高半胱氨酸血症与脑血管病-陈生弟

null高同型半胱氨酸血症 与脑血管病的关系高同型半胱氨酸血症 与脑血管病的关系上海第二医科大学附属瑞金医院神经科 陈生弟2004年6月26日同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)来源于饮食摄取的蛋氨酸 是甲硫氨酸代谢过程中的一种重要的中间产物 在动脉粥样硬化的发病中具有重要性同型半胱氨酸的生化特性与代谢同型半胱氨酸的生化特性与代谢HCY是一种含硫氨基酸，参与甲硫氨酸的代谢过程，人体摄入的HCY 70%从肾脏排出。 血液中总HCY的有4种形式 蛋白结合型 HCY二硫化物 高胱氨酸 还原型大部分以蛋白形式存在小部分游离 状态nullHCY在细胞内的代谢途径HCY在细胞内的代谢途径再甲基化途径：HCY重新甲基化为蛋氨酸，需蛋氨酸合成酶（MS）参与，维生素B12为辅酶，此时HCY与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸。而5-甲基四氢叶酸是由5，10-亚甲基四氢叶酸在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化下还原而来。 转硫化途径：HCY与丝氨酸缩合为胱硫醚，需胱硫醚β-合成酶(CBS)催化，以维生素B6为辅酶。 直接释放到细胞外液，这部分与血浆浓度密切相关，释放到细胞外HCY的增加反映了其生成和代谢的紊乱。nullFig. 1. The roles of homocysteine and folate in one-carbon metabolism and neuronal survival and death. Homocysteine is produced from the amino acid methionine by demethylation. Folate and vitamin B12 promote remethylation of homocysteine to regenerate methionine. Homocysteine can also be converted to cysteine (a precursor of glutathione) by the activities of the enzymes cystathionine-β-synthase (CBS) and cystathionase. Homocysteine can cause synaptic dysfunction and neuronal death by promoting DNA damage and activation of apoptotic signaling cascades involving p53, Bax, mitochondrial alterations, release of cytochrome c and caspase activation. Homocysteine may also have direct actions on glutamate receptors that result in enhanced Ca2+ influx. Finally, homocysteine induces endoplasmic reticulum stress, which might contribute to its pathogenic actions. Abbreviations: B2, vitamin B2; B6, vitamin B6; B12, vitamin B12; BHMT, betaine-homocysteine methyltransferase; ER, endoplasmic reticulum; GSH, glutathione; H, homocysteine-inducible endoplasmic reticulum stress protein; MS, methionine synthase; MTHFR, 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase; P, presenilin 1; SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosylmethionine.蛋氨酸的浓度影响HCY从细胞释放蛋氨酸的浓度影响HCY从细胞释放低浓度时：细胞释放受到蛋氨酸合成酶影响 高浓度时：细胞释放受到胱硫醚β-合成酶影响HCY检测HCY检测方法高效液相色谱法（HPLC)：目前最常用的测定方法 荧光偏振免疫法（FPIA) 酶标法（ELISA) 毛细管电泳法 正常情况下血浆 HCY的含量较低 HCY的影响因素HCY的影响因素受检者的影响因素 吸烟和饮食 年龄和性别 服用药物 患有疾病（乳腺癌、卵巢癌、急性淋巴细胞性白血病、2型糖尿病、冠心病、甲减和恶性贫血等 ） 检测条件的影响因素 标本保存：Ueland报道，血液室温放置1h后, HCY浓度增加10%;血液样品收集后立即放入4℃水浴中及时分离血浆 选择还原剂 选择荧光剂HCY的影响因素HCY的影响因素参考值与医学决定水平 由于测定方法不同，正常人血浆HCY的范围存在一定差异 普遍接受的：正常人5~15.9μmol/L 高血浆同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症的致病原因高同型半胱氨酸血症的致病原因代谢调节酶的基因突变 MTHFR的基因突变，9种:常见C677T、A1298C和T1317C等纯合子突变 CBS的基因突变，17种:其中T833C和G919A突变 其他MS A2756G为常见的点突变 代谢酶辅因子缺失 叶酸缺乏 维生素B6缺乏 维生素B12缺乏 肾功能不全临床应用临床应用早发高HCY血症 缺血性心脏病 缺血性脑血管病 高脂血症 外周血管疾病 妊娠并发症 2型糖尿病 其他疾病HCY致脑血管病的可能机制HCY致脑血管病的可能机制HCY对血管内皮细胞的毒性作用 HCY促进血管平滑肌的增生 HCY增加血小板的粘附性HCY致脑血管病的可能机制HCY致脑血管病的可能机制新近发现： 血HCY升高作为青年脑卒中危险因素与纤溶系统中组织纤溶酶原激活剂异常有关 血清HCY水平与血清高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平有显著相关性 血HCY浓度与颈动脉内膜中层厚度及颈动脉粥样硬化程度有关HCY在脑血管病中变化的临床意义HCY在脑血管病中变化的临床意义高同型半胱氨酸血症是脑血管病的独立危险因素之一 Moller等用统计学方法论证了高同型半胱氨酸血症和脑血管病之间有很强的关系 在137例脑卒中和132例健康对照研究中发现前者血HCY显著升高，而且脑出血、脑梗塞、TIA和血管性痴呆之间HCY升高率与平均血浆HCY浓度值相比无显著差异，明HCY升高对脑出血和缺血性脑卒中的影响力无明显区别。 HCY在脑血管病中变化的临床意义HCY在脑血管病中变化的临床意义Hakan等报道：房颤病人存在着血流淤滞，容易引起脑卒中。42例房颤患者作为研究对象，其中20例心超证实左心房有血栓形成。 结果发现左心房血栓形成的一组病人HCY明显增高，叶酸水平明显降低。 说明HCY对血管内皮细胞有毒性、可形成血栓前环境，在房颤病人中是增加左心房血栓形成的独立因素。HCY在脑血管病中变化的临床意义HCY在脑血管病中变化的临床意义Fallon等阐：在1384位芬兰吸烟者中选择201例 脑梗塞和匹配的201例对照。结果发现病例组 HCY 13.3μmol/L（95%可信区间12.6~13.9)， 对照组12.6 μmol/L（95%可信区间12.0~13.2)。说明吸烟与HCY有关系。 HCY在脑血管病中变化的临床意义HCY在脑血管病中变化的临床意义Gudrun 等报道：对1039例住院脑卒中随访15个月后发现，复发病人比没有复发病人的HCY明显增高（13.4±10.7>11.8±7.1 μmol/L)；此外，909例脑梗塞比130例脑出血的HCY高（12.1±7.3>10.4±5.2 μmol/L)。 说明升高的HCY是复发性脑卒中的独立危险因素。 HCY在脑血管病中变化的临床意义HCY在脑血管病中变化的临床意义有一项大型研究，对3090例慢性冠心病患者进行了平均8.2年的随访。结果发现在慢性冠心病中，HCY 浓度的高低能够预测随后发生脑梗塞增加的危险性。 说明有动脉粥样硬化血管病变的病人，可能通过从降低血HCY浓度的干预中显著地得益。HCY在脑血管病中变化的临床意义HCY在脑血管病中变化的临床意义无症状的脑梗塞（SBI）和白质损害常在无症状人群的CT和MRI中可见，并且明显地随着年龄的增长而增多。对普通的日本人群研究发现，MTHFR基因纯合突变（TT型）是以上二者的独立危险因素。 说明因为SBI相对多见，为了减少以后发展为有症状的脑卒中和认知能力下降，干预治疗可能是有用的。 Age-dependent increases in prevalence of SBI and white matter lesions. Prevalence of both types of lesion increased with age. Age-dependent increases in prevalence of SBI and white matter lesions. Prevalence of both types of lesion increased with age. Box plot describing MTFHR T allele associated with plasma tHcy (logarithmic value) in subjects with CC, CT, and TT genotypes. After age, sex, glomerular filtration rate, alcohol intake, and cigarette smoking were controlled for by multiple linear regression analysis, standardized coefficient, ß, was 0.250 for controls (P<0.001) and 0.272 for cases (P<0.001). Box plot describing MTFHR T allele associated with plasma tHcy (logarithmic value) in subjects with CC, CT, and TT genotypes. After age, sex, glomerular filtration rate, alcohol intake, and cigarette smoking were controlled for by multiple linear regression analysis, standardized coefficient, ß, was 0.250 for controls (P<0.001) and 0.272 for cases (P<0.001). As seen in the Figure, the TT and CT genotypes were associated with higher plasma tHcy levels, and TT homozygote corresponded to the highest level in both controls and cases. Similar results were found in all subtypes of stroke (data not shown). After adjustment for age, sex, smoking status, alcohol intake, and glomerular filtration rate, the association remained. The standardized coefficient, [beta], was 0.250 (P <0.001) for controls and 0.272 (P <0.001) for overall stroke HCY水平与病死率差异比(OR)的关系HCY水平与病死率差异比(OR)的关系一项大样本流行病学研究显示，轻中度HCY升高可明显增加脑卒中危险。 一般来说，当血HCY水平在9.0μmol/L时，脑卒中的危险性即开始升高；血HCY水平>12.0 μmol/L，脑卒中的危 险性明显升高。 HCY的防治及临床意义HCY的防治及临床意义一些研究表明，血浆叶酸及维生素B12浓度与 血浆同型半胱氨酸水平呈负相关。 降低空腹HCY水平主要依靠叶酸，维生素B12 有轻度作用，而维生素B6 无作用；降低蛋氨 酸负荷后的血浆HCY水平可采用维生素B6与 叶酸合用。 HCY的防治及临床意义HCY的防治及临床意义Adjusted OR of stroke/TIA by quintile of plasma PLP. PLP quintiles were as follows: first quintile (reference), <20 nmol/L; second quintile, 20 to 32.8 nmol/L; third quintile, 32.9 to 53 nmol/L; fourth quintile, 53.1 to 80.1 nmol/L; and fifth quintile, >80.1 nmol/L. All comparisons were adjusted for age, sex, hypertension, hyperlipidemia, smoking, albumin, and tHcy. P=0.003, *P<0.001; test for linear trend, P<0.001.HCY的防治及临床意义HCY的防治及临床意义Lobo等将95例患者分为4组，每日分别给予叶 酸0.4mg、1mg、5mg及安慰剂治疗，且服用 叶酸的患者同时给予维生素B12（500μg/d） 和维生素B6（12.5mg/d）。90天后除安慰剂 组血浆无明显变化外，其余3组血浆HCY浓度 均明显降低，且3组之间降低程度无显著差异 提示：每日给予0.4mg叶酸的同时合用维生素 B6、B12，可能收到与服用大剂量叶酸相同的 效果。 HCY的防治及临床意义HCY的防治及临床意义 Mckay报道老年人血浆同型半胱氨酸浓度升高是 普遍的，适度地摄取补充B族维生素，对老年人 有益并能降低血浆同型半胱氨酸浓度。 Hackan等发现，对高HCY血症的患者给予叶酸和 维生素B12治疗后，颈动脉斑块面积有所减少，并 认为血HCY含量>14μ mol/L应治疗，并控制在 <9μ mol/L水平为宜。 HCY的防治及临床意义HCY的防治及临床意义雌孕激素治疗HCY增高是有效的，但同时也有 致静脉血栓作用。 135例高HCY血症患者使用组合激素17 - β – 雌二醇（2mg/d）和去氢孕酮（2.5~15mg/d） 替代疗法，3个月后患者血HCY水平明显降低 （13.5%）。 牛磺酸β-氨基酸的亚磺酸类似物 广谱的细胞保护剂 有拮抗HCY的内皮损伤作用 小 结小 结高HCY血症 脑血管病的一个重要的独立危险因素。 致病机制目前尚未完全明了。 目前高危人群中还需大样本的临床试验来评估。 补充叶酸和维生素对降低HCY的益处。 如证实有效，那么意味着可以用很低的代价、 很少的副作用来预防数以百万计的脑血管病患者。null展望空腹HCY水平与蛋氨酸负荷后HCY之间的相互关系 从分子水平上进一步研究HCY的致病机制、寻找防止高HCY血症的方法 从中找到有效预防（一级、二级）和治疗脑血管病的新方法 null