阿立哌唑的合成工艺改进

第 2期 陈光勇，等：阿立哌唑的合成工艺改进 ·3· 阿立哌唑的合成工艺改进 陈光勇 ，陈旭冰 ，刘光明 ，邓 杰2 (1．大理学院药学院，云南 大理 671000；2．重庆医药T业研究院，重庆 400061) 摘要：通过正交法确定反应条件，优化了阿立哌唑的合成。阿立哌唑的结构通过 IR、 H—NMR(CDCI3)及”C—NMR(CDCI3) 确认。本方法反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率，适合于工业化生产。 关键词：阿立哌唑；合成方法；正交法 中图分类号：R971 ．4； 463 ．54 文献标识码：A 文章编号：1008一o21x(2oo9)o9—0003—03 Improved Synthesis of Aripiprazole CHEN Guang—yong ，CHEN Xu—bing ，LIU Guang—ming ，Deng e (1．Faculty of Pharmacy Dali University ，Dali 671000，China； 2．Chongqing Pharmaceutical Research Institute，Chongqing 400061，China) Abstract：The best reaction conditions were determ ined by the orthogonal method． To optimize the synthetic method of aripiprazole．Structure of the product was confirmed by IR， H—NMR(CDCI3)and C—NMR(CDC13)．This synthetic route had a mild reaction condition and improved yield，and was easily controlled，and it was suitable for industrial production． Key words：aripiprazole；synthetic method；orthogonal method 阿立哌唑(Aripiprazole)，商品名为：Abilify，化 学名为：7-[4一[4一(2，3一二氯苯基)一1一哌嗪 基]丁氧基]一3，4一二氢 一2(1H)一喹啉酮 ，系 喹啉酮类衍生物，为首个第三代非典型抗精神病新 药。由日本大冢(Otsuka)公司于 1988年发明，后与 美国百时美 一施贵宝(Bristo—Myeres Squibb)公司 联合开发，于2002年 11月 15日经美国 FDA批准 获得上市，目前临床上用于治疗精神分裂症，其化学 结构如图 1所示。本品为非典型抗精神病药，对多 巴胺 D ，D3，5一HT。 受体和5一HT2 受体的亲和性 均很强(Ki值分别 0．34，0．8，1．7和3．4nmo1)；对 胆碱 能受 体无 明显亲和力 (IC∞>1000nmol· L_1) ]。对多巴胺 D ，5一HT，c和5一HT'以及 Ot1 肾上腺受体和组胺H。受体的亲和性中等(Kj值分 别为44，15，39，57和61nmo1)。研究表明，该药 与已上市的典型及非典型抗精神病药相比，它对精 神病阴性症状的疗效更好，发生锥体外系反应、体重 增加等不 良反应的概率很小，因而具有广阔的市场 前景 。 0 ～ 。一 Cl Cl ¨ 图1 阿立哌唑的化学结构 目前，国内报道合成阿立哌唑的方法较 多 ¨ 。其中有的方法与国外的合成方法相同或 类似，有的方法原料价格较高不易获得，有的方法合 成路线长，不易形成工业化。根据文献 报道，该 方法合成路线短，工艺稳定，收率高，其合成路线如 图2所示。通过重复性实验，由化合物l合成到化 合物3，反应均较稳定，收率也高。而由化合物 3合 成化合物4时，收率相对较低。为此，我们通过正交 ，找到了提高收率的较好合成方法。 1 仪器和试剂 红外光谱用330vr～TR型红外分光光度计测 定，KBr压片；含量用 Agilent l100型高效液相色谱 收稿日期 ：2009—05—05 作者简介：陈光勇(1974一)，男，(侗族)，贵州剑河人，副教授，主要从事药物化学的研究。 · 4 · 山 东 化 工 SHANDONG CHEMICAL INDU Y 2009年第 38卷 仪测定；核磁用 Varian UNI’rY INOVA一400型高分 辨核磁共振仪测定；熔点用 RYT一3型熔点仪测定， 温度未经校正。4-[4一(2，3一二氯苯基)哌嗪基] CI 八 L_N L ％ O 一 1一丁醇对甲苯磺酸酯、7一羟基 一3，4一二氢 一喹 啉 一2一酮(自制)，其他试剂均为纯。 “2C 2c 2c 2。 H3c so 赴 。 图2 阿立哌唑的合成路线 2 实验路线 在1000mL的三口反应瓶中依次投人4一[4一 (2，3一二氯苯基)哌嗪基]一1一丁醇对甲苯磺酸酯 46g(0．1too1)，7一羟基 一3，4一二氢 一喹啉 一2一酮 24．2g(0．12mo1)，氢氧化钾 l0．5g(0．19mo1)，乙腈 500mL，回流反应 24h。反应完毕，冷至室温，抽滤。 用适量乙腈洗涤滤饼，减压回收部分溶剂。于浓缩 物中加水150mL，二氯甲烷300mL，分离有机层，水 层用1 50mL×2二氯甲烷萃取，合并有机层。用 0．5mol／L KOH水溶液 50mL×3洗涤有机层，分出 有机层，用饱和食盐水 100mL×2洗涤，有机层用无 水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压回收有机溶剂。 得类白色粗品36．3g，用 95％乙醇重结晶后得白色 结晶34．1g，收率：86．9％，m．P．：137．8—139．I℃， 与文献报道基本一致口 。 IR(KBr，em )：3411，1679，1522，1216。 ‘H—NMR(CDC13)8：1．70—1．80(4H，m)，2．49 (2H，t，CH2CO)，2．59(2H，t，CH2)，2．64(4H，m)， 3．08(4H，m)，3．96(2H，t，CH2CO)，6．35(1H，d， Benzene—H)，6．54(1H，dd，Benzene—H)，6．96 (1H，dd，Benzene—H)，7．o5(1H，d，Benzene—H)， 7．16(2I-1，t，Benzene—H)。 "C—NMR(CDC13)8：172．3，158．8，1 51．6， 138．2，133．9，127．5，l15．6，128．7，127．5，124．6， 118．6，108．6，102．2 ，67．9，58．2，53．2，51．5，31．0， 27．3，24．7，23．6。 3 结果与讨论 正交实验设计法具有实验次数少、有代表性、能 在错综复杂的多个因素中找出主要因素，分析各因 素对指标影响的规律等优点。故本文采用正交设计 实验，选取 Lq(3 )表，实验各因素及水平见表 1，实验方案及结果见表 2。 表 1 实验因素水平表 因素 水平 — — A投料比[n(酯)：n(酮)]B反应温度／℃ C溶剂 表2 正交实验结果分析表 序号 A投料比 B反应温度／℃ c溶剂 产率／％ 极差值R为：因素A(9．2)、因素B(1．6)、因素 C(6．5)，故影响反应的因素的主次关系为A(投料 第 2期 陈光勇，等：阿立哌唑的合成工艺改进 ·5· 比)>C(溶剂)>B(反应温度)。因此，可确定最佳 的反应条件为 A B c ，即 4一[4一(2，3一二氯苯 基)哌嗪基]一1一丁醇对甲苯磺酸酯(3)与 7一羟 基 一3，4一二氢 一喹啉 一2一酮(5)的物质的量比为 1：1．2、反应温度为81℃、溶剂为乙腈。将选出的最 佳条件 A B c：，进行验证性实验 ，重复了三次，收率 分别为 84．6％、86．9％、81．7％。与原方法进行对 比，收率有了较大程度的提高，且稳定性较好。 参考文献 [1]Michelle A G，Timothy L G，Peter K．Aripiprazole[J]． Nat Rev Drug Discov，2003(2)：427—428． [2]孙爱凤，吴范宏．阿立哌唑[J]．中国新药杂志，2003，12 (7)：571． [3]马培奇．新型抗精神病药阿立哌唑及市其场展望[J]．上 海医药 ，2003，24(10)：458—460． [4]李铭东，蔡进，吉民．非典型抗精神病新药阿立哌唑的合 成[J]．药学进展，2004，28(6)：274—276． [5]刘爱芹，于胜海，沈霞．阿立哌唑的合成工艺[J]．齐鲁药 事，2005，24(3)：166—167． [6]徐建明，吴秋业，孙青龚，等．阿立哌唑的制备工艺研究 [J]．药学实践杂志，2005，23(5)：269—270． 【7]王军玲，贾湘曼，鲍春和，等．阿立哌唑的合成[J]．中国 医药工业杂志，2004，35(12)：707—708． [8]朱航昌，陈国华，张军忍，等．阿立哌唑的合成[J]．中国 药物化学杂志，2006，16(2)：108—109． [9]诸葛明，邓杰，叶文润，等．阿立哌唑的制备方法：中国， 1576273A[P]．2005一O2一o9． [1O]李兴发．阿立 哌唑的制备新方法：中国，14560056A [P]．2003—10—22． [11]李锦玉，郭峰，杨敏峰，等．阿立哌唑的一锅煮合成法： 中国，1513838A[P]．2004一O7—21． [12]罗军 芝，李兴 发．阿 立哌 唑 的制备新 方法：中国， 1590376A[P]．2005—03—09． [13]年亦丰，夏广新，李剑峰，等．阿立哌唑的合成新方法： 中国，1618791A[P]．2005一O5—25． [14]赵惠清，吴秋业，赵庆杰，等．一种阿立哌唑的制备方 法：中国，1680328A[P]．2005—10—12． [15]吴秋业，瞿发林 ，叶光明，等．阿立哌唑的制备新方法 ： 中国，1562973A[P]．2005一O1一l2． [16]辛丕明，王明新 ，刘津爱．阿立哌唑的制备方法和中间 体：中国，1634889A[P]．2005一O7—06． [17]Yasuo 0，Semi，S．Carbostyril derivatives：US，5006528 [P]．1991—04—09。 (本文文献格式：陈光勇。陈旭冰。刘光明，等．阿立 哌唑的合成工艺改进[J]．山东化工，2009。38(9)：3 — 5．) (上接第 2页) 1)以甲醛和正丁醛为原料，在 自制催化剂作用 下进行羟醛缩合反应，产品转化率高，可达到 92％ 左右。生产工艺独特，操作安全简便，产品收率高， 达 75％以上(以正丁醛计)，比国内现行工艺(65％ 左右)提高约 10％；生产成本低，三废少，每吨产品 仅产生约2．6t的废水，该废水经生化处理后可直接 排放。 2)采用独特的萃取精制工艺，保证了产品的质 量和稳定性，产品可达到同类进口产品的质量标准。 参考文献 [1]Audouze Bernard，Grancher Pierre，Ortigues Maurice． Procrd6 de pr6paration du trimrthylolpmpane：BE，599315 [P]．1961—05—16． [2]严性植，高东铉，文地重，等．制备三羟甲基丙烷的方法： CN，101102986[P]．2008—01—09． [3]蓝仁水，黄贵明，郑铁江，等．三羟甲基丙烷精制的工艺 方法：CN，1919815[P]．2007—02—28． [4]蒋远华，杨晓勤 ，卞平官，等．一种高纯度、低色度的三羟 甲基丙烷的制备方法：CN，101092328[P]．2007—12— 26． [5]张曾，刘锋 ，李崇，等．一种从反应混合物中分离三羟甲 基丙烷和甲酸钠的方法：CN，1803745[P]．2006～07— 19． [6]Koei Chemical Co．，Ltd．，Koei Kaga．Method for recovering trimethylolpropane：GB，1291938[P]．1972—10—04． (本文文献格式：贾卫斌。潘劲松，张晓谦．三羟甲基 丙烷合成工艺研究[J】．山东化工，2009，38(9)：1— 2．)