脂质沉积性肌病
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疾病名:脂质沉积性肌病
英文名:lipid storage myopathy
缩写:LSM
别名:脂肪贮积肌病
ICD号:G71.8
分类:神经内科
概述:脂质沉积性肌病(1ipid storage myopathy,LSM)是指在肌肉中有异常
含量的脂质沉积,且为主要的病理改变。本病为肌肉长链脂肪酸氧化过程
缺陷所致的代谢性肌病,是神经系统脂肪代谢遗传性疾病的一种表现形
式。
本病由Engel等1973年首次描述,国内曹佩芝等...
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疾病名:脂质沉积性肌病
英文名:lipid storage myopathy
缩写:LSM
别名:脂肪贮积肌病
ICD号:G71.8
分类:神经内科
概述:脂质沉积性肌病(1ipid storage myopathy,LSM)是指在肌肉中有异常
含量的脂质沉积,且为主要的病理改变。本病为肌肉长链脂肪酸氧化过程
缺陷所致的代谢性肌病,是神经系统脂肪代谢遗传性疾病的一种
现形
式。
本病由Engel等1973年首次描述,国内曹佩芝等(1990)首先报道2例,此后
各地陆续有报道。
流行病学:常见于青少年,成人亦可发病。目前国内尚未查到权威性的较
全面的发病率统计学资料。
病因:本病半数患者有家族史,属常染色体隐性遗传。人体脂肪代谢是全
身性的,脂肪代谢障碍可以发生在整个机体,并成为家族遗传性疾病。例
如脂质沉积在脑组织可引起脑脂质沉积症,表现为脑病综合征,此型疾病
主要见于婴幼儿,并常伴以心脏、肝脏等内脏损害。脂质沉积性肌病是脂
肪代谢障碍累及骨骼肌的一种表现。脂肪代谢生化转变过程中的任何环节
出现障碍,均可导致脂质在肌肉或全身各器官内堆积致病。引起LSM的病
因,常见者为肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。
发病机制:肌肉中的脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称。脂肪即三酰甘
油;类脂是一些物理性质与脂肪相似的物质,其中包括磷脂、糖脂、固醇
和固醇酯等。肌肉中的脂质,须经组织脂肪酶(tissue lipase)逐步水解成自
由脂肪酸和甘油以供组织利用。
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正常骨骼肌在静止和运动时,其能量均来源于脂肪酸在线粒体内的β-
氧化作用,体内的脂肪酸根据所含C原子的多少,分为短链(2~4C)、中长
链(4~12C)及长链(12C以上)三种。肉碱是人体重要的代谢活性物质,98%
储存在肌肉内,其余见于肝、肾及细胞外液中。肉碱存在于线粒体内外膜
之间,它有两个基本作用:首先是将长链脂肪酸转移而穿过线粒体内膜,
进入基质进行β-氧化;其次是通过调节线粒体内辅酶A(CoA)和脂酰辅酶
A(acyl-CoA)的比值(CoA/acyl-CoA),防止acyl-CoA在线粒体内集聚,从而
维护膜的稳定性。
长链脂肪酸的氧化过程是一系列生物化学转变过程。脂肪酸与CoA在线
粒体外膜上脂酰CoA合成酶(AS)的催化作用下,形成高能硫脂键,即活化
的脂酰CoA,后者并不能直接穿过线粒体内膜,而必须依靠位于线粒体外
膜内侧面上的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ(carnitine palmtoyl transferase CPTⅠ)
的作用,将脂酰CoA和肉碱转变为脂酰肉碱(acyl-carnitine)后,在肉碱-脂
酰肉碱转位酶(carnitine acylcarnitine translocase,CT)的催化作用下才能通过
线粒体内膜进入基质。脂酰肉碱进入基质后,又须通过位于线粒体内膜内
侧面的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ(CPTⅡ)的作用,将脂酰肉碱转换为脂酰
CoA和肉碱,前者在基质中进行β-氧化,而肉碱则再次通过酶的作用流
出线粒体内膜,以便再次以同样的方式,使脂酰CoA穿过线粒体内膜。因
此,肉碱成为长链脂肪酸进入线粒体基质氧化的运载工具。这种循环过程
称作肉碱环(carnitine cycle)。
人体肉碱75%来源于食物,它富含于红肉和鱼类。由肠上皮细胞缓慢吸
收,然后进入肝脏。肉碱经粪及尿液排出体外,有些则再现于胆汁。正常
饮食不能满足整个机体的需要,而须内源性合成。其原料为赖氨酸和甲基
赖氨酸,并主要在肝内合成。
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引起LSM的病因,主要为肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。但上述
脂肪代谢生物化学转变过程中的任何环节出现障碍,均可导致脂质在肌肉
或全身各器官内堆积致病。
病理特点:多采取肌肉活检标本,冰冻切片,经组织化学染色法进行观
察。不论是肉碱缺乏,还是肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的患者,光镜下均可
发现:HE及改良Gomori三染色显示肌质内和肌膜下大量散在大小不等的
圆形空泡或缺损,油红O染色见该处为脂滴颗粒。ATP酶染色提示脂质在
Ⅰ型肌纤维内沉积最多,其次为ⅡA型,再次为ⅡB型肌纤维。其原因可
能和Ⅰ型肌纤维更要依赖脂肪代谢有关。Ⅰ型肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的
患者,在肌红蛋白尿发作期间,可见肌纤维坏死,且以Ⅰ型肌纤维损害较
重,并可继以再生。
电镜观察可见脂滴直径大小不一,约在不足1微米至数个微米之间,脂
滴无膜,平行分布于肌原纤维间或在肌膜下堆积,但应注意不同病人,随
不同病程其含量变异较大。线粒体数目及大小均增加,其嵴不清晰。由于
肌肉的脂质和葡萄糖代谢均在线粒体内进行,故在LSM患者的肌纤维中,
有时可见糖原颗粒同时增多,并在光镜下经PAS染色即可发现。另在电镜
下还可发现异常的线粒体,甚至显示晶格状包涵体。
另外,应注意正常人类肌细胞中可含稀疏微量的脂滴,形态测量学研究
发现其含量少于细胞容积的0.2%,故较易区分。
临床表现:肉碱缺乏所致的LSM,常见于儿童,成人亦可发病。大多缓慢
起病,主要累及骨骼肌。四肢呈对称性肌无力,以肢带肌受累严重,少数
可有程度较轻的肌萎缩。此外颈肌、咀嚼肌、吞咽肌及舌肌均可受累。肌
肉运动稍久,无力现象明显加重并伴肌肉胀痛。随病情进展,肌无力逐渐
加重。一般病程为数月至数年之久。
如为肉碱缺乏致病,且属全身性者,则除表现进行性四肢近端骨骼肌无
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力外,同时有心肌病,并常伴低酮性低血糖等全身性征候。
因肉碱棕榈酰基转移酶缺乏引起的LSM,以Ⅰ型CPT缺乏者最为常见。
属常染色体隐性遗传,基因定位于1ql2。多在青少年时期发病,男性发病
率较女性高。Ⅰ型CPT缺乏者临床特点为肌痛、肌无力、肌痉挛,持久运
动和长时间空腹可引起肌肉发硬及发作性肌红蛋白尿。约1/4的患者导致
肾功衰竭。一般女性患者症状较轻。
并发症:可出现肌红蛋白尿及肾功衰竭。如为肉碱缺乏致病,且属全身性
者,可同时有心肌病,并常伴低酮性低血糖等全身性征候。
实验室检查:血清肌酸磷酸激酶(CK)多显著升高。其他肌酶如乳酸脱氢
酶等也多显著升高。Ⅰ型CPT缺乏的患者在肌红蛋白尿发作时,血清CK
可同时升高。
其他辅助检查:肌电图检查多呈肌源性损害。
诊断:脂质沉积性肌病的诊断,主要根据患者多为青少年时期发病,病程
缓慢进展,以四肢近端对称性无力为主,也可累及面、咀嚼及吞咽肌。肌
电图呈肌源性损害,血清CK检测,大多数显著升高。对患肌活检组织的
酶组化染色(HE及ATP酶染色),可见Ⅰ型肌纤维内大量空泡,油红O染色
呈阳性;电镜观察可见肌原纤维间有大量脂滴,即可确诊。
对本病是因肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏,还是因其他酶缺陷所
致,则须对患者肌肉进行生化检测方能明确。
鉴别诊断:由于本病和糖原贮积病及线粒体肌病同属代谢性肌病,且其临
床表现均为四肢近端无力,肌肉活组织检查本病肌纤维中虽以大量脂质沉
积为主,但也可偶见少量肌纤维内含有较多的糖原和异常的线粒体,故应
注意进行鉴别。
此外,本病还应与多发性肌炎、肌营养不良症、脊髓性肌萎缩及重症肌
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无力等病相鉴别。
治疗:
1.口服泼尼松治疗 成人开始剂量为20~40mg/d,晨间一次服下,1个月
后随病情改善而渐减剂量,减量速度宜慢,并随剂量减少而服用时间延
长,以免因减量过快导致病情反复。维持量为5~10mg/d,可连用数月。
儿童剂量酌减。泼尼松疗效的机制尚不明确,可能对三酰甘油脂肪酶
(triglyceride lipase)有直接激活作用(Engel,1972)或由于泼尼松可刺激肌细胞
对肉碱的摄取(Molstad等,1979)。
2.对肯定为肉碱缺乏者 可口服L-肉碱作为替代疗法。开始剂量为100mg/
kg,以后减为25mg/kg,每4~6小时1次。对肉碱棕榈酰基转移酶缺乏所致
的患者尚无特殊疗法。
3.如有肌红蛋白尿及肾功衰竭 应采取对症治疗。宜进食低脂、高糖饮
食,并应避免持久运动及空腹饥饿。
预后:部分患者可因肾功衰竭而死亡,多数患者可存活多年。一般女性患
者症状较轻。
预防:进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产
前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生。
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