以大鼠达到性成熟 （80 d） 为标准， 将年龄变量划成 2 组 （年龄﹤80 d， 年龄≥80 d） 进 行分析。 �1 12�����Meta�� �� ��������������� ����� � ���� � ��� ��� ��� ��� � ��� ��� ��� ��� ���� n �� ��� � �� n� �� ��� � �� ���� ������� !"!� �##$� %&� ��$�’� �(� $)*!++� �!#,� +!�(� �)� -*#!++� �!.(� +!�*� /%�� ��012�34516��!� )++(� 75�8�0� 9�8:03’� �+� (*+!++� �!#(� +!�(� �+� (,$!++� �!#*� +!($� /%� *(�’� � $� -(�!�)� -!,$� +!)#� � $� ---!--� -!,+� +!))� /%� *(�’� �+� --*!�(� -!$(� +!�,� ��� ).�!*(� -!)(� +!)-� ;+!+$�<=�5���!>!� �##,� %&� .$�’� ��� -*.!$+� -!$)� +!)+� � *� )##!+�� -!+)� +!)#� ;+!++$� � $� � +!(.� +!+)� � $� � +!(.� +!+(� /%� � $� � +!(.� +!+)� � $� � +!(*� +!+(� /%� ’25?�05�/!� )++�� &0:1?0��� ()�’� � $� � +!(.� +!+)� � $� � +!(.� +!+)� /%� � .� (,$!++� �!.+� +!�*� � .� $+-!++� �!#-� +!�*� /%� � .� (,$!++� �!.+� +!�*� � *� ((�!++� �!*,� +!)�� /%� � .� (,$!++� �!.+� +!�*� � .� (-#!++� �!**� +!�(� /%� /�82���@A� �##)� %&� 9�8:03’� � .� (,$!++� �!.+� +!�*� � *� (+$!++� �!.+� +!),� /%� � (� $-+!++� �!#)� +!)+� � $� $-)!++� �!.,� +!�.� /%� � (� $-+!++� �!#)� +!)+� � .� $-�!++� �!.(� +!��� /%� � (� $-+!++� �!#)� +!)+� � *� $+,!++� �!*)� +!)(� /%� B=4�30�C! !� �#.+� %&� #�9� � (� $-+!++� �!#)� +!)+� � (� $((!++� �!,*� +!+(� /%� �,� $�.!++� �!#(� +!)+� �,� (#$!++� )!+)� +!)+� /%� D�8�5���’3�E!F!� �##-� %&� �,+�’� )+� $$*!++� )!+-� +!+(� )+� $-.!++� )!+$� +!))� /%� ��012�34516��!� �##-� 75�8�0� �)�9� �-� $)$!++� -!)*� +!,(� �-� $++!++� -!(,� +!.,� / �� $#�’� � *� � �!$(� +!+.� � *� � �!$$� +!+.� /%� ,,�’� � *� � �!(#� +!�#� � *� � �!$-� +!��� /%� .)�’� � *� � �!,(� +!)�� � *� � �!$$� +!�#� /%� %=?=��