硝酸酯类药物在临床的应用与发展 CME1

null硝酸酯类药物在临床的 应用与发展硝酸酯类药物在临床的 应用与发展上海瑞金医院 戚文航教授课前小问课前小问GISSI-3及ISIS-4的研究结果未能提示硝酸酯对 缺血性心脏病长期预后有好的影响，是否可以认 为硝酸不是一个很满意的药物： A 短期治疗有效，长期可能并无益处。 B 否，GISSI-3及ISIS-4试验由于不能解决双盲、随机 和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题不能正 确评判硝酸酯对长期预后的影响。硝酸酯临床应用发展 硝酸酯临床应用发展 硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展⑴ 心肌缺血综合征： 稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无 痛性心肌缺血，急性心肌梗死。 ⑵ 心力衰竭： 扩张血管，降低前后负荷 ⑶ 控制血压： 急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压。 硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制平滑肌细胞舒张 扩张血管降低前负荷降低后负荷降低血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP / PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉 容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状动脉扩张冠状动脉最佳O2平衡O2 消耗O2 供PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressurePCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure硝酸酯在心衰治疗中的作用机制硝酸酯在心衰治疗中的作用机制 减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血； 大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。 硝酸酯扩血管作用 硝酸酯扩血管作用基线静脉 (容量血管)动脉 (传导血管)小动脉 (阻力血管)硝酸酯剂量 Abrams J. et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85永具生命力的硝酸酯 永具生命力的硝酸酯 1999年， “硝酸酯-120年” 大会在柏林举 行，以纪念硝酸酯的临床应用120周年。 其安全性和有效性经过了历史的检验，展 现了强大的生命力。　　 硝酸酯可能的有益作用硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90硝酸酯类制剂特点硝酸酯类制剂特点 硝酸酯制剂类型 硝酸酯制剂类型GTNISDNISMN起效时间起效时间GTNISDNISMN1-3 分 舌下1-5 分 舌下. 10-15分 口服15-30分 口服脂溶性 &首关效应脂溶性 &首关效应GTNISDNISMN生物利用度生物利用度GTNISDNISMN 0% (口服) 20-30% (口服)100% (口服)药代动力学特点小结药代动力学特点小结 GTN ISDN ISMN 起效时间 1-3 分 舌下 1-5分 舌下 10-15分 口服 15-30分 口服 消除半衰期 t½ 2-4 分 30-40 分 4-5小时 生物利用度 55% (贴膜) 40-60% 舌下 100% 口服 20-30% 口服 首关效应 强 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/静脉 口服起效时间对比：ISMN 口服/静脉20mg起效时间对比：ISMN 口服/静脉20mg5mg/h 4h静滴有效血药浓度Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl. ISMN 静脉给药价值不大，不如ISDN和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要ISMN 静脉给药价值不大，不如ISDN和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要硝酸酯的耐药性硝酸酯的耐药性耐药性诊断耐药性诊断临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果； 通过运动试验评价； 血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。 耐药性学说耐药性学说SH基耗竭； 体液内分泌如RAAS系统反向调节； NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者）。 避免或延缓耐药性避免或延缓耐药性口服：一日多次的药物要偏时性服用（Bid: 早晨7～8AM, 下午3～4PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一 次长效制剂。 静脉：避免24小时持续用（危重例外） 贴膜：贴用每天不超过16小时 口含及喷雾：可正常使用 另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素 受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、 卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。硝酸酯的循证之路硝酸酯的循证之路null 缺血性心脏病的长期治疗中的评价 ISIS-4和GISSI-3试验结果显示： 硝酸酯类药物对长期预后结果呈中性 ISIS-4和GISSI-3试验缺陷 非双盲研究 对照组不可能长期服用安慰剂 长期用药时的耐药性的问题 目前无法解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药 性的问题，因此ISIS－4和GISSI－3试验不能正确评判硝酸 酯对长期预后的影响。心力衰竭长期治疗中的评价心力衰竭长期治疗中的评价V-HeFT Ⅰ随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果肼苯达嗪+硝酸异山梨酯与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。 V-HeFT Ⅱ随机、双盲研究，入选804例，依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于肼苯达嗪+硝酸异山梨酯。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。 A-HeFT 随机、双盲研究，入选1050例黑人，肼苯达嗪＋硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异,因而该研究被提前终止。 A-HeFT试验A-HeFT试验前景展望前景展望在慢性心衰的治疗中，它可作为辅助的血管扩张药物。有研究发现硝酸酯药物除可减少心梗的早期死亡率外，也可延缓心肌梗死后心衰的出现及进展。 毫无疑问，本世纪硝酸酯药物将仍然在医学治疗领域处于很高的地位。