克拉霉素胶囊处方工艺研究申报资料 CTD格式

目录8.1处方8.2处方依据及处方的筛选过程8.3生产工艺8.4工艺流程图8.5所用设备8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料8.1处方克拉霉素250g淀粉32g羟丙基纤维素（L-HPC）6g微粉硅胶4.5g硬脂酸镁1.5g淀粉浆(10%)适量制成1000粒8.2处方依据及处方的筛选过程8.2.1处方依据根据中华国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛的稀释剂和崩解剂，本方中主要用作稀释剂崩解剂。羟丙基纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，由于L-HPC粉末有很大的比面积和孔隙率，故有较大的吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。本品用量，一般可为1%-5%左右，本方中用量为2%。微粉硅胶，本品为轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应，良好的流动性，对药物有较大的吸附力，亲水性能强，有利于药物的吸收，本品用量一般仅为0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒的流动性，用量为1.5%。硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少量即可显示出良好的润滑作用，一般用量为0.3%-1%，本方中用量为0.5%。8.2.2处方的筛选过程：设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒表1-1 处方1 处方2 处方3 作用 克拉霉素 250g 250g 250g 主药 淀粉 40.5g 36g 32g 稀释剂 羟丙基纤维素（L-HPC） 6g 崩解剂 微粉硅胶 4.5g 4.5g 助流剂 淀粉浆（10%） 适量 适量 适量 粘合剂 硬脂酸镁 1.5g 1.5g 润滑剂 滑石粉 2.5g 润滑剂 合计 300g 300g 300g 按照以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。⑴、进行溶出度试验①、测定方法按中国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法(附录XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸盐缓冲液（取无水醋酸钠82g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按时取溶液经0.8µm微孔滤膜滤过，取续滤液在482nm处测定吸收度，计算溶出百分率。②、溶出度测定结果分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15，20，25，30，45，60min，结果见表1-1表1-2三个处方溶出度测定结果 片号时间 5 10 15 20 25 30 45 60 1 10.7 16.0 54.2 60.1 70.8 85.5 90.8 95.4 2 11.4 19.3 57.2 64.5 73.7 89.2 93.4 97.8 处 3 10.1 12.5 51.1 62.3 70.0 85.1 88.2 93.0 方 4 11.2 15.6 53.9 55.7 72.6 81.6 92.3 96.5 一 5 10.5 13.8 52.4 58.6 69.1 83.1 90.6 93.6 6 10.7 18.6 56.1 60.7 68.9 88.4 89.5 96.0 平均溶出（%） 10.8 16.0 54.2 60.3 70.9 85.5 90.8 95.4 偏差（S） ±0.47 ±0.26 ±2.3 ±3.0 ±1.9 ±2.9 ±1.9 ±1.8 1 14.4 27.1 59.8 65.4 77.6 87.1 94.4 96.3 2 16.1 29.9 62.4 67.7 79.4 89.9 96.8 98.5 处 3 12.9 24.9 57.0 62.8 75.9 84.3 92.0 94.0 方 4 16.0 27.3 61.9 66.7 76.8 88.4 96.3 97.4 二 5 13.4 25.4 58.9 63.9 78.7 86.0 94.2 94.6 6 14.8 28.8 58.5 65.8 77.8 86.9 93.5 97.0 平均溶出(%) 14.6 27.2 59.8 65.4 77.7 87.1 94.5 96.3 标准偏差(S) ±1.3 ±1.9 ±2.1 ±1.8 ±1.3 ±1.9 ±1.8 ±1.7 1 16.5 51.2 65.7 86.8 95.2 99.1 98.0 97.8 2 19.3 53.1 68.1 89.4 98.0 101.3 100.0 99.3 处 3 13.9 49.4 63.6 84.2 92.4 96.7 96.1 96.1 方 4 18.0 49.9 66.2 89.2 95.4 98.3 97.8 98.3 三 5 16.3 52.3 64.4 85.0 96.7 98.9 99.3 97.0 6 15.4 51.6 67.0 86.3 93.4 100.2 97.0 98.5 平均溶出(%) 16.6 51.3 65.8 86.8 95.2 99.1 98.0 97.8 标准偏差(S) ±1.9 ±1.4 ±1.7 ±2.1 ±2.1 ±1.6 ±1.4 ±1.1根据上表对应的溶出度结果见表1-3及图1-4表1-3溶出度测定结果（n=6X±S）溶出度（%）处方510152025304560处方110.7±0.516.0±2.654.2±2.360.3±3.070.9±1.985.5±2.990.8±1.995.4±1.8处方214.6±1.327.2±1.959.8±2.165.4±1.877.7±1.387.1±1.994.5±1.896.3±1.7处方316.6±1.951.3±1.465.8±1.786.8±2.195.2±2.199.1±1.698.0±1.497.8±1.1结果表明：处方3在20分钟溶出度可达到86.8%，30分钟溶出度几乎达到最大。处方1、处方2在20分钟吸光度仅有60分钟的60%，30分钟时溶出度为85%。根据中国药典在30分钟时溶出度达到80%，它们都符合药典。由此可见，处方3中低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的用量仅为2%，溶出速率明显快于处方1、处方2，可见本方3中加入L-HPC之后，有助于胶囊的崩解而加快了主药克拉霉素溶出。⑵、休止角试验：按处方1、2、3制成颗粒，经口径7cm的长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表1-2表1-2 序号 处方1 处方2 处方3 休止角 33.9 30.5 30.3可见处方2、3的休止角小于处方1，说明处方2、3的流动性好于处方1。结论：微粉硅胶能显著改善颗粒的流动性能。综上所述，处方3的溶出度、流动性好于处方1、2，所以选定处方3。8.3生产工艺8.3.1制备方法制法：称取处方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，过60目的筛三次，混合均匀；加入10%的淀粉浆适量制软材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，用0号胶囊制成1000粒。8.3.2工艺条件的筛选按处方进行试制1000粒样品。1、堆密度试验将试制的颗粒装入100ml量筒中，以一定的高度落下两次，（每次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表2-1表2-1堆密度试验数据(n=3) 颗粒重g 体积ml 堆密度g/ml 1 46.1 100 0.461 2 45.6 100 0.456 3 45.9 100 0.459 平均值 45.8 100 0.459因此，根据以上数据可知，颗粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒装量要求为0.3g，所以选择0号胶囊2、吸湿性试验考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度，为此测定了颗粒的吸湿性。称取颗粒12份，每份约2g，精密称定，将其置于不同相对湿度环境下放置7天，测其重量变化，结果见表2-2及吸湿曲线表2-3表2-2吸湿性测定数据表(n=2) H2SO4:H2O(V:V)59.2:10049.1:10038.9:10028.7:10018.5:1008.4:100 编号RH40%50%60%70%80%90% 颗粒重水份重吸水率 2.05980.029871.45 2.09120.03451.65 2.07830.04192.01 2.05730.05342.59 2.03940.05852.87 2.01640.07443.69 颗粒重水份重吸水率 2.07890.02741.32 2.09540.03291.57 2.10230.03991.90 2.05330.04952.41 2.04670.06112.99 2.06490.07873.81 平均吸水率（%）1.391.611.962.502.933.75可见，相对湿度在40-90%条件下颗粒重量基本没有变化，吸湿性没有明显增加。因此，可确定该品种的相对湿度要求不严格，在一般的生产环境下可以生产。不会因为水分对药物性质及稳定性造成影响。8．3．3放大中试试验处方：克拉霉素2500g淀粉320gL-HPC60g微粉硅胶45g硬脂酸镁15g淀粉浆（10%）适量 制成10000粒制备方法：①、前处理称取处方量的经检验合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g分别过筛80目，备用。②粘合剂的制备：将60g淀粉缓缓加入60g纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀，在搅拌下冲入480g沸腾的纯化水，搅拌至半透明糊状，配成10%的淀粉浆，作为粘合剂，备用。③混合将①中的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g混合，过60目三次，加入混合机中混合10分钟。④、制粒将②中的10%的淀粉浆适量加入3中，混合机中混大约20分钟，手捏成团，轻压即散即可，加入摇摆式颗粒机中，用16目不锈钢制粒。⑤、干燥、整粒将上面所制的湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在600C左右，水份控制小于3%，用16目不锈钢整粒。⑥、总混将处方量的的微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g混合均匀，加入5中，在混合机中混合10分钟，装桶、称量，备用。⑦、装胶囊将经总混的颗粒，填充于0#空心胶囊中，每粒填充0.3g，抛光，备用。⑧、包装将胶囊制成6粒/板的铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒，1板/盒，装箱，入库。按照上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：*****、******、*****，按本品质量标准检验均符合规定。8．4工艺流程图 配料、过筛预混 配料、过筛克拉霉素 L-HPCL-HPC淀粉制粒80目 淀粉浆(10%) 16目干燥60C 整粒16目总混过筛硬脂酸镁80目微粉硅胶80目填充空心胶囊内包装内包装外包装外包装材料入库8．5所用设备中试试验中所用的设备见表2-3表2-3 设备名称 规格型号 生产厂家 漩涡振动筛 SXZ515 成都永康制药化工机械厂 多向运动混合机 HDJ180 成都永康制药化工机械厂 沸腾制粒机 FL-120 江苏常州一步干燥设备厂 摇摆式颗粒机 YK160 常州创宏设备有限公司 全自动硬胶囊充填机 CFM1200 辽宁省丹东市胶囊机厂 药品抛光机 YPJ-C 瑞安市鑫隆包装机械厂 自动颗粒包装机 DXDK40II 天津市轻工包装机械厂- 铝塑泡罩包装机 DPP170 北京双鹤制药装备有限责任公司 喷码机 LINX6200 广州领新达嘉包装机械工业公司试验单位：******试验负责人：****试验者：***试验起止日期：200X.X.XX～200X.X.X