氨甲基吡嗪的制备新方法

2007， Vo1．31， No．6 277 ，—+ -+ -+ -+ -—卜 -+ -+ -+ -+ 、 ；医药沙龙 l k-．．一 ．．一 _．一 ．．一 ．．一 ．．一 ．．一 ．．一 ■ 药学莲履 ·医药沙龙· 2007年第3l卷 第6期 第277页 氨甲基吡嗪的制备新方法 祝运波， 姚其正。 (中国药科大学药物化学教研室，江苏 南京210009) 【摘 要】 目的：以氰基吡嗪为原料制备氨甲基吡嗪。方法：用红铝作为还原剂还原氰基吡嗪制备氨甲基吡嗪。 结果：得到了较优的反应条件：氰基吡嗪与红铝的摩尔量配比为1：2，反应温度为0℃，反应时间为2小时。氨甲基 吡嗪的收率为38％，反应条件温和。结论：本方法操作简便，还原程度可控，后处理方便。 【关键词】 氨甲基吡嗪；氰基吡嗪；还原；红铝 【中图分类号】 R．914．5 【文献标识码】 B 【文章编号]1001—5094(2007)~一O277—03 A New Method for Preparation of AminomethyIpyrazine ZHU Yun—b0。YAO Qi—zheng (Department ofMedicinal Chemistry，China Pharraaceutical University， 咖 210009， ) [Abstract] Objective：To study the synthesis of aminomethylpyrazine starting Im cyanopyrazine． Methods：Aminomethylpyrazine WrlLq prepared via reduction of cyanopyrazine by using red一33(Trade Name： Ester, solution。70％red—A1 in toluene)ills reducing agent．Results：The better reaction conditions Well~opti． mized ills follows：the mole ratio of cyanopyrazine to red—AI WrlLq 1：2，and the reaction temperature Wills 0℃ ， the yield of aminomethylpyrazine Wl：tq 38％ ．The reaction WaS carried out under moderate conditions．Condu- sion：The process is easily handled and the degree of reduction call be controlled． [Key words] Aminomethylpyrazine；Cyanopyrazine；Reduction；Red—AI 氨甲基吡嗪是一种常用的重要医药中间体和原 料，常作为药物的重要侧链或合成砌块。例如：在组 胺Hl受体拮抗剂(吡啶氨基烷氨基)噻(或嗯)二唑 类化合物(1)和具有治疗心力衰竭作用的Ni X抑制 要 ．,Sx(orO)~／,NN 哪 c) 哪2 l N／ 【接受日期】 2oo7．o4-16 剂苄氧基苯基衍生物(2) ，及 5．羟色胺抑制剂氮 杂环酰胺化合物(3)的制备过程中Ⅲ，都需要用氨甲 基吡嗪作为原料，故其合成一直受到人们的关注。 。 纣 N N H O 2 3 。通讯作者： 姚其正，教授； 研究方向： 杂环药物合成； T~1：025-86634730； E-nma：qz-yao@yahoo．coin．crt 维普资讯 http://www.cqvip.com — 2OO7 31 6 278 药学进展 年第 卷 第 期 第 页 V口 目前，氨甲基吡嗪的合成途径主要有两种： (1)氰基吡嗪的直接催化氢化-4 】。此法需在高 温(150℃左右)、高压(50个大气压)下用 Raney Ni 催化进行，反应条件苛刻，反应设备昂贵并且反应过 程不易控制。我们曾尝试对此法进行改进，以期能 在常规条件下进行此反应，但是，实验研究发现无论 是更换金属催化剂还是改变其他反应条件均会得到 大量混合物，其原因有：①氰基加氢还原的产物中除 伯胺外，还有较多的仲胺，这可能与反应生成的伯胺 会与中间产物亚胺发生加成副反应，进而生成仲胺 有关-6 ；②加氢还原程度不易控制，吡嗪环中双键亦 不同程度地被还原。 (2)Gabriel制备伯胺法-7 J。该法用 a．氯甲基吡 嗪和邻苯二甲酰亚胺反应，然后水解即可。但是，此 法的起始原料a．氯甲基吡嗪不易制备，且操作步骤 较多，反应时间较长，副产物的产生不可避免。 近年来，已有文献报道采用红铝一甲苯溶液作 为还原剂，可进行醛、酮、酯、氰基等官能团的还原反 应-8 J。为此，我们尝试采用红铝一甲苯溶液作为还 原剂，对氰基吡嗪中的氰基进行还原，制备氨甲基吡 嗪，并对影响反应的主要因素进行了研究，取得了较 好的结果。合成反应式如下： ( 1 实验部分 1．1 仪器与试剂 H NMR用 Bruck AV．300型核磁共振仪测定 (TMS为内标，cDCl3作溶剂)；MS用 HPllO0 LC／MSD 质谱仪测定；红铝一甲苯溶液(7O％红铝溶解在甲苯 中)，sigma．aldrich公司生产；H3P04／乙醇溶液为 自 制，其他所用试剂均为市售分析纯。 1．2 实验方法 在500 mL单口烧瓶中加入 lO．5 g(O．10 mo1)氰 基吡嗪和 100·nL甲苯，搅拌使氰基吡嗪溶解在甲苯 中，冰浴，缓慢滴入 56 mL(0．20 mo1)红铝一甲苯溶 液，滴完后继续冰浴搅拌反应l小时；然后在冰浴搅 拌下，缓慢滴加 100 InL 4 mol／L NaOH溶液，滴毕撤 去冰浴，继续搅拌 l小时，静置分层，用氯仿萃取水 相，合并有机相，减压蒸去有机溶剂，得红色油状物。 278 2007， Vo1．31，No．6 Progress in Pharmaceutical Sciences 再用无水乙醇溶解，向该乙醇溶液中滴加H3PO4／乙 醇溶液，有大量沉淀析出，过滤，将滤饼溶于纯净水 中，用4 mol／L NaOH溶液调节 pH值至 ll，再用氯仿 萃取，合并有机相，蒸除氯仿，将所得桔红色油状物 减压蒸馏，得到 4．14 g无色油状液体，即氨甲基吡 嗪，收率为 38％。MS．EI(mlz)：llO[M+H] ； H NMR(CDC13，300 MHz) ：2．16(t，2H，J=6．5Hz， _ NH2)，4．o3(bTs，lH，一cH2 )，4．68(bTs， lH，一CH2N )，8．5O一8．52(m，3H，Pyrazine．H)． 2 讨 论 2．1 红铝一甲苯溶液的用量对还原反应的影响 在氨甲基吡嗪的制备过程中，红铝一甲苯溶液作 为还原剂。1分子红铝含有 2个活性氢原子(见图 1)，而 1分子氰基吡嗪还原成氨甲基吡嗪需要 4个 氢原子，因此，氰基吡嗪与红铝的理论摩尔量比应该 是l：2。若减少红铝的用量，活性氢数量减少，将不 足以使氰基还原反应完全，氨甲基吡嗪的收率降低。 若增加红铝的用量，活性氢过量则将使吡嗪环上双 键还原，导致副产物增多。从表 l中可以看出，反应 中氰基吡嗪与红铝的最佳配料比(摩尔量比)应为 2：l。 ： ： "- ：：C_ C~O H c。O ／ 。 ／“、H 图 1 红铝的分子结构(Fig 1．Molecular structure 0f red-A1) 表 1 红铝的用量对还原反应的影响’ (Tab 1．Effect of red-A1 quantity On the reduction) 氰基吡嗪：红铝(摩尔量比) 收率(％) 4：1 3：1 2：l l：1 l：2 18．2 27．8 38．1 35．2 30．6 *：反应温度0℃。反应时间2 h。 2．2 反应温度对还原反应的影响 温度对红铝还原氰基的活性和选择性的影响较 大，实验研究结果见表 2。温度过低，还原剂的活性 较弱，反应不完全；温度过高，红铝的活性增强，但对 维普资讯 http://www.cqvip.com 2007， Vo1．31，No．6 279 Progress in Pharmaceutical Sciences 药学进展 不饱和键的选择性降低，使吡嗪环上双键被还原的 可能性增加，副产物增多。结果表明该还原反应的 最适宜温度是 0 oC。 表2 反应温度对还原反应的影响。 (Tab 2．Effect of reaction temperature OH the reduction) 反应温度(qC) 收率(％) 一 2O 一 10 0 10 20 36．3 37．5 38．2 38．0 35．9 *：氰基吡嚎：红铝 =2：l(摩尔量比)，反应时间 2 h。 2．3 反应时间对还原反应的影响 从表 3可以看出，反应时间对该还原反应的影 响不大。红铝一甲苯溶液滴加完毕后，搅拌2小时即 反应完全，若继续延长反应时间，氨甲基吡嗪的收率 未见明显增加。 表3 反应时间对还原反应的影响’ (Tab 3．Effect of reac~on time OH the reduction) 反应时间(h) 收率(％) 0 0．5 1 2 4 6 37．4 37．7 38．2 38．2 38．1 38．2 ：氰基吡曝：红铝=2：1(摩尔量比)，反应温度 0 oC。 2．4 影响氨甲基吡嗪收率的原因分析 实验结果表明氨甲基吡嗪收率不高，其原因主 要有两点：一是产物易于氧化，反应结束后的处理时 间较长，影响收率，所以，氨甲基吡嗪应密封避光保 存 ，或制成相应的盐酸盐等盐的形式保存；二是氨甲 基吡嗪常温下为液体，需经减压蒸馏提纯，为获得较 纯产品，在产品的前后馏份中残留不少产物，直接影 响收率。 3 结 语 用红铝一甲苯溶液直接还原氰基吡嗪制备氨甲 · 医药沙龙 · 2007年第31卷 第6期 第279页 基吡嗪取得了较好的结果，开辟了一条直接还原氰 基吡嗪制备氨甲基吡嗪的新途径。该途径的优点在 于还原程度可控制，反应时间短，反应后处理方便。 实验研究获得的较优反应条件为：氰基吡嗪：红铝= 2：1(摩尔量比)，反应温度 0℃，反应时间 2小时。 [参考文献] [1] Gribble A，Derrick I，Robert J．(PyTidbd肋血oa】J【yl哪 1o) thiadiazoles as histamine H1 antagonists：EP，194746[P J． 1986-09．17． [2] Kuramochi Takabiro，Kakefuda Aldo，Yamada Hiroyoshl，et a1．Synthesis and structure-activity relationships ofbenzyloxy— pbe．yl derivatives as a novel class of NCX inhibitors：effects OH heartfailure[J]．Bioorg&MedChem，2O05，13(3)：725— 734． [3] Yamada A，Tomishima M，Hayashida H，et a1．Preparation of N-beterecyclyl amide compounds as 5·I-IT antagonists： WO，0168585Al[P]．2001．09-20． [4] Fnehigami T，Wakasa N．Preparation of aminumethylpyrazine by hydrogenation of eyanepyrazine ：JP，2001089459[P J， 1999．09．21． [5] Takamizawa Satoshi，Wakasa 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