大剂量甲氨蝶呤目标浓度个体化调整研究

史堡』＆型盘查!塑!生!旦筮堑鲞箜!塑垡!也』堡i堕!，丛篓!!QQ!：y!!：堑：№：! 大剂量甲氨蝶呤目标浓度个体化调整研究 华瑛赵卫红卢新天杨丽华卢炜 【摘要】 目的探讨大剂量甲氨蝶呤(MTX)24h输注治疗儿童急性淋巴细胞白血病目标浓度 个体化调整的方法。方法本研究涉及24例患儿105个疗程，检测MTx开始输注后第l和第6小 时的血药浓度，根据已建立的大剂量MTx群体药物动力学模型，推算出该疗程稳态血药浓度(c船)的 预测值。根据c够预测值，于M7Ⅸ开始输注后第8小时调整MTx输注速度和剂量。MTx输注后第 23小时再检测血药浓度(c。。实测值)。结果为达目标浓度，17例(7l％)患儿进行了剂量调整。 45个疗程(43％)调整了剂量，42个疗程增加了剂量，3个疗程减少了剂量。早期阶段(诱导缓解和巩 固治疗后的大剂量M’Ⅸ的疗程)29个疗程中有16个疗程增加了剂量，1个疗程减少了剂量；维 持阶段76个疗程中有26个疗程增加了剂量，2个疗程减少了剂量。最终有95个(90％)疗程的c。。 实测值达目标范围，8个疗程小于目标范围，2个疗程大于目标范围。如果不调整剂量，仅有74个 (70％)疗程的c鸭(不调整)在目标范围。调整MTx剂量，与不调整相比，可以明显增加c鹞实测值达 目标范围的疗程数(x2=13．366，P=0．000)。在剂量不调整的60个疗程中，c。。实测值和c。。预测值 有较好的直线相关性(r=0．487，P=0．000)；c。。实测值与M7Ⅸ输注后第6小时的血药浓度也有一定 的直线相关性(r=0．389，P=0．002)。105个疗程MTx的总清除率(cL)实测值是(7．01±2．06) L／(m2·h)。在所有疗程问cL相差最大达4．4倍，同一患儿不同疗程间cL相差最大达2．9倍。cL 与患儿的年龄、体重和总胆红素呈直线负相关，与血磷呈直线正相关；化疗早期阶段疗程的cL有高 于维持阶段疗程的倾向(P均<0．05)。结论105个疗程大剂量MTx化疗，疗程间cL差异最大达 4．4倍，需要目标浓度个体化调整。通过检测MTx输注后第1和第6小时的血药浓度，调整M7Ⅸ输 注速度和剂量，最终90％疗程的c。。实测值达目标范围。早期阶段大剂量MTx化疗更需要目标浓度 个体化调整。 【关键词】 甲氨蝶呤；血药浓度； 白血病，淋巴细胞，急性；儿童； 目标浓度个体化调整 Investigati蚰onindi、ridualizedadj吣tI眦ntoftarget聪ngeoflligII-d衄emethotr既ate日础矾增+， z删D耽i一^o愕，删’尉n一洳n，mⅣG球^∞，Lu耽i+Dep州榭m铲Ped泐^cs，Pe后吆‰觇阳妙见瑙f 凰印沈Z，曰e咖曙100034，China 【Abstmct】ObjectiveToexplorethewayofindividualizedadjustmentoftargetmngeofeachhi曲一 dosemethotrexate(MTx)24hoursinfusiontotreatacutelymphoblasticleukemiainchildren．Methods 7I、wemy—fourchildrenand105infusionswereincludedinthestudy．Accordingto1 hand6 hplasmaM，11)( concentrationsafterinfusion，basedonestablishedhigh—doseMTXpopulationphamacokinetic8model，the coursepredictedvalueofdmgconcentrationatsteadystate(Css)wascalculated．MTXinfusionrateand dosa5rewasadjusted8hafterthestartaccordingtothepredictedvalueofCss．7rhenM7ⅨconcentIationat23 h(actualvalueofcss)wasmeasured．ResllltsToachievethetargetrangeofcss，a由ustment8ofMTx dosagewererequiredin17(7l％)patients．AdjustmentsofMTxdosagewererequiredin45(43％) infusions．nledosewasincreasedin42infusionsanddecreasedin3 infusions．Therewere29infusions“ high—doseM’Ⅸduringconsolidationtherapy(afterremissioninductiontherapy)．Amongthem，16infusions hadincreaseddosage，and1 iIlfhsionhaddecreaseddosage．Therewere76infhsionsduringmaintenance ther印y．Amongthem，26infusionsincreaseddosage，and2i幽sionsdecreaseddosage．Overall95(90％) infusionsachievedtIletargetmngeofCss，whilein8infusionsthedoseswerelowerthanthetargetraIlgein 2infusionsthedoseswereh培hertllanthetargetrange．Iftherehadbeennoadjustments，only74(70％) infusionscouldhaveachievedthetargetrange．Adjustment8ofMTxdosage，comparedwithnoadjustments， couldremarkablyenhancetherateofachievingthetargetmngeofCss(x。=13．366，P=0．000)．Among 60infusionsofnoadjustments，meactualvaluesofCsswerewellcorrelatedwiththepredictedvaluesofCss 作者单位：100034北京大学第一医院儿科(华瑛、赵卫红、卢新天)；南方医科大学珠江医院儿科(杨丽华)；北 京大学医学部药学院药剂教研室(卢炜) ．论著． 万方数据 生堡』L整苤蠢!塑!至!旦筮堑鲞筮!翅鱼!也i里!ii塑：丛!堡垒!塑!：!!!：堑：坠：! (r=O．487，P=0．000)，andtheaetualvaluesofCs￡werealsoeorrel8ted硒出the6hplasmaMTX concen仃ationsmerir血sions(r=0．389，P=0．002)．Theactualvaluesoftotalclearance(CL)ofM7Ⅸ of105infusionswere7．01±2．06L／(m2“)．Inter．collrsesv撕abilityinCLwasupto4．4一fold．Intra— DatientvariabilitvinCLwasupto2．9一f01d．Predisposingf如torstllatcon．elatedwithdecreasedCLofMTX wereoldage，hea巧bodywei曲t，lowbloodphosphate，hi出bloodbilimbinandinfusio璐d谢ng maintenancetherapv(P< 0．05)． CoⅡcl吲onsHigh．dosemethotrexatechemothempyneeded individualizedadiustment，asinte卜coursesv撕abilityofCLwasupto4．4一foldamong105infusions． Accordingto1 hand6hplas啪MTxconcentrations曲erimsion，adjustingMTxinfusionrateanddosage， overall90％infusionsachievedthetargetrangeofCss．Hi出一doseMTXinfusionsduringeonsolidation tIlerapyneededindividualizedadiustmentoftargetrangemore． 【Keywords】Methotrexate；Plasmaconcentration；Leukemialymphoc”ic，acute；child； IndividualizedadjustmentoftargetIanPre 急性淋巴细胞性白血病(acutelymphoblastic leukemia，ALL)是儿童时期最常见的恶性肿瘤。 24h持续静脉滴注大剂量甲氨蝶呤(methotrexate， MTx)加亚叶酸钙解救是目前治疗小儿ALL常用的 方法。用传统方法即按照体表面积计算MTx用量 给药时，不仅不同患儿之间MTX的稳态血药浓度 (drugconcentrationatsteadystate，Css)差异很大，而 且同一患儿不同疗程之间C。。差异也很大¨引。文 献报道，一定的c鹃和疗效相关¨’3圳。为达到c。。目 标范围，提高疗效，减少不良反应，我们于2005年 6月至2006年12月根据以往建立的大剂量MTx群 体药物动力学模型旧o，结合检测M7Ⅸ开始输注后第 1和第6小时的血药浓度，就MTx化疗目标浓度个 体化调整进行了一些临床研究，报道如下。 对象及方法 一、一般情况 2005年6月至2006年12月期问，我院儿科血 液病房共行24h持续静脉滴注3∥m2MTx方案 105个疗程，涉及患儿24名，男16名，女8名，中位 数年龄5岁，均为ALL患儿，诊断参照中华医 学会儿科学分会血液学组制定的ALL诊疗建议(第 三次修订草案)”j，免疫分型均为B系来源。105个 疗程均处于完全缓解阶段，29个疗程处于化疗早期 阶段(诱导缓解和巩固治疗方案后的大剂量MTx的 疗程)，76个疗程处于维持阶段，其临床资料具体见 表1。所有疗程均联合应用巯嘌呤50mg／(m2·d)， 睡前顿服，连服7天。鞘内注射、水化、碱化和亚叶 酸钙解救的方法均按照我科常规进行江J。 二、M’rX剂量调整的方法 文献报道3g／m2MTx持续匀速24h静脉输注 符合双室模型，药物消除遵守简单的一级动力学过 程担’4’6‘7J。本研究应用非线性混合效应模型 (nonlinearmixed—effectmodels，NONMEM)软件进行 群体药物动力学分析旧J。对ALL非高危患儿，暂定 c蟠的目标范围为(30～55)umoL／L¨o。 大剂量MTx化疗目标浓度个体化调整的方法： (1)在进行MTx剂量调整前按我科原常规3g／m2 MTX方案用药口J。早8：00(第0小时)开始静脉滴 注MrIX，选用来普LP2000—P2型输液泵维持均匀输 液速度；(2)患儿于MTX开始输注后第1和第6小 时静脉穿刺采血，专人递送样本，立即检测血药浓 度，电话回报结果；(3)根据已建立的大剂量MTX 群体药物动力学模型，结合M7rX开始输注后第1和 第6小时实际测得的血药浓度，用NONMEM软件， 推算出该疗程的总清除率(totalclearance，cL)预测 值和c。。预测值；(4)如果c。。预测值在(35～50) 斗moL／L之间，不调整M，Ix的输注速度；如果C。。预 测值<35斗moL／L，于MTx开始输注后第8小时，增 加M7Ⅸ剂量，提高MTX的输注速度，使c。。预测值 达35斗moL／L以上；如果c。。预测值>50斗moL／L，降 低MTx的输注速度，减少总剂量，使c。。预测值<50 仙moL／L。输注持续总时间不变动，为24h；(5)患儿 于MTX开始输注后第23小时再次取血测MTx的 血药浓度即为c。。实测值。采用荧光偏振免疫法检 测MTX血药浓度。本研究取得受试患儿家长的知 情I司意。 为了提高c。。实测值在目标范围内的可能性，在 设定C豁预测值调整范围时，在c。。目标范围的基础 上，上限和下限均缩小了5斗moL／L，设定在(35～ 50)¨moL／L之间。 三、统计学方法 两个样本率的比较采用四格表资料的x2检验。 两个计量资料的相关分析采用＆口巧on直线相关分 析，等级资料的相关分析采用印e口胤on等级相关分 析，r表示相关系数。两个样本的方差齐性检验采 用F检验。 万方数据 主堡』＆型苤差!螋!生!旦筮堑鲞筮!塑堡!鱼』里!!i塑：堕塑!!螋!：y塑：堑：盟!：! 结 果 一、不同疗程MTX剂量的调整 根据第1和第6小时的MTX血药浓度，用 NONMEM软件推算出该疗程的c。。预测值。105个 疗程的调整情况及MTX浓度见表1和表2。其中 有60个疗程(57％)的C。。预测值在(35—50) 斗moL／L之间，继续MTx的原输注速度(107．7± 5．6)mg／(m2·h)，不调整剂量(图1)。45个疗程 (43％)的c船预测值不在此范围。其中42个疗程的 css预测值<35斗moL／L，于MTx开始输注后第8小 时，增加M7Ⅸ剂量(446±217)m∥m2[范围(192— 205· 1012)m∥m2]，MrIx的输注速度从(104．3±5．2) mg／(m2·h)增加至(131．4±12．2)mg／(m2·h)， 见图2(下面43条曲线)。另3个疗程的c鸥预测值 >50¨moL／L，于MTx开始输注后第8小时，减慢输 液速度，从原(110．4±2．3)mg／(m2·h)减至(94± 2．4)mg／(m2·h)，减少MTX剂量(332±89) mg／m2，见图2(上面3条曲线)。 二、不同ALL患儿不同化疗阶段MTx剂量调 整情况 在24例患儿中有17例(71％)进行了剂量调 整，仅有7例(29％)患儿未进行剂量调整。调整剂 量的17例患儿共进行了79个疗程，有45个(57％) 表1 24例白血病患儿的临床资料及M7Ⅸ剂量调整情况 序号删瑟l临床耙 臀 专著{筹墅案争案篙堑警鬻 1 女 6 低危 维持 1 l O 0 O 2 男 5 低危 维持 3 女 9 低危 维持 4 男 12 中危 维持 5 男 3 低危 维持 6 男 3 中危 早期+维持 7 男 11 中危 维持 8 男 3 低危 维持 9 女 13 中危 维持 10 女 4 低危 维持 11 男 4 低危 早期+维持 12 男 9 复发 维持 13 女 4 低危 维持 14 男 7 低危 早期+维持 15 女 8 低危 早期+维持 16 女 3 低危 早期+维持 17 男 14 中危 早期+维持 18 男 4 低危 早期+维持 19 男 15 中危 维持 20 男 5 低危 早期 21 男 4 低危 早期 22 男 6 复发 维持 23 女 5 低危 早期 24 男 4 低危 早期 合计 105 42 注：8初次诊断疾病时患儿的年龄，复发患儿为复发时年龄；n‘早期”是指化疗早期阶段的大剂量M7Ⅸ的疗程，“维持”是指维持阶段的大 剂量M7Ⅸ的疗程；“‘加”是指增加M7Ⅸ剂量加快输注速度的疗程数，“减”是指减慢M7Ⅸ输注速度减少剂量的疗程数；“‘小于”是指css实测 值小于30斗moL／L的疗程数，“大于”是指css实测值大于55灿m彤L的疗程数 表2 MTx静脉滴注期间不同疗程不同时间点的血药浓度(“moL／L) O 0 0 O 0 O O O O 0 0 O O O O 0 O 2 O 0 O O O O O O 0 O 0 1 l O O O 0 0 l l O 2 0 0 0 O l l 0 O 0 O O O O 0 0 0 O 1 O O O l O 0 0 1 O O O 5 5 O 1 3 0 5 O l 2 O 1 O 3 2 l 4 0 2 1 O 2 3 6 5 3 6 7 8 7 4 6 7 4 4 4 5 5 3 5 2 3 3 I 3 3 万方数据 主垡』L型苤壶!塑!生!旦筮堑鲞箜!翅垦堕垫』堡垒i塑：丛!丝!!Q!!：!!!：堑：盟!：! 疗程进行了剂量调整。未进行剂量调整的7例患儿 共进行了26个疗程。不同患儿MTx剂量调整情况 见表1。 早期阶段29个疗程中有16个(55％)疗程增 加了剂量，1个疗程(3％)减少了剂量。维持阶段 76个疗程中有26个疗程(34％)增加了剂量，2个 疗程(3％)减少了剂量。 三、MTX化疗目标浓度个体化调整的意义 经过剂量调整，105个疗程中有95个(90％)疗 程的c豁实测值在目标范围(30～55)斗mol／L，仅lO 个疗程的c。。实测值未达目标范围，小于目标范围有 8个疗程，大于目标范围有2个疗程(表1)。其中 7个疗程发生于剂量不调整的60个疗程中(图1)； 3个疗程发生于剂量调整的45个疗程中，其中1个 疗程见于例18患儿，增加MTx剂量1∥m2，使 MTX的输注速度从106m∥(m2．h)增加至151 mg／(m2·h)，最后c。。实测值仍然小于目标范围；另 外2个疗程c醴实测值均为29．77¨moL／L，经过加 量C鹤实测值已经非常接近目标范围(图2)。早期 阶段29个疗程中有4个疗程的c。。实测值小于目标 范围；维持阶段76个疗程中有4个疗程的c。。实测 值小于目标范围，2个疗程的c船实测值大于目标 范围。 根据cL=K／c鲻(cL是总清除率，K。是 MTX静脉输注速度)，输注速度调整的疗程，如果不 调整输注速度，则其c。。(不调整)=c。。实测值×调 整前MTx输注速度÷调整后MTx输注速度。根据 以上公式，输注速度调整(即剂量调整)的45个疗 程，如果不调整剂量，将有24个疗程的c。。(不调 整)不在目标范围(图3)。加上剂量不调整的60个 疗程中有7个疗程的c鹤实测值不在目标范围。也 就是说，如果不调整剂量，105个疗程中将有31个 疗程的c。。(不调整)不在目标范围。其中27个疗 程为小于目标范围(11个疗程处于早期阶段，16个 疗程处于维持阶段)，4个疗程为大于目标范围(均 处于维持阶段)。调整MTX的输注速度、剂量与不 调整相比，可以明显增加C。。实测值达目标范围的疗 程数(95／105：74／105)，两个样本率的比较x2= 13。366，P=0。000。早期阶段超过1／3(11／29)疗程 的c鲻(不调整)小于目标范围，且有集中于某一些 患儿的倾向，例23和24，早期阶段3个疗程的c。。 (不调整)均小于目标范围。 经过剂量调整，105个疗程C。。实测值的变异系 数(CV)是17％。如果剂量不调整，C。。(不调整)的 变异系数是24％。C蟠(不调整)的变异度明显大于 C。。实测值(F=5．110，P=0．025)。经过剂量调整， C。。实测值疗程间差异减少，趋于集中。 四、c豁实测值的相关因素 在剂量不调整的60个疗程中，c。。实测值和c。。 预测值有较好的直线相关性(r=O．487，P= o．000)；C。。实测值与MTx输注后第6小时的血药 浓度也有一定的直线相关性(r=o．389，P为 O．002)；c蟠实测值与MTx输注后第1小时的血药 浓度无相关性(r=一O．158，P为o．227)。 105个疗程中，c。。实测值和c。。预测值(输注速 度调整的疗程指调整输注速度后的C船预测值)也 有较好的直线相关性(r=0．393，JP=0．000)。 五、不同患儿和同一患儿不同疗程cL差异影 响因素 根据公式cL=K。／C鹤，可以知道每个疗程的 cL实测值。24例患儿105个疗程的cL实测值见 图4。此105个疗程的cL实测值是(7．01±2．06) L／(m2·h)。不同患儿间cL实测值有很大差异，如 患儿例4、12、13和19的cL实测值均低于患儿例 8、15、23和24。同一患儿不同疗程间CL实测值也 有很大差异，如患儿例3和18。在所有疗程间cL 相差最大达4．4倍，同一患儿不同疗程间cL相差 最大达2．9倍。 Pearson直线相关分析显示CL与患儿的年龄、 体重和总胆红素呈直线负相关(r分别为一0．217、 一O．284和一0．216，P分别为0．026、0．015和 0．028)，cL与血磷呈直线正相关(r=o．429，P= o．001)。spea彻an等级相关分析显示化疗早期阶 段疗程的cL有高于维持阶段疗程的倾向(r= 0．336，P=0．000)。 六、不良反应 不良反应以口腔黏膜糜烂为主，约1／3疗程有 轻度一过性口腔黏膜糜烂；血像一般均为轻度下降， 无严重感染发生，无相关死亡发生。24例患儿均随 访至今，无死亡、无复发。 讨 论 小儿ALL的化疗已经取得了很好的疗效，但是 仍有1／3左右的患儿复发旧j。大剂量MTx是治疗 小儿ALL常用的方法。文献报道MTx的C。。影响 疗效¨'3引。而按照体表面积计算MTx用量时，不 同疗程间c。。差异很大。Evalls等uo报道1∥m2 M7rX24h输注方案C。。范围为(9．3～25．4)斗moL／L。 万方数据 主堡』＆型盘查呈盟!生!旦筮堑鲞筮!翅垦!垫』里!!i塑：翌型!呈塑!：Y塑：堑：盟!：! 图1未调整剂量的60个疗程的第1、第6和第23小时M7Ⅸ血药浓度的实测值图2调整剂量的45个疗程的第1、第6和第 23小时mx血药浓度的实测值(上面3条曲线为cSs预测值大于50肛moL／L的3个疗程，下面42条曲线为Css预测值小于 35卜moVL的42个疗程)图3调整剂量的45个疗程如果不调整剂量，8css(不调整)值(上面3条曲线为css预测值大于50 扯moL／L的3个疗程，下面42条曲线为css预测值小于35肛moL／L的42个疗程)图4 24例患几105个疗程的cL实测值 我们前期工作旧1报道3∥m2MTx24h输注方案 css范围为(8．81～62．68)斗moL／L。本组资料显示 所有疗程间cL的差异最大达4．4倍，同一患儿不 同疗程问CL的差异最大达2．9倍，提示需要以每 一次大剂量M1X化疗作为一个“个体”，进行剂量 个体化调整。所以我们开展此工作，希望每一个疗 程的大剂量M7Ⅸ化疗都能够达到C豁目标范围，以 提高疗效。 Evans等∞1认为对于B系ALL，推荐M’Ⅸ的 css为(30～50)¨moL／L。认为低于此值，增加MTx 浓度可以增加细胞内MTX多聚谷氨酸盐的浓度，能 进一步提高疗效；高于此值，增加M7Ⅸ浓度不能增 加细胞内M’Ⅸ多聚谷氨酸盐的浓度，不能进一步提 高疗效，不良反应反而增加。St．Jude儿童医院对 MTX剂量个体化调整的研究H'刊认为，通过剂量个 体化调整对初治B系ALL可以提高疗效；对复发 ALL，由于既往已经用过很多有肝肾毒性的药物，经 过剂量调整，减少个体间差异，在保证达到目标c。。 的前提下，可以减轻不良反应。而减慢输注速度就 意味着药物的浪费，所以对本组24例B系ALL，我 们拟定的MTx的css目标范围为(30—55)灿moL／L。 国内大剂量MTx化疗目标浓度个体化调整临 床应用的报道尚少。我科前期工作¨叫曾有10个疗 程的临床研究报道。本文对105个疗程的研究结果 显示，通过检测MTx输注后第1和第6小时的血药 浓度，预先推测c。。预测值。根据c。。预测值再调整 MTx输注后第8小时的输注速率，调整剂量，最后 90％疗程的C。。实测值在目标范围，提示此方法是可 行的。在临床中，我们不仅将此方法应用于3g／m2 MTx24h输注方案，也应用于5∥m2MTX24h输 注方案和1g／m2MJD(36h输注方案等，结果均较 好。 本组资料显示虽然调整后的c。。预测值均在 (35～50)¨moL／L范围内，但是仍有10％疗程的c豁 实测值不在目标范围(30一55)仙moL／L。我们认为 在设定c。。预测值调整范围时，上限和下限可以均缩 小10斗moL／L，设定在(40～45)斗moyL，再结合年 龄、体重、化疗阶段和患儿间的差异，可能会使更多 疗程的c。。实测值在目标范围。有关c。。与疗效的相 关性有待进一步的观察。 本组资料表明c。。实测值与MTx输注后第6小 时的血药浓度有相关性，提示在条件不允许的时候， 可以只检测MTx输注后第6小时的血药浓度，然后 根据第6小时的浓度，调整M．D(输注速度调整剂 量，提高达c。。目标范围的疗程数，提高疗效。 本组资料显示化疗早期阶段29个疗程中有16 个疗程(55％)增加了剂量，最后仍有4个疗程 (14％)的c。。实测值小于目标范围。如果不调整剂 量，将有11个疗程(38％)的c鹞(不调整)小于目标 范围。在影响cL的因素分析中显示化疗早期阶段 疗程的cL有高于维持阶段疗程的倾向。seidel 等¨¨用CoX比例风险回归分析42例患儿293个疗 程的大剂量M，r)(，显示化疗早期阶段的CL是无事 件生存率(EFs)的重要预测因素，即化疗早期阶段 的cL越高，越容易复发。所以调整化疗早期阶段 大剂量MTx的剂量具有更重要的意义。 从表1可见例19是本研究24例患儿中年龄最 大的一位，诊断时年龄为15岁，图4可见本研究 105个疗程中，例19的2个疗程CL最低。在影响 cL的因素分析中显示cL与患儿的年龄呈直线负 万方数据 ·208· 主堡』L科鍪圭!塑!堡!旦筮堑鲞筮!翅堡垒也』里!堕i坐：丛!堡!!嫂!：y!!：堑，盟!：! 相关。wall等。刊在一组资料中显示cL低的预测因 素有年龄大于6岁的患儿。cL降低与MTx不良反 应多有关。这与临床工作中发现大年龄患儿或成人 应用大剂量MTx治疗不良反应的多数结论一致，提 示对年龄大的患儿应用大剂量MTx化疗时应更加 谨慎，更多监测M7Ⅸ浓度。 志谢感谢马岳红护士长及病房全体护士在护理方面的高度配 合，感谢药检室郭秀凤等老师在血药浓度检测方面的高度配合 参考文献 『1]EvansWE，CromWR，AbromowitchM。 et a1． Clinical phaⅡ118codyn砌ics0fhi小一dosemethotrexateinacutelvmphocytic leukemia．NEndJMed，1986。314：471_477． [2]杨丽华，卢新天，卢炜，等．大剂量甲氨蝶呤在急性白血病患 儿体内的群体药动学．中国药学杂志，2005，40：1007-1012． 』3】 EvanswE，ReuingMV，BoyettJM，eta1．DoespharIllacokinetic vadabilitvinfluencetheemcacv0fhi幽一dosemetllotI它xatefbrnle treatIllentofchildrenwithacutelymphoblasticleukemi8：whatcaIl wek锄fromsmaustudie87kukRes。1997，21：435437． [4]Ev锄sWE，RellingMv，RodmanJH， et a1． Conventional comparedwitllindividualizedchemo山erapyfbrchildh00dacute lynlphobl8sticleukemia．NEn甜JMed，1998，338：499-505． [5]中华医学会儿科学分会血液学组．儿童急性淋巴细胞白血病 诊疗建议(第三次修订草案)．中华儿科杂志，2006，44：392— 395． [6]RousseauA，sabotc，Del8pineN，eta1．BayesiaIlestimationof methotIBxatepharInacokineticpa“unetersandareaunderthecurve inchildrenaIldyoungadultswithlocalisedosteosa∞oma．Clin PhaHnacokinet，2002，4l：1095—1104． [7]wallAM，G划arA，LinkA，eta1． Individualizedmethotrexate dosinginchildrenwithrelapsedacutelymphoblastic1eukemia． Leukemia。2000，14：22l之25． [8]卢炜．群体药物动力学／／魏树礼，张强，主编．生物药剂学与 药物动力学．2版．北京：北京大学医学出版社，2004：238— 271． [9]PuicH，Ev8nswE．Treatmentofacutelymphoblasticleukemia． NEn舀JMed，2006，354：166一178． [10]杨丽华，卢新天，卢炜，等．淋巴系恶性肿瘤患儿大剂量氨甲 蝶呤剂量个体化的临床研究．临床儿科杂志，2006，24：104— 106． [11]seidelH，Nyg船rdR，MoePJ，eta1．0ntIlepmgnosticvalueof systemicmethotrexateclearanceinchildhoodacutelylnphocytic 1eukemia．LeukRes，1997，21：429-434． (收稿日期：2007旬3_07) (本文编辑：关卫屏) ．会议．征文．消息． 2008年全国第二届血脂与儿童健康专研讨会征文通知 为普及小儿血脂学知识、提高临床防治水平，将我国儿 童血脂研究与防治工作推向新的水平，全国第二届血脂与儿 童健康专题研讨会将于2008年8月29—31日在海南省海 口市召开。本次会议由中华医学会儿科分会儿童保健学组、 中华医学会儿科分会心血管学组、中华医学会心血管病分会 动脉粥样硬化学组、《中华儿科杂志》编辑委员会主办，海南 省人民医院承办，为国家级继续医学教育项目(学分10 分)。 会议主要内容：学术交流；国内知名专家讲座；讨论我国 的儿童青少年血脂异常防治建议。 征文内容：(1)小儿血脂代谢的基础研究；(2)小儿血脂 代谢紊乱与儿科临床疾病；(3)小儿血脂代谢紊乱与成人心 血管疾病的关系；(4)成人心血管疾病儿童危险因素；(5)小 儿血脂代谢紊乱的预防；(6)儿科营养、喂养与肥胖；(7)小 儿高脂血症的饮食及药物治疗；(8)其他脂质代谢紊乱及小 儿低胆固醇血症。 征文要求：(1)未公开发表的有学术价值的文章；(2) 3000～4000字的全文1份，按《中华儿科杂志》论著文章格 式要求撰文，请同时提交600～800字摘要一式两份，包括： 目的、方法、结果及结论四部分；(3)全文及摘要应分别写清 文题，作者单位和邮政编码及作者姓名，以便联系；(4)请寄 电脑打印稿，用word格式，16开纸，小4号字，1．5倍行距打 印；(5)请附单位投稿介绍信；(6)本次征文不需缴纳审稿 费。 截稿日期：2008年7月30日(以邮戳为准)，稿件请寄： 570311海南省海口市秀英区秀华路19号海南省人民医院 儿科向伟收。Email：xiangwei8@163．com。 万方数据 大剂量甲氨蝶呤目标浓度个体化调整研究 作者： 华瑛， 赵卫红， 卢新天， 杨丽华， 卢炜， HUA Ying， ZHAO Wei-hong， LU Xin-tian ， YANG Li-hua， LU Wei 作者单位： 华瑛,赵卫红,卢新天,HUA Ying,ZHAO Wei-hong,LU Xin-tian(北京大学第一医院儿科 ,100034)， 杨丽华,YANG Li-hua(南方医科大学珠江医院儿科)， 卢炜,LU Wei(北京大学医 学部药学院药剂教研室) 刊名： 中华儿科杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF PEDIATRICS 年，卷(期)： 2008,46(3) 被引用次数： 2次 参考文献(11条) 1.Evans WE.Crom WR.Abromowitch M Clinical pharmacodynamics of high-dose methotrexate in acute lymphocytic leukemia 1986 2.杨丽华.卢新天.卢炜 大剂量甲氨蝶呤在急性白血病患儿体内的群体药动学[期刊]-中国药学杂志 2005 3.Evans WE.Relling MV.Boyett JM Does pharmacokinetic variability influence the efficacy of high-dose methotrexate for the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia:what can we learn from small studies 1997 4.Evans WE.Relling MV.Rodman JH Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia[外文期刊] 1998 5.中华医学会儿科学分会血液学组 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案)[期刊论文]-中华儿科杂志 2006 6.Rousseau A.Sabot C.Delepine N Bayesian estimation of methotrexate pharmacokinetie parameters and area under the curve in children and young adults with localised osteosarcoma[外文期刊] 2002 7.Wall AM.Gajjar A.LinkA Individualized methotrexate dosing in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia[外文期刊] 2000 8.卢炜 群体药物动力学 2004 9.Pui CH.Evans WE Treatment of acute lymphoblastic leukemia 2006 10.杨丽华.卢新天.卢炜 淋巴系恶性肿瘤患儿大剂量氨甲蝶呤剂量个体化的临床研究[期刊论文]-临床儿科杂志 2006 11.Seidel H.Nygaard R.Moe PJ On the prognostic value of systemic methotrexate clearance in childhood acute lymphocytic leukemia 1997 引证文献(2条) 1.华瑛.赵卫红.卢新天 大剂量甲氨蝶呤消除相血药浓度及其影响因素[期刊论文]-实用儿科临床杂志 2010(3) 2.华瑛.赵卫红.卢新天.杨丽华.卢炜 预测大剂量甲氨蝶呤化疗消除相药物的排泄[期刊论文]-中华血液学杂志 2009(5) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhek200803011.aspx