药物稳定性

药 物 稳 定 性 pH 值 、 辐射能和催化剂 。反应物浓度影响反 应速度的方式 , 可用反应级数来示 。 大多 数药物的降解 , 无论经过复杂的机制 、 或为 较高级或复杂和非整数的 , 都可分为零级 、 一级或假一级 。 反应速度和 温 度 的定 量 关 系 , 可 用 A刀七e n i u s 公式来表示 : k = A e 一 刁” ./ 皿了 (式1 ) 、| 药物稳定性研究 , 包括从有效物质的反 应速度和机制的基础研究 , 处方和生产 工艺对药物和成品的影响 , 以至容器的作用 , 及成品贮存和销售对产品完整性所产生的影 响 。 在制药工业中 , 稳定性所涉及的学科首 先是药物分析和产品试制 , 但物理化学、 有 机化学 、 数学、 物理学、 微生物学、毒物学、 生产工艺、 包装 、 管理 、 质量控制及销售也 都包括在内。 主要是物理有机化学—反应速度和机制的评价 、 动力学和热力学 , 而更 重要的是有机分析 。 没有分析手段 , 不可能检测稳定性 、 测 定反应速度或研究反应机制。 因此 , 在稳定 性研究工作中必须用分析方法自药物中测出 或分离出其分解产物 。为了选用适当的方法 , 分析者应彻底了解药物的物理化学性质及其 降解或变质的途径。 为了获得最适宜的处方和适当的包装 , 了解药物的物理化学性质 , 具有同样的重要 性 。 再者 , 从规章法令的观点 , 应保证产品 的质量 、 含量 、 纯度和鉴定 , 在整个待售期 内都应保持这些性质。 式中 , k 为反应比速度常数 , T 为绝对 温度 , R 为气体常数 , A 为常数 , 称频率因 子 , 即与反应嫡和 /或碰撞因子相关的常数 ; 刁几 为活化热。 此方程式常用其对数表示 : 祠 降解的速度 、 机制和途径 动力学 T . H ig uc h l 和 G时六编七应用动力学 原 理 于药物研究 。 至五十年代运用经典的动力学 概念 , 研究溶液 中反应的各项因素。 大多数药物降解反应是以一定的速度进 行 , 而且本质上是化学反应 。 影响这些反应 速度的因素有 : 溶剂、 反应物浓度 、 温度 、 10沙二 一 ( d H a / 2 . 3 03R T ) + l o gA (式2 ) 由 IOg k 对 l/ T 作图的斜率可得活化能 。用此 方程在较高温度下 , 测得的速度数值以外推 法可预测药物稳定性 。 了解自实验所得活化热值的限度 , 在稳 定性的预测中是很重要的。 应用动力学数锯 外推时易犯的错误已有概述 。 例如 , 在一个 p H 值包含两种或多种降解机 制的情况 一F , 表观活化热不一定同温度保持恒定关系 。 再 者 , 水的离解指数 ( pK w ) 依赖于温度 , 而 一 止日、 约为 12 大卡 , 这在计算氢氧离子 浓 度时是必须考虑而又是常被忽略的因素。 因 此 , 需要得到在速度 一 PH 图中各种双 分 子 反应速度常数的活化热 , 以预测在不同温度 下所有 p H 值的降解速度 。 如光分解作用为反应速度的 决定 因 素 时 , 在高温下 , 由于 刁H a 很小 , 故温度的 影 响也小 , 通常不能得到预测效果 。 相反 , 对 于热解反应 , 活化热可能很高 , 在升高温度 时所得的降解速度 , 当外排到室温时 , 实际 价值不大。 叫 在药物的分解中有时遇到复杂反应 , 它 包括可逆反应 、 连 串反应和平行反应 , 这类 反应在物理有机化学中述及 。 许多药物为梭酸类或含 有梭基 的 衍 生 物 , 如酷屯酞胺 、 内醋 、 内酞胺 、 亚胺 、 或 氨基甲酸醋等类 。 这类药物如阿司匹林 、 青 霉素 、 抗坏血酸 、 普鲁卡因 、 度冷丁和阿托 品。 用这一类型药物能说明影响所有反应速 度的基本因素。 水解反应作为 p H 函数 , 可得速度 一姆 图 , 对于醋 , 药物的总水解速度 D , 表示如 下 : 此式预示 hi k 与 l/ ‘ 之间呈线性关系。 如分子之一为中性 , 因 Z 人 或 Z B 为零 , 故指 示介 电常数没有影响。 介电常数对一种离子 和偶极分子间的反应速度影响如下 : , n k 一 , ”“。+嘿刹去一劲 ‘式 5 , 一鲁一K 。 + K 。·〔H ‘, + K 。一〔O H 一, r + K ” [N 〕+ K ‘。 [G B I + K 以 [G A 〕 (式3 ) 式中 K 。 为未受催化或水催化反 应 速度常 数 , K 亘 + 为氢离子催化水解速度常数 , K 二- 为氢氧离子催化水解速度常数 , K 二 为亲核催 化分解速度常数 , K 。 为一般碱催化分解速 度常数 , K 、 为一般酸催化分解速度常数。 一个化合物的水解可 以由其中某项或所 有项所导致 , 但在任意给定 的 p H 时 , 抵有 一 或二项是有意义的 。 当化合物抵受氢离子 或氢氧离子催化时 , 可见到最简单的轮廓图 形 。 其他亲核性试剂或一般酸 、 碱催化作用 通常可以改变其浓度而保持 p H 不变的方法 来研究。 溶剂对反应 速度有显著的影响。 当两个 反应物在溶剂介质或连续的介电质中都是离 子时 , 绝对速度理论得出下式 。 式中 r 为反应物离子的半径 , 其他符号意义 同式 4 。 式 5 预示速度常数的对数将随介电常数 的倒数而线性地变化 。 但是 , 很多药物是十 分复杂的 , 常不符合理论 。 如阿司匹林阴离 子 的溶剂化分解速度随乙醇含量的增加而增 加 , 但随二氧杂环己烷含量增加而相对地恒 定 。 这两种溶剂应该使总速度减小 。 然而 , 根据这类报道推论 , 速度决定阶段可能是水 或 乙醇对不带电荷的环状中间体所起的化学 反应 。 对含两种离子的反应 , 速度常数取决于 离子强度 灿。 对在 2 5 OC的水溶液 , 式 6 表示 速度常数随离子强度而变化。 10 9 介= 10 9无。+ 1 . 0 2 2 ; z a甲万 (式6 ) 以 log k 对丫万作图得一直线 , 其斜率 为 1 . 0 2 2 * Z B 。 式 6 预示当一种反应物呈中 性时 , 离子强度对反应无影响 , 但中性分子 的活度系数受离子强度的影响 , 并能观察到 速度常数的对数与离子强度之间存在线性关 系 。 式 7 中 b 为经验常数 。 l o k = l , k o + b 拜 (式7 ) N , n ‘ = ’, ‘。一 反于 Z ^ Z n e t 亡r (式4 ) 式中 ln 无系介电常数为 。 时的速度常数 , ln 肠 为在无穷大介电常数的介质中的速度常数 , N 为 A响卿玩 数 , z A 为离子 A 的电荷 , Z 。为 离子 B 的电荷 , 。 为电子的电荷 , .T 为绝对 温度 , R 为气体常数 , 。 为介电常数 , r 为 活化络合物中原子间距离的比例。 这两种离子效应 , 称为初级盐效应 。 此 外还看到所谓次级盐效应 , 即离子强度对缓 冲物质解离常数的影响。 许多药物除受氢离子或氢氧离子催化分 解外 , 还受一般酸 、 碱或亲核的催化分解。 线性自由能与各种性质的催化速度常数有定 量 的关系 , 并与一系列反应速度常数相关。 对·于一 般酸碱催化 , 这 种 自 由能 关 系 即 B 茄n st ed 催化定律 , 可表示为 : 一 15 一 无。 A = G ^ K A 口 儿‘ . = G o L . 声 (式8 ) (式9 ) 式中K ‘ 和 K , 分别为酸和碱的解离常数 , 而 G人、 G : 、 。 和月为溶剂、温度和反应的特 性常数。 许多药物具有可电离的基团 , 对于电离 和未电离型 , 反应进行可能不同 。 但是在分 析上常是测定药物总浓度D T 。对于弱碱 , 电 离成分为 D a + , 非电离成分为 D , 药物是与 它的杯肠 和介质的 p H 相关 , 因此 : 经特殊酸一碱催化和与 pH 无关的溶剂分 解 作用而成水杨酸。 发现氢离子和氢氧离子的 催化速度常数随分子所带电荷而不 同。 并假 设阿司匹林水解系按下列六个同时进行的反 应来解释所观察到的速度常数和 pH 之间 的 关系。 D , = D + D ” + (式10) 总反应速度为两个反应的和 。 阿司匹林 和巴比妥酸盐为阐明电离作用对速度常数影 响的两例 , 其降解模式见下节 。 基础动力学作用 , 对于了解反应及可能 是相反的反应有重要实用效果 。 例如 , 加入 惰性盐如抓化钠以调节等张度 , 由于初级盐 效应而影响反应速度。 用以控制 p H 的缓 冲 剂是离子物质 , 也能起初级盐效应作用。 而 且还具 有次级盐效应 , 并有 催化剂 的作 用 。 有机溶剂如乙醇通常用于增溶溶解 , 有 机溶剂的浓度能影响溶剂的介电常数 , 从而 影响活性成分的降解速度 。 用作抑菌的防腐 荆或其他辅助剂可能分解 , 而分解产物又可 能转而按前述途径影响活性 成分的分解速 度 。 . 理有机化学 因为大多数药物是复杂的有机分子 , 所 以充分掌握有机化学反应机制对药物降解的 详细研究是很重要的 , 反之 , 许多经典药物 降解的研究促进了对许多有机反应机制的了 解 。 通过两个药物降解的主要类型一阿司匹 林和巴比妥酸盐的讨论 , 说明间题的复杂性 和深度。 对阿司匹林已进行了深入 的动力 学 研 究 , 并提出了反应机制 。 卫以~ d 19 5 0 年首次发表阿司匹林t的详细研究 , 证明阿司匹林 阳 :coo . e . H 。 coo H + H 3 o 十少落朋e . I、; e o o ; ; + C H 3 C 0 0 H 一卜H + 山 3 e o o . C 6 H . coo H + H : o 一匕二e 6 H ‘e o o H + CH 、CO O H 。。coo . C . H . ( :o o H + o H 一五; : o e 。H ; e o o H + C H SCO O - 或H ( ) 二。H o CO O 一+ CH 、CO OH e H 。coo . C . H . co o 一 + H 。o +三朋e 。H 。coo H + C H , CO O H e H : co o . C . H .co o 一 + H : o 一致; lo e . H ; e o o H + CH , CO O - 或H O C o H . C0 0 一+ C H : CO O H e H : co o . C 。 H 。 co o 一十 o H 一三 ; , o e 。,、。e oo - + CH o CO O - 所观察到总的一级速度常数卜, 可表示 为六个二级速度常数和阿司匹林的酸解离常 数K 的函数。 , k , 〔CH + ] + k : [C H , o ] + k : 〔C o H 一 ] 1 + K / [C H + 〕 k 。 [C H + ] + k s 1十吵〔味 一。〕+ k 。〔C o H 一〕 + ] / K (式1 1 ) C滋n 忿眺 研究了阿司匹林水解 的 p H 一速 度图 , 特别是在 P H 4 一8 的范围内, 由电离的 淡基所产生分子内的亲核性催化分解。 当竣 酸盐离子为分子内的 , 即使非特别强的亲核 试剂 , 也催化一些醋反应 。 如前述 , 加入 乙 醇能加速溶剂分解作用的速度 , 因此也就意 味着含有处于过渡状态的溶剂分子 。 根据动 力学和同位素研究 , 阿司匹林水解是含有一 个无水中间体分子内的亲核性催化水解。 并 假设反应的过渡状态包括竣酸盐离子加到酚 的毅基上生成一个四面体加成中间物。 F e功协 等研究了一系列趋向水解的阿司 一 16 一 匹林取代物的反应性。 认为阿司匹林水解最 可能的机制为梭酸盐 , 不作为亲核试剂而为 一般的碱 。 E d w时d s 测定的阿司匹林水解PH - 速度图表明 , 在与 pH 无关的范围内水解 的 过渡状态含有阿司匹林阴离子 , 此阴离子或 者是单独存在于单分子反应中 , 或与一个或 多个溶剂分子共同存在。 根据动力学研究 , 对阿司 匹林通过竣基 进行的分子内催化水解 , 提出了三种水解机 制 : ( a) 单分子过程 , 此过程中赦酸盐的作用 为亲核试剂 , ( b) 一般的酸催化 , 即未电离的 较酸基与氢氧离子作用 , ( 。)一般碱催化 , 即 梭酸盐的阴离子与水分子作用 。 药物以复杂机制降解的另一例为巴比妥 酸盐 。早年曾假设巴比妥酸盐 I 。 和 I 。水解为 相应的脉碳基醋酸类 , 而且是不可逆的 , 基 于这种假设 , 提出了各种降解示意图。 G 翻r- ret 七等在阐明若干种巴比妥酸盐的水解动 力 学过程中 , 发现二乙基脉淡基醋酸在碱性溶 液中可环合成巴比妥 ( I 。) 。 G a r d n er 等证实 巴比妥酸水解的可逆性。 而且根据在 2 一脉基 苯甲酸的环合作用有同样反应 , 而合理地说 明了以前的发现 。 因此 , 未电离的巴比妥酸 盐 (皿 )在 1 , 2 一位能断裂 , 生成双酸胺 (VI ) , 或在 1 , 6一 ( 3 , 4一)位断裂 , 生成酞脉( V ) , 而 电离的巴比妥酸盐仅在 1 , 6 一 ( 3 , 4一 ) 位断裂 , 生成酞脉 (或丙二酸) 。 HN一 O。C 一vNJH一 O。C 一CIH 、 \/2 RR N H一 O”C 一 H|N卜- !/一) \/厂O 勺\ l( O 止、 / R 1 \ / H ,尽: \ K 之 CO : - 1. : R : = R z一 C Z H S ] b : R i ~ C ZH 。, R : = C e H , 1 1. 及 1 1。 H去尹 0 R i o一 。 , 一芝一去一恶一 N 一 C z _训,N )、全O咬 1 1 \ R : H O H 0 R z O {l ! 1} H ZN 一 C 一 C 一 C 一N H - ! R K ha n 等在碱催化巴比妥水解时 , 因碱浓 度较低 , 未能用动力学方法检查出二或三阴 离子四面体加成中间体的存在 。 在较巴比妥 酸 PK 、 为高的 pH 值时 , 未解离的巴比妥酸 与一或二阴离子巴 比妥酸的平衡浓度比较可 忽略 。 按下列的连续不可逆一级反应途径 , 可导出有关 k : , ob . 和 k : , ob . 的方程 : 巴 比妥酸 .些坐) 眠狱基醋酸士竺竺与 氨 速度常数表明氢氧离子依赖性的三种范围 : 1 . 在较低浓度时 , 速度常数的倒数对氢氧离 子浓度的倒数呈线性关系 ; 2 . 在较高氢氧离 子浓度时 , 速度常数与氢氧离子浓度无关 , 3 . 在更高氢氧离子浓度时 , 速度常数符合下 歹纽关系 : k 。、. = a + b [o H 一 ] + C [o H 一 ] ’ (式12 ) 经验参数 a , b , 。 用最小二乘方计算 。 为 了解释 (式 12 ) 中的二 次方 , 提出了三阴离子 四面体中间体的设想 。 水解作用 药物降解最 通常的途径为水解 , 例如前 述的阿司匹林和巴比妥酸盐 。 此外尚有许多 药物如度冷丁 、 毗多辛单辛酸醋、青霉素类 、 头抱菌素类 、 阿糖胞昔 、 利眠宁、 双氢克尿 塞等的降解 , 也都是水解作用 。 某些药物的 功能团在水介质中受到各种消除或 加成反 应 。 某些反应不一定有水分子在内, 也归入 水解作用一类中。 妞化作用 一 17 一 除水解外 , 药物分解最常见的途径为氧 化作用 。 许多药物如麻醉药 、 维生素 、 抗生 素和街族化合物易于氧化 。 药物中氧化分解 最通常的形式是通过游离基键的自动氧化作 用 。 共价键均裂 后 产生 游离 基 : A : B一A · + B ·游离基易于 自其他分子夺取电子 , 这 过程称为氧化作用。 游离基链的自动氧化能 用下列反应式表示 : 热 , 光催化 RH — 一- 争 R · 十H 。R · + 0 2 .we es 扣 RO 犷 R o f + R J I一ROO H 十 R ·R 0 0 H we 目 ee > RO · + O H R O : · + X一产物R O : · + R o : ·一产物重金属 (铜 、 铁 、 钻和镍 )能缩短诱导期 而催化氧化作用 , 并促进游离基的生成而影 响氧化速度。 在溶液中的氧化作用也受特殊酸 、 碱催 化 , 一般符合一级或二级动力学 。 例如强的 松龙的氧化 .降解是碱催化而表现为一级依赖 性 。 其他溶剂当单独使用或与水结合使用时 对反应可能有催化效应 。 酮类 、 醛类和醚类 不论是直接地或为痕量杂质如过氧化物都能 影响游离基反应 。 许多药物为复杂的分子 , 含有多种功能 团 , 既能被水解又能被氧化 , 如抗坏血酸、 青 霉素类和保泰松。 有关保泰松的速度和降解 机制已作了研究 , 它开始水解或氧化的产物 可以脱抉和 (或)进一步水解或氧化。 保泰松 和由毗哇烷环水解而产生的狡酸之间的平衡 是依赖于溶剂而与声无关。 Z u ok 等指出 , 在溶剂中保泰松认 位上氧化生成 4 一经 基保 泰松为主要分解途径 。 A w a D g 等提出, 在 C. 位上氢过氧化物为分解过程中的中间产物, 还提出 4 一经基保泰松水解 、 脱梭和氧化而生 成若干种其他化合物的机制。 其他告种反应 除水解和氧化外 , 药物降解的其他反应 还有 : 加成 、 消除、 异构化、 差向异构 、 聚 合 、 酞化、 醋基转移作用和光分解等。 催化 作用的降解例子如 : 肾上腺素能由焦亚硫酸 钠 、 亚硫酸氢钠或丙酮合亚硫酸盐催化而分 解 , 青霉素能由铜 ( n )催化而分解 , 吩靡嗓、 氨基比林 、 安替比林和甲磺酞二氢麦角胺能 由光催化而分解。 而吗啡 、 地塞米松和氟脉 啥陡能与亚硫酸氢钠生成加成物。 四环素和 毛果芸香碱与碱类及前列腺素E :与酸类产生 差向异构化作用。 剂 型 处方设计前工作 在药物处方中所用的赋形剂是十分复杂 · 的 , 有时甚至所用的是多相混合物。 为了测 定这些物质对药物的影响 , 需要用这些 赋形 剂作为交界面 , 对药物的基本物理化学性质 和最后处方之间进行半经验式的研究 。 也就 是研究确定药物与赋形剂包括防腐剂和稳定 剂的配伍 。 剂型的选择 , 主要是提供更好的给药途 径。此外还要求使制剂具有相对稳定的处方。 同时必须考虑使用的包装及其对稳定性的影 . 响 。更重要的是要预见对生物利用度的影响。 溶液 与多相系统如固体或 半固 体 不 同 , 预测在单相溶液中的药物稳定性具有很 大的准确性 , 自基本动力学研究所得的数据 , 常能直接应用于处方设计 。 但药物配制溶液 后 , 可能产生 “超化学”或附加的反应 , 这些 反应在研究时常被忽略。 附加剂的影响 : 赋形剂和辅助剂对药物 稳定性的影响可以是很大的。 如盐酸利多卡 因溶液的 pH 值在 6 %葡萄糖盐水 、生理盐水 或含乳酸盐的林格溶液将发生改变。 亚流酸 氢钠能导致盐酸丙眯嗓沉淀。 四环素与钙 、 镁产生络合作用。 色氨酸与焦亚硫酸钠或氧 . 发生变色或沉淀 。 许多注射用药 , 由于在水溶液中不稳定 , 而以冻干或千燥粉末装入安瓶 。 但有些品种 在临用时加注射用水或其他溶剂重新配成溶 勺 甲 一 18 一 卜 掖时 , 常发生降解 。 容器 的影响 : B二ch i 等研究了用 水和其他溶液从玻璃中溶出了一些玻璃组份及其 反应机制 , 以讨论玻璃的化学惰性。 另一些 研究报道了在高温下水对盛药物用的、 经碱 石灰处理和未处理的硼硅酸盐玻璃容器的影 响 。 对 贮存在各种玻璃容器中的生理食盐水 稳定性研究 , 说 明由于热压灭菌 , 某些玻璃 和瓶塞释出物质 , 使 p H 显著增加。 5 %盐酸 麻黄素溶液 由于灭菌 , 也增加了声 。 这种 卫H 上升是由玻璃中溶出的物质所引起的。 生产时所使用设备的材料 , 如铜和黄铜 会加速 5 , 5一二丙基一2 , 4 一二氧嚷哩琳溶液的 分解。 数据表明 , 盐酸新福林与低密度聚 乙 烯瓶在室温下有明显的相互作用 。 药物被塑 料吸着的程度 , 可以用方法测出。 环境的影响 : 制剂的变色常由暴露于光 和/ 或氧所致 。常用对光和氧敏感的盐酸异丙 嚓来评价塑料容器与玻璃容器对比 , 着色的 塑料或棕色玻璃比白色或透明容器有更好的 避光作用 。 由于氧的渗透作用 , 药物在塑料 容器中比在玻璃容器中降低效价 (破坏 ) 更 快 。 利用氧的渗透速度常数 , 证实 2 4 小时后 塑料容器 内的氧达到饱和 。 对光不稳定的产品用避光容器包装 , 可 减轻光的作用 。 如利血平 、 保泰松和地塞米 一松 。 应用氮 、 抗氧剂如硫脉和赘合剂可使利 血平减少降解。 在利血平溶液中加入紫外吸 收剂能减少利血平的降解。 应用抗氧剂焦亚 硫酸钠和鳌合剂二 乙撑三胺五醋酸可增加保 泰松溶液的稳定性 。 半固体 在这类半固体剂型中 , 除了化学惰性的 药物外 , 易产生各种物理和化学的变化 , 如 分层 、 沉降、 分出乳油和结块 。 因为所用的 许多赋形剂是天然产物 , 如脂肪 、 油、 蜡 、 娇味剂和香料 , 都易被氧化 (酸败 )和受微生 物污染 。 附加剂的影响 : 研究了附加剂对唬泊酸 磺胺唾哇晶形互变动力学的影响 . 表明使用 适 当的转变阻滞剂 , 可以制得物理上稳定的 水混悬剂。 在此条件下 , 能保持混悬剂的均 匀性 , 在贮存期内容易再分散 。 水包油乳剂 的油相在光照下的自动氧化作用依赖于所使 用的乳化剂 。 氧在各种乳化液中有不 同溶解 度使 自动氧化程度发生差别。 七种含维生素 A 软膏的流变学和穿透度 特性 , 在保存 14 个月 以后发生了变化 。 由于 软膏基质的作用使维生素 A 含量降低 , 基质 中含有聚乙二醇和十二烷基磺酸钠时使降解 增加。 维生素 A 在烃类凝胶和类脂质凝胶中 都不稳定。 加入抗氧剂如 “一醋酸生育酚时 , 可增进稳定性。 氧化锌糊中的葱酚很快地转变为无治疗 活性的化合物。 加入水杨酸通过生成水杨酸 锌 , 而使表面上的氧化锌失活 , 因而提高了 稳定性 。 从氨茶碱栓剂中分离出四种分解产物 , 经检定三种为酞胺类 , 系由栓剂基质中的成 分与 乙二胺反应生成 。 六氢解痉素盐酸盐在 栓剂中分解成游离碱及其 N 一氧化物。 分解机 制与栓剂基质的类型无关 。 物理化学因素的影响 : 对乳剂和混悬剂 稳定性的实际考察 , 了解稳定性与温度有相 反的关系 。 过冷或冰冻 , 非但无助于稳定 , 反而产生不可逆的相转变 。 评价乳剂及其活性成份稳定性的方法近 年来已有报道。 用漫反射光谱法在不 千扰乳 剂的情况下 , 能检查 出乳剂颗粒大小和表面 性质与时间的关系 。 用美国药典方法测定氢氧化铝凝胶在贮 存过程中耗酸量的变化 , 发现耗酸量的减少 是由于反应速度减慢 , 而不是降低平衡反应 性。 含山梨醇的凝胶与不含山梨醉的凝胶在 六个月贮存后 , 其耗酸量分别为低于 10 %和 大于 60 % 。 山梨醇稳定凝胶的机制 , 似乎是 抑制贮存时所发生的次级聚合反应 。 适当选择剂型 , 可 以增进化合物的光稳 一 19 一 定椒 例如胶束型的氯丙嗓 、 三氟普吗嗓有 较大的稳定性 。 推测在胶体状态 , 这些化合 物在亲脂环境中较在亲水环境中受到更好的 保护作用, 0 . 9 等研究了十二烷基磺酸钠胶 束对铜离子促进某些二狡酸半醋水 解的 影 响 。缔合胶体在受金属离子催化水解作用下 , 增加产品的不稳定性 。 胶束中铜离子促进正 癸基草酸钠的水解速度比在无铜离子的溶液 中大 6 0 倍 。 但氮化可的松 2 1一玻拍酸钠半醋 和级化可的松 2 1一 3 , 3 二甲基戊二酸 钠半醋 的水解速度 , 不受铜离子影响 。 一体 钱此加n咖研究阐明了当有赋形剂存 在 时 , 药物的稳定性与纯净药物的稳定性有显 着不同。 不含斌形剂和水分的药物可能产生 局部化学和核晶过程控制的反应 , 其中有些 近似一级反应 , 而核晶过程反应产生 8 形 曲 线 , 它不是简单的一级或零级反应 。 在有水 分存在时 , 可按饱和溶液的速度来处理分解 动力学 , 为零级反应。 伪此俪如朗。 和 I b 七h is i ri 认为在无水或水 分少的情况下 , 也可能是一级反应分解模式。 固体状态的对氨基水杨酸、 阿司匹林和地戈 辛的分解作用都研究过了 。在片剂和胶囊中, 卜对作为时间函数而变化的大量化学外参数作 了讨论 。 附加剂的影响 : 用梭甲基纤维素钠( CMO ~ N‘)制粒 , 可显著减少 8一经基喳琳硫酸盐 、 组基比林、 罄粟碱 、 可可碱和水杨酞胺等片 荆的变色。 因为 OMC - N a 可作为引起片剂变 色的微量金属的清除剂。 考查了在各种相对湿度下 , 无水 a 一 和月- 乳搪片的水分吸着作用和体积膨胀 , a 一乳糖 片更易发生这些作用 , 生成一水合物 。 乳糖 在固体秘剂中可引起某些药物变色 。 杭酸剂对某些抗风湿病药有吸附作用。 D 俄in 认为水杨酸盐和邻氨基苯甲酸衍生物 能牢固地被氧化镁粘着 , 三矽酸镁对安替 比 林和氨基比林有中等程度的阻留能力。 经试 验证明许多药物在矽酸镁或 氢氧 化铝存在 时 , 表面分配系数显著减少 。 容器的影响 : 硝酸甘油在片剂内的移动 与所用贮藏容器有关 。 某些容器内的片剂在 几个月之后就产生片内移动 , 使含量的均匀 性降低 。移动的机制与毛细管凝聚作用有关。 环境的影响 : 光 ( 高压汞蒸气灯) 可使着 色的片剂褪色 , 主要是由紫外线引起 , 但可 见光也有一定作用 。 曙红和亮绿稳定性差 , 酒石黄则很稳定。 研究了用阳光掩蔽剂作保 护包衣对 F D d C 蓝色 l 号和 四 碘 萤光素钠 (F D d C 红色 3 号) 光稳定性的影响 , 计算了 暴露在 10 0 0 叹烛光下各种着色片剂的 近 似 有效期。 利血平 (0 . 11n g ) 一硫酸双阱苯 哒嗦 ( 10 mg ) 片长期暴露在空气中会变色 , 这种变 色是由利血平所致 。 已变色的片剂不宜使用 。 A I。 发现双氢氯哗嗓片在升高 温 度 或 长期室温贮存后所发生的变化接近一致。 有 报道水杨酸钠片溶解速度延阻 , 保泰松片溶 解速度随贮存时间而进一步降低。 这种影响 可 以用短期升高温度模拟的。 勺 稳定性指示法 药物及其制剂稳定性指示法主要是 用滴 定或光谱测定或其他仪器分析法来完成对功 能团的分析。 现在对药物稳定性指示法的发 展趋势是广泛采用直接层析或其它的层析 。 U S P 和 N F 规定了其他评价稳定 性 的 方法 , 当对药物本身作含量分析不可能完全 指示稳定性时 , 需测定分解产物的含量 , 如 阿司匹林中的水杨酸和双氢氯唾嗦中的二磺 胺 。 在某种意义上 , 这种方法对产品稳定性 需要有更严格的控制 。 为了选择适当的分析方法 , 应充分了解 药物的物理化学性质、 降解产物 、 降解机制和 降解反应速度。 从而研究出一项适用于测定 有效成分或处方稳定性的特殊方法 。 药物一赋形剂相互作用对分析方 法 的 影 一 2 0 一 护 响不能忽视 。 这些相互作用不仅常导致含量 测定值偏低 , 而且影响了病人的药物利用度。 稳定性指示法可分为 : 电量法 、 溶剂提 取法、 光谱法和色层分离法。 电 t 法 对于精确分析有效成分所 用的滴 定法 (水或非水滴定 ) , 常不能提供药品分析所要 求的专属性。 但如分解产物不干扰滴定时 , 例如有机胺或胺的盐酸盐生成的非碱性降解 产物 , 即可用滴定法。 或采用适当的提取方 法以消除赋形剂和 /或分解产物可能产生 的 干扰 , 再用滴定法测定产品的稳定性 。 由于有机极谱法提供的特性 , 已泛用于 药品分析 。 但因若干技术上的缺点 , 使用尚 ·受到 限制。 用极谱法测定 et 恤 o ry ni 。 时id 的 优点是在有降解产物二聚物存在下 仍能 测 定 。 可用极谱法研究若干头抱菌素的酸 、 碱 水解和 月一内酞胺酶的降解 , 此类化合物在酸 性介质中极谱还原。 认为极谱波是由于二电 子还原消除几一 位的取代基 , 因而适用于作 稳定性评价 。 溶荆提取法 根据酸性 、 中性或碱性化合物电离和未 电离的分配性质有可能选择地经提取进入有 机溶剂 。 U 8P 19 版及N F 14 版用双相提取法 作为有机含氮碱类物质首选的分析方法 。 用 此法可能除去中性或酸性的化合物 , 或具有 可引起降解 、 极性大的取代物 , 故有一定程 度的专属性 。 但不能消除异构体或与碱性化 合物有密切联系的物质 。 光谱法 直接光谱测定法在药物分析中已广泛使 用 , 但一般缺乏选择性 , 通过分离或与适当功 能团反应后 , 能改善选择性或专属性。例如经 反应后产生一呈色产物 , 在可见光谱范围内 测定之 。增加共扼反应 , 则可在紫外光区测定。 由于灵敏度的限制 , 红外光谱分析主要 用于分解产物的鉴别 , 很少在稳定性评价中 作定量分析用 。 核磁共振谱除操作简单外, 并有一定的专属性 , 故应用较广 。 但灵敏度 和精密度不够。 比 色分析 : 梭酸衍生物 (醉、 卤化物、 内 酞胺 、 内酷 、 酞胺和醋类 )在碱性介质中与盐 酸经胺反应成为相应的经厉酸。 然后在稀酸 中与三氯化铁产生红 一紫色的经肪酸铁。 L ips ch it : 等证实酞胺类经经氨解后生成 经肘酸 , 与铁离子生成呈色的络合物 , 因而 提供了氨基化合物和酸取代基两种成分同时 存在下测定酞胺类的便利方法。 这些反应 一也 可用于 N , 一乙酞磺胺和 N ‘一乙酞磺胺异嗯 哇 的稳定性指示比色分析 , 因为这两个药物的 水解产物对分析没有干扰 。 经胺比色法 已作 为法定方法 , 用 以分析各种头抱菌素 , 指示 月一内酞胺环分解的稳定性 。 P 改h iel 等报道 乙酞胺基苯和亚硝酸在温 和的条件下反应生成 2一硝基一 4一 乙酞胺 基 苯 酚 , 此化合物在碱性条件下呈色 , 可 以进行 比色分析 。 乙酞苯胺或非那西丁对反应不相 互干扰 。 Ina m di 斌 等应用此反应于制剂的含 量测定 , 但系利用亚硝酸衍生物在酸性溶液 中呈黄色而不是利用酚盐离子 的红 色来测 定 。 适当改进比色后可以用作乙酞胺基苯的 常规分析及含有非那西丁 、 盐酸苯丙胺和苯 基 甲苯氧胺二氢构椽酸盐缓释片的分析。 澳化甲基后马托 品 与 D吨e n d o rf f 试 剂 的反应是稳定的 , 即使有分解产物澳化甲基 托品存在 , 仍对母体化合物具有专属性 , 故 能用此项比色反应作制剂稳定性评价 。 有去氢抗坏血酸和 2 , 3 一二氧 一卜 葡糖酸 存在下测定抗坏血酸的方法为在酸性介质中 氯化苯脐与抗坏血酸的比色反应 。 皋酮油注 射液 , 可用苦味酸反应来测定。 紫外分光光度法 : 麻黄碱和其他苯烃醇 胺类药物 以过碘酸氧化为苯 甲醛后 , 用分光 光度法测定 , 对具有下列一般结构Ar 一OH . OH CH ( N H R : )一R : 的化合物而言是有专 属 性的 。 阿司匹林在甲氧聚乙二醇 、 聚 乙二醇 醋酸醋或聚乙二醇类的混合物中的稳定性 , 可用‘同时紫外分光光度法 ”测定。 异英阱在 镶的存在下形成经厉酸 , 用分光光度法测定 。 缩酮氮节育霉素中少量氨节宵霉素的测 定法是利用后者在二 甲基亚枫中与镍得到一 紫外吸收化合物。 测定头抱菌素时先用 月一内 酷酶使月一内醋环水解后 , 用差示紫外分光光 度法分析。 用紫外分光光度法可测出四环素及差向 四环素混合物的组分。 劳光分析 : P 饱劝d 等报道用萤光光谱法 检测肾上腺素的稳定性 , 用碘使肾上腺素氧 化为肾上腺素红 , 然后用碱环合为氧化肾上 腺素 , 呈现萤光。 某些肾上腺素制剂中含有 亚硫酸氢钠时 , 其主要分解产物肾上腺素磺 酸不干扰含量测定 。 可用同样方法测定部分 分解的异丙基肾上腺素溶液 。 核艘共振 法 ( N MR ) : R 以沮恤r 综 述 了 N M R 在药物研究中的定量应用 。 另有报 道 N M丑 在稳定性评价中的重要性。 So 知比以叮提 出了亚硝酸戊醋安瓶稳定性含量测定法 , 根 据样品 N M R 谱带在 OH , 0 N 0 带下的面积 , 对 OH . 带下面积的比计算含量 。 亚硝酸戊酷 在安瓶中分解为 N 夕、 N O 、 oo 、 (为, 及水 、 戊 醉 、 异戊酸、 戊醛 、 异戊酸戊酷和硝酸戊醋 等 。 用 NM R 对盐酸可卡因水溶液作稳定 性 评价是有用的 。 色层分离法 : 多数稳定性指示法采用色 层分离 , 如纸层析 、 薄层层析 、 柱层析 、 气 相层析和高压液相层析。 其中以高压液相层 析应用最广 , U 8 P 19 版已经采用 。 一个化合物可用几种层析法分离。 大多 数气相层析是在室温或低温下进行 , 所以对 检 品的挥发性不受限制 , 也不需考虑对热不 稳定性问题 。 气相层析和高压液相层析作为 定量最为有用 。 纸层析当用于检测四环素及其盐酸盐的 稳定性时 , 系根据四环素与尿素的混合物和 E D TA 一 ZNa 在层析纸上 , pH 7 . 4 时所产生的 络合作用 。 纸层析和薄层层析均用以评价氯 丙嗓溶液的稳定性 , 用薄层层析已测出若干 分解产物 , 但纸层析具有较好的分辨力 。 用 薄层层析测定四环素盐酸盐及其降解产物 , 结合了用直接萤光法进行定量 , 快速并具有 专一性 , 也可用于四环素液体制剂的稳定性 研究。 柱层析已逐渐为高压液相层析所代替。 近年来发表了若干用离子交换柱上分离以评 价稳定性的方法 , 如用以测定四环素 。 气相层析在药物分析中的衍生作用 , 已 有综述 , 选用恰当的话 , 可提高选择性 。 应用 快速的气相层析于阿司匹林片 、可待因一丙氧 基苯一型胶囊和片剂中水杨酸的同时分析 , 此 法基于水杨酸与重氮甲烷形成水杨酸甲醋。 重氮甲烷的衍生作用亦可用于分析利血平和 E泊日oi n na 而ne 。 用气相层析研究了 T er but al i ne 在氧化条 件下的降解作用是用三 甲基硅烷化衍生物。 硅烷化亦用于碘氯经唆和 8 一经基 哇 琳类 的 气相层析 , 以及东蓖若碱在降解存在下的分 析。 P 的目 等用硅烷化于阿司匹林的测定 。硅 烷化亦可用于左旋多巴 、 环丝氨酸和脱氢肾 上腺素的分析 。 若干碱性药物可直接用气相层析 , 它适 用于盐酸异丙嗓等药物的稳定性测定 , 也适 用于测定眠而通和相应的氨基 甲酸醋、 环磷 酞胺、9一叮吮衍生物、麻黄碱和苯烷胺类药物 。 气相层析一质谱测定相结合 , 对于测定低 含量的降解产物提供了一个有用的工具 。 应 用此方法分析前列腺素类似物 , 灵敏度可达 2 0 0 ~ 8 0 0 微微克 。 高压液相层析的理论近年来已有综述 。 应用高压液相层析的药物有 : 前列腺素A Z和 B, 、 巴比妥酸盐 、 青霉素类 、 四环素和磺胺 类等。 币 市售产品的稳定性 使制剂稳定化或对它保护的方法很多 , 萨 包括 : 冷冻千燥 、 制成微囊 、 控制表面积 、 加入鳌合剂 、 防腐剂和抗氧剂 , 对有配伍禁 忌的成分采用物理方法隔离 , 包衣和蔽光包 装等 。 按照剂型的内在因素来考虑采用不 同 的方法 。 制剂稳定化的外部因素是指剂型 一容器 结合的稳定性 。 容器是外用药和注射剂这类 产品的整体部分 。 W仪吐 指出 , 除了物理的 、 化学的、 生物利用度和微生物的标准外 , 在 评价外用药的稳定性时 , 与容器的相互作用 应加以测定 。 在多数情况下 , 将制剂与容器 分别单独进行评价是不恰当的。 容器应视为 药品的整体部份 。 即使对制剂已进行了广泛 的研究 , 但要求获得产品整个稳定性时 , 必 须对容器的选用作研究。 设计产品时 , 必须考虑自贮存直至使用 完毕。 “使用试验 ”可以观察到应用时容器与 内容物接触的情况 。 例如酗剂和糖浆在使用 时 , 可见及容器内液面上空间增加 , 或表面 面积与体积之比改变了 。 此外 , 在贮存时必须对产品一容器结合考 虑 , 提出可能的要求或限制 , 保证在整个贮 存期内的产品性能 。 包装 、 贮存说明和贮存 期的制定如上节所述测定有效成分稳定性甚 至更重要 。 容器选择 选择用于药品贮存的容器应从美观、 经 济 、稳定 、安全、 法规 、生产和质量控制要求等 方面考虑 。而以稳定性为主要因素 。制造厂所 用的容器指与产品紧密接触的包装元件或起 一定程度保护作用的材料 , 如塞子 、衬垫或瓶 口封套 。 联邦法规规定 , 对任何新药的申请 , 均需提供在贮存容器中制剂的稳定性数据。 药品包装的设计 , 除应考虑运输和识别 商标之外 , 主要是包装能提供适当的保护作 用 , 销售和贮存时保证产品的稳定性 。 因此 , 首先应考虑药品本身的性质 , 易受水解或遇 潮易变质的产品 , 要用能防止水气透过的容 器 。 光敏感的制剂要用蔽光包装 。 易氧化的 制剂应密封在单剂量包装中 , 密封前用惰性 气体如氮或二氧化碳充填。 容器塞子的性能 也应充分了解 。 〔物Pe r 就近年来广泛用于药物包装的塑 料容器作了综述 。 讨论了存在的问题 、 容器 和制剂的关系 、 各项规章要求 、 以及有关的 现行标准。 使用塑料容器之前 , 应测定它的某些性 能 , 如氧渗透作用、 低密度聚 乙烯对药物的 吸收等 。 用各种树脂所制得的包装材料对气 体 、 水气、 辐射的渗透性 、 细菌的侵入和吸 着现象也有论述 。 特定容器是否适用的最终判据 , 是以容 器盛装药物后 , 长时间在正常和应力条件下 进行试验 , 研究容器和药物之间的相互作用。 包括 : 容器的一个或多个组分 (附加剂)进入 药物的移动作用、 药物被吸收或吸附入容器 材料内或附着在容器材料上 、 包装或药物的 外观改变 、 包装受到物理损坏 、 以及药物一容 器界面上生成反应物。 包装祖定性 : 润荆和分装 为了确定药 品在调剂配方时的稳定性 , R ~ n 等就调 hlJ容器中贮存的硝酸甘油片研究容器对含量的 影响 。 A d a ms k i 等证明贮存在经常开启的容 器中时将造成分解。 有报道两性霉素 B 在输液瓶中、 糖浆在 聚丙烯和聚乙烯杯中、 硫酸妥布霉素在瓶中 和袋中、 碳酸氢钠注射液在使用一次的聚丙 烯注射器 中的稳定性 。 由于产品与容器相互 关系及产品一容器的结合作用对稳定 性的影 响 , 使药物稳定性这一领域更加复杂化了 。 在调剂分装时 , 对药品的保护作用是最薄弱 环节 。 贮存条件 评价稳定性的一个内容是研 究环境条件对产品稳定性的作用 。 常试验的 项 目是温度、 湿度、 光和空气对它的影响 。 按 照速度理论 , 温度升高趋向于加速所有的反 应 , 其他因素则加速催化水解 、光解 、氧化等 反应 。 这些数据可作为制订有效期 的 基 础 , 一 2 3 一 但是只有按规定的贮存条件贮放 , 才有实际 意义 。 即标签上载明有效期 5 年 , 并不能保 证在任何条件贮存 5 年 , 产品都是符合要求 的 。 瓦和朋 认为实验室贮存供测 试 稳定 性 的样品的“实际温度”应与市场出售时的条件 联系起来 。这个温度由按A rr 加ni 如 方程在不 同温度下降解速度常数来决定。 为了获得更能代表实际条件的实验室数 据 , 可用 “循环贮存装置 ”以模拟 。通常设想药 品大多数贮存于平均气候下而很少在应力条 件下 。 U 8P 19 版和 N F 14 版中未提出特殊贮 存说明或限制时 , 意味着贮存条件包括防潮 、 防冻和防止过热 。如在标签上无贮存说明时 , 可以设想在容许的条件下 , 产品是稳定的 。 谈侧 加璐试脸 将样品存放在预期出 售的条件下 , 通常在室温于预测时间内, 间 隔地用特殊分析方法如化学的 、 物理的或微 生物的方法 , 对药物或其分解物作含量测定 , 以决定药物的稳定性 。 药品降解到规定的最 低限度 , 可认为是贮存期。 进行此试验所需 时间可长可短 , 取决于药品的稳定性。 当然 在相当短的时间内能预测产品的贮存期 , 对 研究者更有利。 为此 , 已发展和应用了预测 贮存期的各种方法 。 肠功姚七指出 , 预测方法可用应力的函数 评价降解速度 。 在室温条件下的稳定性 , 可 以从较高温度获得数据和应用物理 化学定 律 , 经适当统计处理即能预测。 应用此法能 在较短试验时间评价药物的稳定性 , 在一系 列不 同的处方中能较快地选 择 出 最 合 适 处 方。 应用统计学方法处理 , 在分析结果有变 动时 , 能缩小误差 。 玩致U 等介绍了应用线性图于分 析加速 实验所得的数据。 拟定了稳定性实验程序 。 最近提出了新的线性图 , 根据样品在高于室 温的两个温度 、 一定时间后进行两次测定结 果 , 即能预测得稳定性 。 这个方法可用于零 级 、 一级和二级动力学。 M a t旧u 山临 等对若干种利用等温和 /或非 等温法预测手段作了综述 。 并发展了在非等 温贮存条件下通过模拟计算机的应用来预测 贮存期的方法 , 计算结果与实验值非常一致 。 2 09 110 报道 了连续非等温一等温法 用于 稳定 性预测。 M目 s e n 用非等温从单次实验计算药 物分解活化能和频率因子 。 编写计算机程序 在计算方面是有帮助的。 别区u l必ng 等作了任 意的非常温稳定性研究 , 可 以不再需要应用 固定时间一温度图 。G ri 刃a 刃。用 A rr ha 过us 方程 对测得的变化作外推 , 用八周时间的实验来 预测片剂的稳定性刀因图加n se n 等介绍了适用 .勺,证提于预测 目的绘制 A口ha n ius 图的统计概况 , 明可用 Ga 如卜N e wt o n 法于加速实验数据 , 出了根据室温短时间的稳定性获得可靠的有 效期方案 。 报道了预测多种磺胺液剂和片剂的物理 变化如色泽稳定性 。 也报道 了加速试验用于 含有芳香成分制剂的缺点 , 说明实验结果与 实际不符 。 加速测定化妆品氧化作用的快速 方法是将样品加热至 12 0 “O , 通入氧 , 结果与 其他方法的相关关系很好 。 有效期及贮存期 稳定性试验的目的是 决定药品在什么时间内、 什么条件下贮存才 能符合要求 。 有效期仅用于具有“有限的”稳 定性问题的产品。 对长时间稳定的产品不需 注明 日期。 食品药物管理局要求对于新药申 请 , 如未提出有效期 , 必须说明理由。 联邦规定对易于变质的产品或某些类型 药物要求注明有效期 , 并建议所有药物制剂 均需制订有效期 。 J o h nso n 指出有效期限应反映下列 几 项 时间概念 : (幻最不稳定的有效成分降解至标 示量的 9 0 % ; ( b )药物外观的某些方面变成 不能接受 , 或 (o) 最长为 5 年 。 魏树礼 、 傅贻柯 、 彭望成译校 [Mo ll ie a , J . A . , J . P h a r m . S e 飞, 6 7 (4 ) , 4 4 3一4 6 5 , 飞978 ] 一 2 4