米格列奈中间体顺式全氢异吲哚的合成工艺改进

20O6，Vo1．30，No．4 179 药学莲履 ·医药沙龙· 2006年第3O卷 第4期 第179页 米格列奈中间体顺式全氢异吲哚的合成工艺改进 虞春晓， 朱 雄 ， 王尔华， 汪会海 (中国药科大学医药化工研究所，江苏 南京210009) [摘 要】 目的：改进米格列奈的重要中间体顺式全氢异吲哚的合成工艺。：将顺式六氢邻苯二甲酸酐和尿 素反应，得顺式六氢邻苯二甲酰亚胺，再经氢化铝锂还原两个羰基，合成顺式全氢异吲哚。结果：合成得到目标产 物，纯度大于98％，两步反应的总收率达56．3％，其结构经 HNMR和ESI-MS确证。结论：该合成工艺所用原料易得， 反应条件温和，产物纯度和收率高，适合于工业化生产。 [关键词]米格列奈；顺式全氢异吲哚；中间体；合成 [中围分类号] R977．15； 1 O．31 [文献标识码】 A [文章编号] 1001—5o94(2oo5)o4—0179一o3 An Improved Synthesis Method of Cis—he×ahydrOiSOindOIine， the Intermediate of Mitiglinide YU Chun一)【iao， Zl-rd Xiong ， WANG Er-hua， WANG Hui—hai (Medicinal and Chemical Institute，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China) [Abstract] Objective：To improve the synthesis method of cis-hexahydroisoindoline，all important intermediate of mitiglinide．Methods：Cis．hexahydrophthalic anhydride reacted with UI'P~t to obtain cis—hexahydrophthalimide， foUowed by reduction reaction with lithium-aluminum hydride to remove the two carbonyls，to obtain target compound．Results：The target c0瑚p0und was synthesized，its purity was lllore than 98％ and the total yield was 56．3％ ．Its structure was confirmed by HNMR and ESI．MS．Conchtsion：The materials used for the iraproved synthesis are ea8ily obtained，the reaction conditions are very moderate，and the product purity and yield are increased in improved synthesis．This synthesis method is suitable for industry． [Key words] Mitiglinide；Cis—hexahydroisoindoline；Intermediate；Synthesis 米格列奈(mitiglinide，1)是由日本桔生(Kissei) 一 制药公司研制，于2004年3月首次在日本上市，用 l 于治疗非胰岛素依赖型糖尿病，与传统的糖尿病治 I 疗药物相比具有起效更快、疗效更强等优点⋯。顺 l 式全氢异HjI哚(cis—hexahydroisoindoline，2)是合成米 L 格列奈的重要中间体 J。 [接受日期] 2005．12．29 ] ， 6 I Ca 2H20 5 I ．J 2 通讯作者： 朱雄，副研究员； 研究方向： 抗糖尿病及抗感染药物的合成； Teh025．83271261； E-marl：zhuxion~PU@sohu．con 2 NH 维普资讯 http://www.cqvip.com — 2006 3 0 4 180 药学琏履 年第 卷 第 期 第 页 q～’ 目前国内虽有米格列奈的合成报道[引，但是未 提及其中间体顺式全氢异吲哚的制备方法。而国外 文献报道的顺式全氢异吲哚合成路线主要有以下 4条： 路线 l[4】： O 路线 215]： N“ NH业 z ＼ ／ 、√ O NH— z 路线3[6]： i： 路线4[7，81： NH 一 ： 在上述合成路线中，路线1收率较低；路线 2采 用钌碳催化剂还原，成本相对较高；路线3以邻苯二 腈为原料，需在 1．8×lO4 kPa气压下反应，不利于工 业化生产；路线4是直接将顺式六氢邻苯二甲酰亚 胺还原而合成顺式全氢异吲哚，所用原料易得，方法 简单。I(amijo等【’J采用路线4，以硼烷试剂作还原 剂，收率低，仅为42．5％。Uchida 也采用路线4，以 硼氢化钠作为还原剂，收率可达70％。但笔者采用 相同合成方法，所得产物纯度较低，分离纯化较为困 难，后改用氢化铝锂为还原剂，并在反应结束后改用 水蒸气蒸馏，则所得目标产物纯度较高。 本文在路线4基础上，改进合成工艺，以顺式六 氢邻苯二甲酸酐作为原料，与尿素反应，所得顺式六 氢邻苯二甲酰亚胺(3)再经氢化铝锂还原及水蒸气蒸 馏，即得目标产物(见图1)。两步反应收率分别为 71．9％和78．3％，目标产物经HPLC法测得其纯度大 于98％，其结构经核磁共振氢谱(‘咖 )和质谱 (ESI．MS)确证。此方法操作简便，易于工业化生产。 180 2006， Vo1．30， No．4 Progress in Phaznuweu~al Sciences 旦 图1 改进的顺式全氢异吲哚合成路线(Fig 1．improved synthesis route of cis-hexahydmisoindoline) 1 实验部分 1．I 实验仪器 熔点用 WRS-1A数字熔点仪(上海物理光学仪 器厂)测定，温度计未经校正； HNMR用 Brucker AM． 500型超导核磁共振波谱仪测定，TMS为内标；KSI． MS用Agilent l100型质谱仪测定。 1．2 实验步骤 顺式六氢邻苯二甲酰亚胺(3)的制备 在100 mL三颈瓶中，将尿素(6．0 g，0．01 m01)加 川I顷式六氢邻苯二甲酸酐(27．7 g，0．18 mo1)中，油 浴加热至 160℃，发生激烈反应，l小时后除去 油浴，搅拌反应 30分钟，再加热搅拌反应 30分钟， 将反应液倒人 100 g冰水中，析出白色固体(3)，水 洗，用水重结晶，烘干，称重 19．8 g，收率 71．9％， mp 135—136℃ o 顺式全氢异吲哚(2)的制备 在250 mL三颈瓶中，将氢化铝锂(5．0 g，0．132 m01)溶于经过无水处理的 100 mL四氢呋喃(THF) 中，搅拌并升温回流，用滴液漏斗缓慢滴加含 3 (5．0 g，0．033 mo1)的50 mL THF溶液，滴速以保持反 应液回流为准，滴毕，回流下搅拌 20小时，冰浴冷却 至5℃，缓慢滴加 10 mL冰水，除去过量的氢化铝 锂，再加入 15％ HC1调 pH至 1．5，蒸除，IHF，然后在 室温下加入10 mol／LNaOH调 pH值至13，水蒸汽蒸 馏，馏出液用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，用无水 Na2 SO4干燥二氯甲烷萃取液，用旋转蒸发仪旋干溶剂， 得无色油状物 (2)3．2 g，收率 78．3％。 HNMR (CDC13，8)：1．3一1．7(8H，m，环已烷．CH2)，2．0—2．1 (2H，m，环已烷(3a，7a)．CH)，2．3(1H，brs，NH)， 2．7—2．8(2H，m，吡咯环．CH2)，2．9—3．0(2H，m，吡 咯环．CH2)；ESI．MS(m／z)：125(M ) 2 讨 沦 按照文献方法，用硼氢化钠作还原剂还原顺式 维普资讯 http://www.cqvip.com 2006， Vo1．30，No．4 181 Progress in Plmrmaceutical Sciences 药学建履 六氢邻苯二甲酰亚胺中的两个羰基时，所得产物不 纯，经薄层色谱分析发现一个性质和目标产物相似 的副产物，再经进一步分析得知其为单羰基还原产 物。本文改用氢化铝锂作为还原剂后，产物纯度明 显提高。 因目标产物全氢异吲哚为无色油状液体，在空 气中易氧化变质而成淡黄色固体，故制得后宜充人 氮气冷藏保存。又因其盐酸盐性质较为稳定，所以 也可制成盐酸盐备用。 在本文改进的合成方法中，所用还原剂氢化铝 锂遇水会发生剧烈反应，因此所用溶剂THF必须经 钠丝处理成绝对无水后方可使用。 [参考文献】 [1] 陈小勇，彭润涛，江宇，等．治疗糖尿病新药米格列奈 [J]．中国医药情报，2004，10(2)：28．30． · 医药沙龙 · 2006年第3O卷 第4期 第181页 Toshi出 Y， Takashl Y，Htmshl H。et a1． Preparation of optically active succinic acid derivatives． I． Optical resolufiOR of 2-benzyl-3．(cis．hcxahydroisoindoline-2． ylcarbony1)-propionic acidLJ]．Chem Pharm＆垅，1997，45 (9)：1518．1520． 黄伟，岑均达，姚岚．米格列奈的合成[J]．中国医药 工业杂志，2005，36(5)：257．259． Leonard M R，Charles H G。Some re日ctioI1s of 4，7，8，9． tetrahydroisoindolinc and perhydroisoindole[J]．JOrgChem， 1955，20(12)：1687．1694． Hanzawa Y，Kusano M，Koikc H．P1~ 88 for the prepar- ation of cis-hexahydroisoindolines：EP，0899259[P]，1999- O3．O3． 索维·JC，福吉尔·c，莱科夫·JP．制备异二氢吲哚的 新方法：中国专利，1320595A[P]．2001．11．cr7． 1(aI 0 T， Yamaguchi T，Yanagi T．Plx)ductiOIl of ds- hexahydroisoindolincs：JP，10287648[P]．1998．1 27． Ucl1ida Y．Method for producing c／s．hcxahydroisoindoline： JP．2oo4l3l399 ＼．2004-04-30． 抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进 罗光顺， 焦 宇， 余永强， 陆 涛 (中国药科大学有机化学教研室，江苏 南京 210038) [摘 要】 目的：改进盐酸度洛西汀合成工艺。方法：以乙酰噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料，经Mannich 反应、还原、拆分、成醚、去甲基、重结晶等6步，改进文献报道的工艺过程，更换部分反应试剂，合成盐酸度洛西 汀。结果：所得目标化合物的结构经元素分析、质谱、核磁共振氢谱以及红外光谱确证，总收率由文献报道的7％ 提高到19．4％。结论：该工艺可降低成本，操作简化，收率高，适合工业化生产。 [关键词] 盐酸度洛西汀；合成；收率 [中图分类号] R971．43；TQ460．31 [文献标识码] A [文章编号] 1001—5094(2005)04—0181—04 An I mproved Synthesis Method of Anti—depression Drug Duloxetine Hydrochloride LUO Guang-shun， JIAO Yu， YU Yong—qiang， LU Tao (Department of Organic Chemistry，China Pharmaceutical University，Nanfing 210038，Ch／na) [Abstract] Objective：To improve the method for the synthesis of duloxetine hydroehloride．Methods： Starting with 2一acet)rlthio 砌 plus dimeth)，lamine hydrochloride and paraformaldehyde， deloxetine [接受日期]2006-02 24 通讯作者： 陆涛，教授； 研究方向： 抗肿瘤药物的合成及活性研究； Te1：025-85391161： E-mall：Lut163@ 163．con 1J 1 J 1J 1J 1J 1J 1J 口 维普资讯 http://www.cqvip.com