胃食管反流综合征

    胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD) 是由胃、十二指肠内容物反流入食管导致食管黏膜糜烂、炎症、溃疡、Barrett食管，甚至食管癌变，还可引起食管外组织损害及相应疾病。GERD非典型反流指缺乏反酸、胃灼热和胸骨后疼痛等典型症状，而现为哮喘、咳嗽、声嘶、咽喉痛、吞咽困难等，尽管目前远未得到足够重视，但其名称甚多，包括食管外反流、食管上反流、咽喉反流（laryngopharygeal reflux，LPR）、咽气道反流、胃咽反流、喉反流、反流性喉炎、寂静反流（silent reflux）等，均由高达咽及以上反流所引起。1968年Cherry与Margulies 首先报道3例由胃食管反流引起咽喉部溃疡。LPR表现为声嘶、咽喉痛、频繁清嗓、慢性咳嗽、发音困难、咽部异物感、吞咽困难等，其中以慢性咽炎、慢性喉炎最多见。此类患者常误诊误治，故极有必要阐述和研究与GERD非典型反流相关的问题，以引起各专科医生重视。     1.流行病学概况       在西方国家，约50%以上的人有胃食管反流。美国约有1900万成人患有GERD，每年用于治疗此病的费用达19亿美元。国内潘国宗等曾于1999年在北京、上海两地进行流行病学调查，显示GERD典型症状发生率为8.97%，发病率为5.77%。在GERD的流行病学研究中已将LPR视为一个分支进行了调查，Farrokhi与Vaezi认为耳鼻咽喉科就诊者中约有15%的患者有LPR症状。Connor等检查了WisconsinMadison地区1845例成年人，发现66%以上的受检者有GERD或LPR症状，26%的受检者同时有GERD和LPR症状，而其中38%有清嗓症状，44%有阵发性呼吸困难，另有39%的受检者因胃灼热而接受药物治疗。Lam等报道中国人中可疑反流性咽喉炎患者LPR的发病率较白种人低。     2.反流及其致损伤       所谓LPR本身就是胃食管反流的一种食管上或食管外表现，其发生部位仍在贲门。因上食管括约肌松弛，抗反流防御功能下降，胃内容物由食管贲门端反流至食管上端，并通过食管上括约肌进入咽喉部，引起咽喉损伤。       生理状态下的食管咽部对反流物来说呈鸟嘴状并且向上有约3 cm长的生理性关闭，见图1。当液体或气体反流物压力达到一定程度时（高于上食管括约肌的正常压力50～100 mmHg），便可经咽溢出或淤出（spilling）、涌出或呕出（spurting）和喷射或气雾（spraying），或可归纳为“3S”现象。喷射所引起的雾状反流物对口、鼻腔、喉和气道均可带来严重刺激，从而造成喉气管、咽、鼻窦、副鼻窦、咽鼓管等部位的损伤，重者可引起喉、气管甚至肺部的严重损伤。我们已经通过动物实验证实胃内容物（亚甲蓝溶液）可经咽反流至喉、气管甚至肺脏。新近尚发现少量高能反流物更易引起喷射。       Sato通过食管24 h pH检测，证实pH＜5.0可引起咽喉反流，pH＜4.0时，测量到的咽喉反流反而少。由于咽喉部对反流物的高度敏感性，当病人还没有食管炎的胃灼热等症状时，已可出现LPR的表现，由此将咽下部（高位电极）pH=5.0作为诊断LPR的标准。Knight等认为咽喉组织对酸和胃酶损伤的敏感性要比食管高近100倍。食管上皮细胞在pH ＜4.0时出现酸损伤，而喉部在pH＜5.0时已发生损伤。他们通过对胃蛋白酶的免疫测定研究发现食管上段反流无需经过迷走神经反射，反流物便可到达大部分呼吸道。 图1 X线胸片示生理状态下的咽部远端对反流物来说呈鸟嘴样（白箭头所示线条勾勒了鸟嘴形态边缘），向上有约3 cm长的关闭（如黑箭头所示）       另一种观点认为食管和支气管树有共同的胚胎起源，都由迷走神经支配，且咽与食管有着共同的反射中枢和通路。胃酸引起远端食管迷走神经反射导致支气管收缩，产生反复清嗓动作、咳嗽，最后导致黏膜损伤。可能这些机制共同作用引起食管外反流的病理改变。     3.反流模式及临床表现     3.1 反流模式 Koufman 观察LPR患者的反流大多发生于直立位(夜间)，且食管蠕动和胃酸清除正常，而GERD患者的反流主要发生于仰卧位(夜间)，并伴有食管蠕动障碍和胃酸暴露时间延长。对于食管来说，1d出现50次反流可认为是正常的，许多LPR患者胃食管反流的量和持续时间在正常范围，不至于产生胃灼热和食管炎。但在咽喉部，1周出现3次反流，喉黏膜上皮就可以出现损伤。       我们曾提出由GERD引起的以咽喉部为核心、以呼吸道表现尤其是哮喘、喉气管激惹为突出点，涉及呼吸、消化两大系统及耳鼻、口腔的一系列相应临床表现（偏偏可无胃灼热和反酸），或者是以胃食管交接处为启动器、以咽为反应器、以口鼻为效应器、以喉气道为喘息发生器的临床症候群，称为胃食管喉气管综合征（gastroesophagolarygotracheal syndrome， GELTS）。     3.2 临床表现 GELTS临床表现多种多样，笔者对2006年4月～2007年2月200例接受射频治疗的GERD临床资料进行回顾性分析，其症状可分为：①胃食管性：胃灼热150例，反酸79例；②咽性：咽异物感55例，吞咽痛20例，吞咽困难14例；③口腔鼻腔性：牙齿腐蚀37例，流涕35例，喷嚏、打鼾各33例，耳鸣25例，口腔溃疡24例，鼻后滴流20例，听力下降15例，嗅觉消失1例；④喉气道性：咳嗽、咳痰128例，喘息或“哮喘”93例，气短及憋气而夜间不能平卧各23例。  上述临床表现体现了GELTS自贲门至咽部、口鼻腔到喉气管的发病过程，喉气管的受累可导致剧烈咳嗽、咳痰、喉部发紧、哮喘样发作甚至窒息，而危及生命。该病发病时相图已在《临床外科学》杂志发表。LPR与声带肉芽肿和喉痉挛等疾病密切相关，可形成声门下狭窄，慢性喉部刺激也可致喉癌的发生。     4.诊断要点     4.1 胃食管反流的诊断 胃食管反流常用的诊断方法包括纤维喉镜检查、食管及咽部24h pH值监测、食管括约肌压力测定、食管造影和诊断性治疗等，但确诊需结合临床症状、体征综合进行分析。     4.1.1 食管24 h pH值监测：食管24 h pH值监测曾被认为是诊断反流性疾病的“金标准”。但作为一项有创检查，使患者的耐受性受到了挑战，且该项检查无法检测到弱酸、碱性反流和十二指肠内容物存在，忽略了胆盐等对喉黏膜的损害。在我们的资料中显示该检查阴性率166%，所以不能对其过分依赖。     4.1.2 食管多通道腔内阻抗检测：该检查采用阻抗原理，不受弱酸、碱性反流和十二指肠内容物的影响。我们已采用此法检测583例以上。     4.1.3 Dx-pH 检测系统：无论食管外或食管上或喉气管反流要测定的是经咽的高位反流，反流物经过平时处于关闭状态的咽部时，除液体外，常伴气体或雾状体，传统的pH传感器不适合该部位的测定，目前的多通道腔内阻抗技术使之有所改进。但Dx-pH 检测系统则更为适合，它由探针、传感器和记录器构成，探针头部的微型pH传感器可测定上呼吸道雾化气体的pH值，测定时患者较为舒适，不影响吞咽和进食，且该检测技术可以将信息传递到记录器并提供图解来表示24 h或48 h以上的pH变化，有助于确定咽上反流的存在。此法在美国和香港已开始使用。     4.1.4 酸灌流试验：亦称Bernstein试验，用来确定非典型症状的GERD患者是否由酸诱导引起。将鼻胃导管的末端放在离鼻孔35cm处，然后用0.9%氯化钠注射液以每分钟120滴的速度向食管灌流15min，接着用0.1%盐酸以同样速度灌流30min。如果在酸灌流过程中诱发了症状，便用0.9%氯化钠注射液重复灌流，症状得以缓解者视为阳性。该试验对80%～90%有典型反流的患者有意义，但有10%～15%健康人或对照者呈假阳性。但要注意，该试验对有冠状动脉疾病患者应谨慎使用，因其能增加心脏负荷和诱发心绞痛。     4.1.5 X线上消化道钡剂造影：既往X线上消化道钡剂造影检查对反流有点忽略，甚至发现后也不报告。在我们初期的工作中，该项检查的结果均未见反流报告。近期得到重视之后，笔者所在3家医院胃食管反流中心对诊治的GERD患者认真进行X线上消化道钡剂造影检查或经治医生直接观察造影过程后，发现有近半数存在反流，放射医师对于此种现象常不予关注。食管钡剂造影检查可以见到胃食管反流，但不能期望以此来观察食管气道反流，可笔者亲自观察到1例由24 h阻抗检测明确诊断了GERD并发生3次肺炎的病人，在食管钡剂造影检查过程中见到经咽进入食管的钡剂几乎同时进入喉和全气道，充盈整个双下叶支气管树，见图2、3。此现象非常罕见，其原因只能是反流或咽下困难(因造影见食管不规则痉挛)，或二者皆有之，为此我们只能先让病人禁食和施行胃镜下经皮胃造瘘术。既往我们在急性动物实验中也见到反流物进入气道和肺的类似现象，此现象提示了食管上反流的严重危害！   图2 X线胸片示双下肺炎 图3 食管钡剂造影检查中见食管和双侧下叶支气管树被钡剂所充盈     4.2 LPR的诊断         4.2.1 纤维喉镜检查：这是评价咽和喉部状况的有效方法。LPR患者镜下可见声门后部黏膜红斑或白斑状改变，杓状软骨及会厌表面红斑，杓间区呈鹅卵石样，声带水肿、肉芽肿以及接触性溃疡，声门下分泌物积聚等。反流症状指数 (the reflux symptom index， RSI) 、反流评分 (the reflux finding score， RFS) 可用做LPR筛选工具以及评估治疗效果，但受临床医师主观性影响较大。     4.2.2 痰液胃蛋白酶检测：虽然胃镜可直接观察到反流性食管炎、贲门松弛和裂孔疝等病变，但对非反流性食管炎病人并无价值。有学者提出对临床可疑的非典型GERD用免疫法测定痰或唾液中胃蛋白酶以证实是否存在LPR，不失为一种高效而非侵袭性的观察方法，值得深入探讨。     5.治疗方法     5.1 药物治疗 传统GERD治疗方法包括调整饮食和生活方式、药物治疗。治疗GERD药物包括抗酸药、H2受体拮抗剂和（或）每天1次质子泵抑制剂（PPI）。若有LPR，在治疗上要更加积极，1日2次PPI是经验性治疗LPR的最佳剂量，治疗时间上需要2～4个月甚至更长时间。     5.2 射频治疗 Ciovica等认为GERD者手术治疗更能改善生活质量，且远期效果更佳。但Swoger等认为胃底折叠术不能改善对强效PPI治疗无效者的咽喉症状。我们体会只要减少反流和（或）降低反流平面，便有可能减少甚至避免反流物对咽喉、气道的刺激，从而常有立竿见影的疗效。我们对经射频治疗的200例GERD随访1～11个月，180例（90%）症状明显改善，呼吸道症状为主者尤其明显。1例长达40年“哮喘”史，已并发两肺纤维化、支气管扩张及肺大泡，诊断为GERD，经射频治疗后消化道反流症状及呼吸道症状均消失，恢复正常工作、生活。200例中12例失访，可视为无效；5例症状无改善；1例术后死于其他疾病；1例以呼吸道表现为主因感冒诱发气短1次。3 例于术后1～7 个月有不同程度复发，其中1例反流性食管炎于7个月后偶有反酸，少量服药可缓解；1例合并食管裂孔疝6个月后反酸症状复发，需小剂量药物治疗；1例因严重“哮喘”住院8次，术后2个月复发，5个月后再次行射频治疗，“哮喘”立即消失 。本文第一作者作为GELTS病人之一，在内科治疗无效情况下施行腹腔镜下胃底折叠术取得明显效果，后对GERD相关性呼吸困难为主病人进行了持续4年的前瞻性研究，共1080例GERD实施了Stretta 射频治疗。对前336例临床资料进行分析，有320例（95.2%）得到3年以上的随访，平均随访36.2月，其中102例(31.9%)症状基本消失，138例(43.1%)症状明显缓解，66例(20.6%)症状部分缓解。治疗后各主要症状评分明显下降。但14例(4.4%)无效；23例（7.2%）症状有不同程度复发，其中3例再次行射频治疗，6例改行腹腔镜下胃底折叠手术。     5.3 腹腔镜下胃底折叠术 我们为480例GELTS患者施行腹腔镜下胃底折叠术，现已对前64例进行平均1年以上的随访，基本治愈、显效、有效和无效率分别为35.9%、43.8%、7.8%和12.5%，症状评分自术前平均（6.3±2.65）降到平均（2.33±2.37）。笔者所得结果与Westcott等报道的41例治疗结果相仿，也就是说腹腔镜下胃底折叠术可使病人致命的咽喉部和气道症状体征明显减轻。     6.小结     胃黏膜产生和具备抗胃酸和胃酶的功能，而食管黏膜却不能承受胃酸刺激，胃内容物反流可引起胃灼热、反酸。喉、气管、支气管等呼吸道黏膜对胃酸和胃酶更为敏感，少量酸或酶就可引起气道黏膜损伤，造成一系列呼吸道及咽喉部症状，常见的严重表现有呼吸道平滑肌强烈收缩导致的呼吸困难、哮喘样发作、窒息，大量分泌物及其引起的反射性剧烈咳嗽，此乃引起GELTS病人窒息的根本原因所在。       胃食管反流物经咽反流向上，首先刺激咽喉，引起相应的咽喉部症状，严重时出现喉痉挛和窒息。反流继续向上到达口、鼻腔时，会引起鼻塞、流涕、喷嚏、鼻后滴流、中耳炎、听力障碍等，也可表现为牙齿腐蚀。当反流性喷射经咽喉向下进入气管、支气管、肺部，随病程延长，即可引起反复肺部感染、支气管扩张、肺纤维化、肺气肿、肺大泡、气胸，常可危及生命。       笔者深深体会到在“过敏性鼻炎”和“过敏性哮喘”人群中不乏本文所述的由可治的胃食管反流所致的病人，为此我们再次强调临床各科医师都要重视GERD引起食管外并发症的危害性。不言而喻，这种反流可经咽到达喉、口腔、鼻腔和咽鼓管，甚至引起最致命的喉、气道痉挛。关键是临床医师一旦做出正确诊断，即可通过药物、射频、手术治疗为这些处于水深火热中的病人带来生存希望，也提示病人原来的求医方向和得到的治疗方法不正确。       由胃食管喉气管反流引起的GELTS显然比LPR的范畴更为宽泛，我们以此为基础，已经射频治疗1080例、腹腔镜胃底折叠术治疗480例，而且有关医院对这类病人的治疗例数也在增加，这将对进一步阐明胃食管喉气管反流机制，解决其引起的严重并发症，具有深远意义。在此抛砖引玉，希望国内外同仁们和我们共同努力探讨，以造福更多病人。       来源：汪忠镐.临床误诊误治，2010，23（5）：401