癌症的化学治疗

103 癌症的化学治疗 化院 04级 3班 王恺 （谨以此文献给我敬爱的潘景浩先生，祝他早日康复，一生平安） 恶性肿瘤现已成为人类生命健康的一大威胁。世界目前癌症患者总数已逾 600万，我国 每年新增约 120万，死亡 90万。目前对肿瘤的治疗方法大致有手术，物理治疗（放射，冷 冻，超声等）以及化学治疗。虽然肿瘤的发生机制还未明确，但综合应用上述方法，的确已 经可以大大延长患者寿命，甚至对部分患者达到治愈的效果。医学对人类健康做出如此大的 贡献，其中化学功不可没。 对癌症化学治疗的尝试始于二战中期，二十世纪四十年代后期第一批抗肿瘤药物正式投 放临床。经过大半个世纪的发现、改造、筛选，抗癌药已经形成了多个体系，可以从多个方 面抑制肿瘤细胞的增殖。目前的抗肿瘤药物大致可分为如下几类：烷化剂、DNA 拓扑异构 酶抑制剂、代谢抑制剂、抗肿瘤激素、有丝分裂抑制剂、以及其它杂类。 1. 烷化剂 烷化剂是最早进入研究的一类抗肿瘤药物。二战时期对军事毒气的研究中人们发现硫芥 对血液及淋巴系统(它们都含有大量快速分裂的细胞)具有强大的破坏作用。但其对肌体的破 坏作用太严重。于是采取广义的等电子体代换，合成了第一个具有临床意义的烷化剂——氮 芥。 1.1氮芥类 与硫芥类似，氮芥的抗生物活性源自其吖丙啶离子中间体。其强烈的亲核性极易进攻 DNA 中的负电中心，如核糖羟基，磷酸羟基，碱基部分的羟基及氨基，尤其是鸟嘌呤的 N —7及 O—6部位，对其进行烷基化修饰，或者在相邻（异链或同链）碱基之间形成交联， 破坏链间氢键，造成复制时的错配，或者直接 DNA链断裂。这是烷化剂的一般作用机理。 烷化剂亦会对蛋白质，多糖中类似靶点产生作用，这也是其效果的一部分。 然而氮芥的活性还是太高，对肌体其它正常细胞也具很强的杀伤力。副作用太大。于 是变 N原子上取代基为芳基（如苯丁酸氮芥等），使其孤电子对与芳环共轭，较难形成吖丙 啶离子。同时取代部分可以改变药物动力学性质，使其在细胞内具有较高的浓度，或改变生 物半衰期等，期以改变抗癌谱或增强药效。当时一个重要的设想，就是模仿肿瘤细胞分裂时 大量需要的氨基酸，核苷碱基等物质的结构，“鱼目混珠”进入肿瘤细胞。如此可以提高药 物对靶细胞的选择性，降低毒性，提高疗效。如溶肉瘤素（苯丙氨酸氮芥），氮甲，尿嘧啶 氮芥，多潘（甲基尿嘧啶氮芥）等。 另一个提高选择性的方法是利用靶细胞内特殊的代谢倾向，设计无毒的化合物，使其 在肿瘤细胞内特有的酶的作用下致毒。这也是药物设计的一个方法。一个好例子是环磷酰胺。 1.2吖丙啶类 既然氮芥是通过吖丙啶离子发挥效果，人们又发明了吖丙啶类烷化剂，直接将吖丙啶连 接在合适的载体分子上制成药物。这类例子也不少，如噻替哌、亚胺醌、以及抗生素中的丝 裂霉素。 1.3亚硝脲类 104 这是在广泛筛选中发现的一类抗肿瘤烷化剂。它发挥作用时需要通过水解，释放出重氮 离子，它或者它失氮后形成的烃基碳正离子是有效的亲核试剂。这类药物有独特的抗癌谱， 尤其是其中一部分可以透过血脑屏障，治疗中枢神经系统肿瘤。如环己亚硝脲，卡氮芥。 1.4铂化合物 铂化合物不是经典意义上的“烷化剂”，但其发挥作用的机理也是在相邻的碱基（尤其 是鸟嘌呤 N－1或 N－7）之间形成交联。故一并讨论。 这类药物中最著名的应当算是顺铂，起初是偶然发现其具有抑制大肠杆菌分裂的作用， 后来用于肿瘤化疗。分子以中性形体进入细胞，在细胞内由于氯离子浓度低，氯离子解离而 形成具活性的二氨二水合铂（II）离子。进而与 DNA中的 N原子配位，水分子离去，形成 链内交联。这是一个简单的化合物，但居然以如此巧妙而复杂的手段出色完成了进入细 胞――活化――生效的过程，实在是让人惊叹！反式异构体由于活性键之间距离及角度的原 因，无生物活性。而其它类似的顺式配位铂化合物也可能有相似的作用，如临床现在应用的 卡铂等。目前这类药物研究的方向在采用新的配体，或试验其它金属，期以改善治疗效果。 1.5其它烷化剂 烷化剂还包含磺酸酯类（如马利兰），卤代糖类（先脱卤化氢，转化为环氧化合物而起 效，如二溴甘露醇）等。 烷化剂是一类古老的抗肿瘤药物，至今仍发挥着重要的作用。但其也有缺点，除了抗 肿瘤药物一般的副作用外，它对 DNA的伤害亦会诱发突变，直接的结果是突变导致抗药细 胞株的出现。远期产生第二原发肿瘤也是一个严重的问题。 2. DNA拓扑异构酶抑制剂 这是一类新兴的针对 DNA 的抗肿瘤药物。DNA 在复制时须要将螺旋拧松，方可形成 单链，并暴露酶类结合位点。DNA 损伤修复时也须经历这一过程。拓扑异构酶就是起这个 作用。它可以切断 DNA链，将其旋转后再重新连接。抑制剂可以破坏这一过程，然而往往 不是简单的抑制切割，而是稳定 DNA－TOPO复合物，加速切割或者阻止重新连接，使 DNA 链断裂。 2.1 TOPOI 抑制剂 喜树碱是一个早已证明具有抗癌活性的物质，但其本身水溶性低，毒性大，临床应用受 到很大限制。近年来发现了它如此独特的抗癌机理，使得人们重新关注这个化合物。经过半 合成改造，获得了一系列新型易溶，低毒，高效的 TOPOI抑制剂，现广泛应用于临床。 2.2 TOPOII抑制剂 含多环结构（尤以蒽环为常见）的抗癌药物多属此类。它们的线形稠环类似一对碱基， 可以插入 DNA的核糖磷酸链间，从而破坏 TOPOII的功能。环上的侧链可以通过氢键锚定 在 DNA沟内，使结合更稳定。这类药物的代有阿霉素，柔红霉素，放线菌素 D，以及合 成的米托蒽醌等等。鬼臼苷类衍生物是另一类 TOPOII抑制剂。但原始的鬼臼毒抑制的是微 管形成。 2.3 博莱霉素族 这是一个较小的家族，但由于其破坏 DNA的方法较为特殊，故单独列出。 博莱霉素的活性在于它结构中的嘧啶环及附近的大量氨基。这些基团可以和金属离子络 合。它一般以铜络合物形式进入细胞，之后被铁代换。铁处于这样的配位环境内，其行为类 似于细胞色素氧化酶，先接受氧分子配位，形成强氧化性中间体，而后破坏 DNA。其结构 中的其它部分又可以与 DNA以盐键，氢键等结合，起到识别靶分子的作用。 105 3.代谢抑制剂 在叶酸对造血系统作用的研究中，人们发现了叶酸类似物抗白血病的作用。后来诞生 了第一个应用于临床的代谢抑制剂――氨基喋呤。此类药物的共同点在于其结构类似于代谢 过程（尤其是核酸合成）中的某个重要物质，降低相应酶的活性，抑制正常代谢过程。 3.1叶酸类似物 氨喋呤就是用一个氨基代换了叶酸喋啶环上的羟基。等电子体代换是合成类似物的一般 方法。但氨喋呤毒性严重，后来又发展出氨甲喋呤。它们的共同靶点是二氢叶酸还原酶。而 此酶的正常产物四氢叶酸是碱基合成中一碳单位转移的载体。 3.2核苷及碱基类似物 这是阻止核酸合成更简单，更直接的想法。这方面产生了大量成功的药物。核苷类似 物一般在磷酸化后抑制 DNA聚合酶，或掺入核酸合成，生成无效产物。如阿糖胞苷，其结 构仅比脱氧胞苷糖部分多一个羟基。碱基类似物较难直接干预核酸合成，而是干扰各种核苷 合成途径。如 5－氟尿嘧啶，6－巯基嘌呤等。 此外，伴随目前对肿瘤代谢特点的深入研究，代谢抑制剂有了新的发展。例如大部分 慢性粒细胞性白血病细胞都具有 ph1染色体，易位基因整合成一个高度表达的酪氨酸激酶基 因，导致酶活性上升，细胞癌变。新开发的酪氨酸激酶抑制剂就是针对于此，并取得了良好 的疗效。相信随着对肿瘤代谢的进一步研究，更多具有高特异性的代谢抑制剂将被开发应用 于临床。 4.作用于微管的药物 细胞通过分裂而增殖，抑制分裂是控制癌症的另一个方法。细胞分裂过程中，微管扮 演着关键的作用。它形成纺锤体，牵拉染色单体移向细胞两极，之后使细胞中部收缩而缢裂 为二。破坏了微管的正常作用，就等于破坏了细胞分裂的过程。这类药物多数来源于植物。 秋水仙素是细胞学中常用的试剂，能抑制微管聚合，使有丝分裂停止在早中期。但将 其作为抗肿瘤药物的尝试基本上失败了，现在转而作为抗痛风药物。它的酰胺毒性较小，抗 癌谱也较广，还在作为化疗药物使用。长春花生物碱很早被应用于癌症治疗。后来认识了它 的作用机理，是与微管蛋白单体结合，阻止其装配成有功能的微管。目前应用的包括天然的 长春花碱，长春新碱，以及半合成的长春横滨，等等。 紫杉醇是一个有些奇特的药物。它不是抑制微管蛋白装配，而是促进之，或者是抑制 微管解聚。不正常聚样使细胞周期无法完成。紫杉醇天然资源极少，过度开发会造成严 重的破坏，人们转向两条道路，一是通过细胞培养获得产品；二是寻找结构类似但较易得的 天然产物，再加以半合成改造，如此又得到了紫杉特尔，它的活性甚至还略高于紫杉醇。 5. 抗肿瘤激素 激素能对抗人体某些器官或组织的生长，这是最初被观察到的事实。如雌激素对抗前列 腺，雄激素对抗乳腺、子宫内膜，大剂量肾上腺皮质激素对抗淋巴系统。于是人们设想利用 这些对抗作用进行癌症化疗。这些方法的确经常有效，在长期成熟的应用下挽救了许多患者 的生命。但激素治疗的适用范围有限，而且大剂量长期应用激素会对身体产生严重的副作用。 目前，对激素结构的改造将使其具有更好的选择性，尽量减少对靶以外其它器官的影响。这 条道路在未来还会具有极强的生命力。 106 6. 其它类别及研究前沿 癌细胞是低分化的细胞，癌变是脱分化的过程。如果有药物能促使癌细胞分化，就可 以使之“改恶从善”。维生素 A最初被发现有这样的作用，之后的维甲酸效用更强。它们不 仅可以治疗癌症，对防止某些癌前病变继续发展也有良好的效果。 蛋白激酶是研究的一个前沿。它涉及细胞内信号传导，从而调节细胞的增殖。它在肿 瘤细胞中常常被过量表达，新的一些抗癌药物可以抑制其活性，使肿瘤细胞分裂受阻碍。 实体肿瘤的生长强烈依赖于充足的血流供应。肿瘤血管内皮细胞的更新速度远远超过正 常组织。许多新开发的药物可抑制肿瘤内新生血管的生长，将肿瘤“饿死”。同时也能大大 降低肿瘤血行扩散的可能性。 反义核苷酸是基于碱基序列识别的专一性药物。它针对靶细胞内特异的一段基因，合 成它的互补链，根据碱基互配原理与靶基因结合，抑制其表达。但通常的核苷酸链由于其生 理条件下大量的负电荷，难以透过细胞膜；磷酸二酯键又极易被细胞内酶类降解。因此必须 对其进行修饰。目前对此的研究还很不足，但这的确是一个很有潜力的发展方向。 综上所述，自上世纪四十年代，氮芥用于肿瘤化疗，几十年来抗肿瘤药物已经有了长 足的发展。通过多靶点联合化疗，极大地延长了恶性肿瘤患者的生命。随着医学生物学研究 的深入，相信会有更多更具针对性的抗肿瘤药物诞生，让化学为人类健康做出更大的贡献。