胎粪吸入综合征治疗研究进展

·综 述· 胎粪吸入综合征治疗研究进展 马海燕刘翠青 胎粪吸入综合征(meconiumaspirationsyndrome MAS)是在宫内或娩出过程中吸入被胎粪污染的羊 水，发生气道阻塞、肺内炎症和一系列全身症状的临 床综合征，国外流行病学调查资料报道MAS的病死 率在3％一12％LIj，我国的一项前瞻性多中心随机 调查报告显示，MAS所致的呼吸衰竭占9．5％∞J，是 造成新生儿期死亡及呼吸衰竭的主要疾病之一。由 胎粪吸人所引起的肺损伤、呼吸衰竭、气漏及持续肺 动脉高压，临床治疗较为困难，以下就MAS诊疗进 展做一介绍。 一、对羊水有污染的新生儿的处理 羊水有污染的胎儿在分娩前、分娩过程中及分 娩后复苏中，可能会吸入被胎粪污染的羊水，引起严 重的吸人综合征。以往认为在羊水有污染的新生儿 胎头娩出而肩未娩出前行口咽或鼻咽的吸引会减少 吸入综合征发病的风险，故提倡在胎儿头娩出后立 即进行口、鼻腔吸引。2004年，一项对在12家医院 (阿根廷11家，美国1家)出生的羊水有污染的新 生儿研究，进行的随机对照研究结果显示旧J，分娩 期吸引对MAS的发病率(吸引组4％，未吸引组 4％)、病死率(吸引组1％，未吸引组0．3％)无影 响。故目前已不再建议常规对羊水有污染、刚娩出 的新生儿做口咽或鼻咽的吸引。此外，关于MAS患 儿分娩后是否行气管插管吸引胎粪，2005年美国心 脏协会制定的小儿和新生儿心肺复苏及心血管急救 指南指出，取决于新生儿是否有活力(有活力的标 准：呼吸运动好，肌张力好，心率>100次／min，反之 则判定为无活力)，对羊水有污染且无活力的新生 儿，应立即行气管插管吸引胎粪，而对有活力的新生 JL9llJ不再进行常规气管内吸引HJ。 二、肺表面活性物质在MAS的应用 肺表面活性物质(pulmonarysurfactant，PS)主要 功能是降低肺泡表面张力，维持肺泡的稳定性，以及 作者单位：050031石家庄，河北省儿童医院新生儿科 通讯作者：刘翠青，电子信箱：litrcuiqing@gm=Lcom ·57· 防治肺水肿，调节免疫、抑制炎症反应等作用。胎粪 吸人引起的缺氧、酸中毒可损害肺血管内皮细胞及 肺泡上皮细胞，使缺氧加重，同时肺灌注减少，损害 肺泡Ⅱ型上皮细胞，使PS生成减少。胎粪中溶蛋白 酶、游离脂肪酸、磷脂、胆盐、血液、胎毛、脱落细胞、 胆红素、多种蛋白、胆固醇、三酰甘油，可直接抑制 Ps活性。此外，胎粪吸入后引起的炎症反应，其炎 症的代谢产物，也能使PS失活。自1980年Fujiwara 用牛Ps成功治疗第一例早产儿呼吸窘迫综合征以 来的20多年中，人们对Ps及有关疾病进行了深入 的研究，Ps的临床应用范围逐渐扩大。20世纪90 年代人们开始尝试应用PS治疗MAS，Auten等第1 次报道应用牛Ps90mg／kg气管内注入治疗MAS 能改善氧合。 随后人们进行了大量临床实验对PS治疗MAS 安全性及有效性进行积极的探讨。Findly等”1对 40例接受机械通气治疗的MAS患儿进行了一项单 中心随机对照研究，表明采用较大剂量(150mg／ kg)PS(survanta)，20rain内气管内注入，能显著改 善氧合，减少气漏的发生(PS组0％，对照组25％) 及ECMO的应用(PS组5％，对照组30％)，缩短机 械通气时间(PS组较对照组短29％)。Lotze采用 PS(Survanta)治疗足月儿呼吸衰竭的大规模随机对 照试验∞1(近1／2的入选患儿为MAS)也显示Ps治 疗MAS能减少ECMO的应用，但在机械通气时间及 气瘘发生率等方面，对照组和试验组差异无统计学 意义。研究者∞o发现，其差别原因在于给药时间， Findlay平均给药时间在生后6h内，而Lotze的平均 给药时间为31h，说明PS在治疗MAS时越早用效 果越好。2000年的一项临床荟萃分析显示，Ps治疗 MAS可减少ECMO的应用，但对MAS病死率并没 有影响一J。后来我国19家医院参与的一项多中心 随机对照大规模临床试验结果显示，应用猪Ps(c11． rosurf)治疗MAS能显著改善氧合【sJ。此外，Paranka 首次在猪MAS模型中应用PS行气管灌洗的方法， 这是Ps给药方法的改革。PS行气管灌洗的优势在 万方数据 ·58· 于它能清除残留在气管支气管的胎粪，与此同时还 能补充外源性PS。Wiswell等一1对22例MAS机械 通气患儿(PS组15例，对照组7例)进行的随机对 照实验中，将总量为8ml／kg稀释的Surfaxin(2．5 mg／m1)缓慢灌入肺内，约20s后进行5次抽吸，整 个过程重复2次。第3次及最后一次的Surfaxin灌 洗液中Surfaxin的含量为10mg／kg，结果显示PS灌 洗可缩短机械通气时间(Ps组6．3d，对照组9．9 d)、迅速改善氧合(PS组患儿氧合指数迅速下降并 持续96h)，参与此研究的人员均认为Ps灌洗是安 全的，并能被新生儿耐受。 不仅如此，也有学者将Ps与NO、液体通气等 联合应用以取得更好疗效。Nakamura等¨驯的动物 研究表明，Ps灌洗后给予部分液体通气治疗MAS， 与单纯使用部分液体通气及P：s灌洗后给予气体通 气相比，能更好改善氧合及肺功能，行PS灌洗可提 高液体通气在治疗MAS中的疗效。2007年发表的 临床荟萃分析结果显示，Ps治疗MAS可减少EC- MO的应用，然而其应用方法，如气管注入、气管灌 洗等，或与高频振荡机械通气、一氧化氮吸入等联合 应用治疗MAS的有效性还有待于证明⋯J。总之，‘ 目前看来PS在治疗MAS方面有一定效果，但还存 在一些问题，如应用方式、剂量、给药次数及其他治 疗协同作用，仍需进一步研究。 三、液体通气 液体通气的研究始于20世纪60年代。1966 年Clark和Gollan发现了氟碳化合物类(PFCs)具有 气体交换的特性，是将动物浸入PFC液体中并保持 自主呼吸的方法，以PFCs替代空气供小鼠呼吸，小 鼠能长期存活。这一发现改变了一直利用携氧气体 做呼吸介质的思维定式。液体通气有完全液体通气 (totalliquidventilation，TLv)和部分液体通气(par- tialliquidventilation，PLV)两类。因PIJv的疗效与 TLv大致相同，且操作简便易行，对血流动力学的影 响较TLV小，CO：清除能力较TLv强，故成为主要 液体通气方式。Greenspan等在常频机械通气失败 的情况下，首次将TvL应用于23～28周早产儿呼 吸衰竭的治疗中，通过他们的次尝试，人们看到了液 体通气在I临床应用的潜力和可能性。但迄今为止， 液体通气的临床应用经验尚少，尤其是在治疗MAS 方面。有动物实验显示，PS灌洗联合液体通气治疗 MAS取得显著效果¨2|。也有动物实验数据表明，部 分液体通气联合一氧化氮吸入治疗MAS，能迅速改 善氧合、提高肺顺应性，这有可能成为其他方法治疗 MAS失败时的营救性治疗措施¨3l。虽然动物实验 显示部分液体通气似乎是有效的治疗措施，但2006 年发表的一篇临床荟萃分析结果显示，目前缺乏随 机对照临床试验数据支持液体通气的有效性及安全 性¨引。人们对于部分液体通气技术研究虽然取得 了一些成果，但还需进一步完善和积极探索，其临床 应用的安全性、有效性还有待证明。 四、一氧化氮吸入 MAS是引起新生儿低氧血症性呼吸衰竭的常 见原因，MAS一方面可引起严重的炎症反应，炎性 细胞因子在胎粪吸人后产生增加，导致肺损伤；另一 方面，MAS患儿血浆中TXB2、LTB4、LTD4增高使肺 动脉收缩，导致持续性肺动脉高压(PPHN)和右向 左分流。这也是一些MAS患儿对一般机械通气和 PS反应不良导致治疗失败及死亡的重要原因。目 前MAS合并PPHN患儿的救治是人们研究的热点 问题。吸入一氧化氮气体(iNO)在MAS合并PPHN 患儿的治疗上具有优势。iNO技术是90年代呼吸 医学技术理论的重要突破。有学者认为，20世纪80 年代是细胞因子时代，而90年代则为NO时代。 自1987年Moncada等发现NO是血管内皮衍 生的舒张因子(EDRF)以来，大量动物实验表明，当 低浓度吸人NO时，可使已收缩的肺血管扩张，肺动 脉高压得到缓解。临床实验也证实，NO对调节围 生期新生儿的肺血管张力有着重要的作用。由于 NO通过肺泡和血管壁后，进入肺毛细血管腔，很快 与血红蛋白结合而灭活，因此，它可选择性地扩张肺 血管而对体循环血管、血压无明显的作用。美国食 品和药品管理局(FDA)及欧盟国品管理局分别于 1999、2001年批准iNO作为2500g以上足月儿及近 足月儿低氧性呼吸衰竭和PPHN的常规治疗方法。 目前国内iNO尚处于起步阶段，对iNO治疗 MAS的临床报道很少。国内刘翠青等¨副所做的一 项iNO治疗重症MAS患儿的临床随机对照研究显 示，吸入NO可显著降低肺动脉压力及吸氧浓度，从 而改善氧合，而对体循环压力无明显影响，这也是 iNO治疗MAS有效的主要原因。此外，MAS所引起 的炎症反应也引起人们的注意。Cayabyab等¨刮提 出胎粪吸入综合征患儿肺部炎症的减弱反应与肺功 能的改善成正相关。国内Sun等Ⅲo的动物研究发 现，应用iNO治疗肺炎克雷伯菌肺炎，能减少成熟 肺组织中中性粒细胞的聚集，降低NF—KB、TNF-Ot的 万方数据 表达，可抑制肺部炎症反应。也有李娜¨副等提出 NO对炎症调节作用是双向的，不但有抗炎作用，还 具有促炎作用，不同的NO浓度以及在机体所处的 不同炎症反应阶段，NO作用不同。故iNO治疗 MAS效果可能还与其抗炎机制有关。 五、高频振荡通气 胎粪被吸入远端支气管和肺泡，可造成活瓣样 栓塞，在小支气管和毛细支气管内造成阻塞，导致肺 不张、间质气肿，进一步影响气体交换功能，造成严 重的低氧血症、高碳酸血症和酸中毒。还易并发 PPHN，导致肺通气灌流比例失调，常规应用包括高 通气、高氧的机械通气治疗及血管扩张剂以降低肺 血管阻力，高通气可导致肺损伤等并发症。近年来 高频通气是难治性呼吸衰竭的治疗措施之一。与常 频机械通气(CMV)相比，高频振荡通气以极小的潮 气量(小于或等于解剖死腔量)可进行有效的通气， 减少高通气所致的肺损伤，治疗MAS有潜在的优 点。但临床荟萃分析认为，目前高频通气常作为 iNO、PS、液体通气等治疗方法的辅助手段及应用于 常规机械通气治疗失败的情况下，是新生儿肺部疾 病的一种营救性治疗手段，而非常规应用，仍需随机 对照试验证实及评估其临床应用的有效性¨9|。 总之，目前随着医学的不断发展，虽然新技术、 新概念用于MAS的治疗并取得了一定成果，但仍需 进一步多中心随机对照试验和长期随访来确保其临 床应用的有效性及安全性。 [2] [3] [4] 参考文献 DargavinePA，CopneltB．AustralJanandNewZealandNeonatal Network．Theepidemiologyofmeconinmaspirationsyndrome： incidence，riskfactors。therapies。andoutcome．Pediatrics， 2006．117：1712—1721． QianL，LiuC。ZhuangW．eta1．Neonatalrespiratoryfailult：a 12．mouthelinicalepidemiologicstudyfrom2004to2005inChi— na．Pediatrics．2008．12l：ell15—1124． VainNE，SzyldEG，PrudentLM，eta1．Oropharyngealandha- $opllar)rngealsuctioningofmeconium—stainedneonatesbeforede- 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